Physiopathologie de la plaque d athérome vulnérable.

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1 Physiopathologie de la plaque d athérome vulnérable. A. Broisat, L. Riou, D. Fagret, C. Ghezzi INSERM 0340 Radiopharmaceutiques biocliniques - Université de Grenoble - Résumé Depuis une décennie, notre compréhension de la physiopathologie des évènements coronariens, depuis les aspects histomorphologiques jusqu aux mécanismes moléculaires conduisant à la rupture des plaques d athérome, a fortement évolué et le concept de plaque d athérome vulnérable a émergé. Ces plaques vulnérables sont caractérisées par des phénomènes inflammatoires chroniques ainsi que par une large plage lipidique et nécrotique (> 40% du volume) recouverte par une fine capsule fibreuse (< 100 µm). Peu ou pas sténosante, ces plaques ne sont pas diagnostiquées lors d une angiographie. Cependant, ce sont elles qui sont responsables de la majorité des évènements coronariens aigus. Diagnostiquer et stabiliser les plaques d athérome vulnérable représente donc un enjeu clinique majeur. Plaque d'athérome vulnérable / Inflammation chronique / Apoptose / Thrombus INTRODUCTION!L athérosclérose est une pathologie de la paroi artérielle qui se développe dès le stade fœtal et évolue ensuite lentement durant plusieurs décennies pour ne devenir généralement symptomatique qu à la fin de l âge adulte. Ainsi, dans les pays industrialisés, la plupart des individus adultes vivent avec des lésions athérosclérotiques coronaires asymptomatiques. Durant la dernière décennie, de nombreuses études ont considérablement bouleversé nos connaissances de la physiopathologie de l athérosclérose [1,2]. Ainsi, longtemps considérée comme une accumulation progressive et sténosante de lipides dans la paroi artérielle, l athérosclérose est à présent considérée comme une pathologie inflammatoire chronique au sein de laquelle on distingue, en fonction de leur métabolisme et de leur composition, différents types de plaques d athérome [3,4]. Les plaques sujettes à la rupture, et dont le développement n est pas nécessairement obstructif, sont responsables de la majorité des évènements coronariens aigus [5]. Ce sont donc ces plaques, dites "plaques vulnérables", qui constituent actuellement la première cible pour le diagnostic comme pour la thérapie de l athérosclérose [6]. Correspondance : Daniel Fagret INSERM 0340 Radiopharmaceutiques biocliniques - Faculté de Médecine de Grenoble La Tronche Tel. : Fax.: : Dfagret@chu-grenoble.fr 198 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 4

2 A. Broisat, L. Riou, D. Fagret, C. Ghezzi LES ÉVÈNEMENTS INITIAUX AU DÉVELOPPEMENT DE L ATHÉROSCLÉROSE La dysfonction endothéliale!l athérosclérose est une pathologie inflammatoire chronique de la paroi artérielle [1]. Elle se développe de manière diffuse dans l ensemble des grosses artères à des sites privilégiés. En effet, les lésions athérosclérotiques apparaissent principalement au niveau des bifurcations artérielles, sur la paroi opposée au point de jonction. A ce niveau, les forces de cisaillement très basses et oscillantes (± N.m -2 (+ 4 dynes/cm 2) )) sont responsables de nombreuses modifications dans l expression génique, le métabolisme et la morphologie des cellules endothéliales qui prédisposent l endothélium à l inflammation en augmentant sa perméabilité aux lipides ainsi que le recrutement des leucocytes circulants. Le rôle des lipoprotéines de basse densité dans l athérosclérose!parmi les nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux impliqués dans l athérosclérose, l élévation du taux de cholestérol est le seul à pouvoir induire le développement de la plaque, même en l absence de cofacteurs [7]. La compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent la synthèse et les taux plasmatiques de cholestérol a permis le développement d une classe de médicaments hypocholestérolémiants, les statines. Elles réduisent significative-ment les risques de mortalité liés aux pathologies cardiovasculaires chez des patients hypercholestérolémiques, confirmant ainsi le rôle prépondérant du cholestérol. Dans le plasma, le cholestérol est transporté par différentes lipoprotéines. Ce sont les lipoprotéines de basse densité ou Low Density Lipoproteins (LDL) qui sont responsables sous leur forme oxydée (LDLox) de l initiation de l inflammation lors de l athérosclérose. RÔLE DES MACROPHAGES!En conditions normales, le recrutement de monocytes au sein de la paroi artérielle et leur différenciation en macrophages est un phénomène protecteur qui permet l élimination des particules de LDL oxydées cytotoxiques et pro-inflammatoires et des cellules apoptotiques. Le recrutement de ces monocytes est régulé par la production de molécules chémoattractrices telles que la "Macrophage Chemotactic Protein 1" (MCP-1) et l interleukine 8 (IL-8) et par des molécules d adhésion endothéliales : E et P-sélectines et immunoglobulines (ICAM-1, VCAM-1, PECAM). L expression de ces molécules aux sites de dysfonction endothéliales et/ou en présence de LDLox est responsable de l accumulation des macrophages dans l espace sous-endothélial lors de l athérogénèse [7,8,9]. L accumulation massive de cholestérol au sein de ces macrophages aboutit à la formation de cellules spumeuses. Les LDL natives ne peuvent pas induire la formation des cellules spumeuses car leur captation par les macrophages est lente, et parce qu il existe une régulation négative de leurs récepteurs en réponse au cholestérol intracellulaire qui empêche leur accumulation intracytoplasmique. En revanche, les LDL acétylées ou oxydées peuvent induire la formation des cellules spumeuses. Leur captation est rapide et leurs récepteurs ne sont pas régulés négativement. Ces récepteurs, exprimés par les macrophages en réponse au M-CSF sont des récepteurs "Scavenger". Le cholestérol des LDLox est stocké au sein de lysosomes sous forme de cholestérol libre. Si sa sortie, essentiellement assurée par les HDL, n est pas suffisamment élevée, le cholestérol libre est ré-estérifié et s accumule dans le cytoplasme sous forme de gouttelettes lipidiques. Ce sont ces cellules chargées de gouttelettes lipidiques que l on nomme cellules spumeuses. Les macrophages et les cellules spumeuses prolifèrent et sécrètent un grand nombre de facteurs de croissance et de cytokines qui vont amplifier la réponse inflammatoire, permettant ainsi la progression de l athérosclérose [9]. LA PROGRESSION DE L ATHÉROSCLÉROSE!Le développement de la plaque d athérome est caractérisé par l amplification de la réponse inflammatoire. De nouveaux monocytes et des lymphocytes sont recrutés. Les macrophages sont des cellules présentatrices d antigènes (CPA) capables d activer les lymphocytes T recrutés en lymphocytes T "helper" 1 et 2 (Th1 et Th2) [1]. Les principaux antigènes présentés résultent de l apprêtement des LDLox captées par les macrophages. L interaction entre les macrophages et les lymphocytes Th1 et Th2 engendre la production d un grand nombre de cytokines proet anti-inflammatoires (interleukines, interféron γ) qui vont moduler l inflammation et agir sur de nombreuses cellules au sein de la paroi artérielle. Ces molécules vont notamment stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses et leur migration depuis la média vers l intima. Ces cellules musculaires lisses intimales dégradent la matrice extracellulaire afin de pouvoir proliférer et captent les LDLox, participant ainsi à la formation des cellules spumeuses. Elles jouent également un rôle stabilisateur de la plaque par la synthèse de protéines de la matrice extracellulaire - fibrinogène, collagène et protéoglycanes - qui recouvrent la plaque d athérome d une capsule fibreuse [1,7]. Par ailleurs, les lymphocytes T, les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses expriment toutes CD40 et CD40L, or l interaction cellule-cellule par la liaison de la protéine CD40 avec son récepteur CD40L joue également un rôle important dans le développement de la plaque puisqu elle induit la synthèse de nombreuses molécules pro-athérogéniques. Ces facteurs pro-athérogéniques incluent des cytokines inflammatoires, des métalloprotéinases (MMPs) qui dégradent la matrice extra-cellulaire et déstabilisent la plaque, et le Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 4 199

3 facteur tissulaire (TF) pro-thrombotique. Ainsi, le recrutement et l activation de lymphocytes Th1 et Th2 amplifie l inflammation et stimule la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses. DÉSTABILISATION DE LA PLAQUE D ATHÉROME!Les plaques caractérisées par des phénomènes inflammatoires chroniques et par un large cœur lipidique et nécrotique mou, recouvert par une fine capsule fibreuse, sont instables. Cette instabilité est exacerbée par les phénomènes inflammatoires qui stimulent les phénomènes apoptotiques et la dégradation de la matrice extracellulaire. Apoptose!Les plaques d athérome peuvent être le siège d intenses processus apoptotiques. L apoptose survient au niveau de tous les types cellulaires. Ce sont essentiellement les macrophages et les lymphocytes T qui sont touchés, mais les cellules endothéliales peuvent aussi être affectées. Les LDL oxydées sont toxiques pour les cellules spumeuses (macrophages et cellules musculaires lisses). D autre part, les cytokines pro-inflammatoires peuvent également induire ce processus par la production excessive de monoxyde d azote conduisant à la formation de radicaux libres de l oxygène. L apoptose des macrophages est fréquemment observée à la base des plaques en bordure de la plage lipidique, ce qui suggère que la mort des macrophages par ce processus contribue à la croissance de la plage lipidique dans laquelle les corps apoptotiques s accumulent pour former un corps lipidique et nécrotique qui déstabilise la plaque. L apoptose des cellules musculaires lisses peut limiter l extension et la prolifération intimale de ces cellules, limitant ainsi le développement sténosant de la plaque, mais elle va également affaiblir la plaque en diminuant la synthèse fibreuse qui recouvre et stabilise la plage lipidique et nécrotique instable. Le degré de la réaction inflammatoire détermine en grande partie le taux de cellules apoptotiques [7]. L apoptose joue donc un rôle déterminant dans la fragilisation de la plaque d athérome mais également dans la formation du thrombus. En effet, non seulement l apoptose fragilise la plaque en réduisant l épaisseur de la capsule fibreuse et en augmentant la taille du corps lipidique et nécrotique mais, de plus, les corps apoptotiques sont procoagulants. Le phénomène d apoptose joue donc un rôle déterminant dans l évolution de la plaque d athérome vers la plaque à risque. Les métalloprotéinases! Les métalloprotéinases (MMP) secrétées par les macrophages et les cellules musculaires lisses lors de leur migration, telles que les collagénases, élastases et stromelisines, jouent également un rôle majeur dans la déstabilisation de la plaque en dégradant les protéines de la matrice. Les lymphocytes T activés au sein de la plaque stimulent la production de ces MMP par les macrophages. Les MMP favorisent le remodelage de la plaque d athérome, la migration des cellules inflammatoires et la dégradation de la capsule fibreuse qui recouvre et stabilise la plage lipidique et nécrotique. La néoangiogénèse!l angiogenèse permet la formation et le développement des vaisseaux. C est un processus complexe nécessitant l activation, la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Lorsque l épaisseur de la paroi artérielle augmente durant le développement de la plaque d athérome, des néovaisseaux se forment à partir du vasa vasorum afin d irriguer le tissu nouvellement formé. Ces microvaisseaux jouent un rôle dans le développement et la rupture de la plaque d athérome. Ils sont responsables de micro-hémorragies intraplaques qui déstabilisent la lésion. Ils participent également à l exacerbation de la réponse inflammatoire en participant au recrutement de nouveaux leucocytes. De plus, la présence de microvaisseaux à la base de la plaque d athérome est corrélée à la rupture indépendamment des facteurs cités précédemment, ce qui indique que la néovascularisation contribue en elle-même au phénomène de déstabilisation de la plaque d athérome. RUPTURE DE LA PLAQUE ET FORMATION DU THROMBUS!Les plaques vulnérables sont donc sujettes à la rupture. Lorsque celle-ci se produit, les molécules prothrombotiques contenues dans la plaque sont libérées et entrent en contact avec le sang, ce qui induit la formation d un thrombus susceptible d oblitérer la lumière vasculaire et d induire une ischémie myocardique, symptomatique ou non, sur le territoire en aval. Parmi ces molécules, le facteur tissulaire (TF) est une petite glycoprotéine exprimée par les cellules endothéliales, les macrophages et les cellules musculaires lisses de la plaque. Il se lie au facteur VII/VIIa dans le sang et initie la cascade de coagulation [2]. Dans 2/3 des cas, la formation du thrombus responsable de l accident coronaire est due à la rupture ou à la fissuration d une plaque d athérome vulnérable, tandis que l érosion d une lésion athérosclérotique vulnérable est responsable du tiers des accidents restants [10]. Par ailleurs, la plaque d athérome n évolue pas nécessairement vers la rupture mais peut également s orienter vers un état stable fibreux ou calcifié. Une classification des différents types de plaques a été établie par l American Heart Association (AHA). 200 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 4

4 A. Broisat, L. Riou, D. Fagret, C. Ghezzi CLASSIFICATION DES PLAQUES D ATHÉROME!La plaque d athérome est une pathologie évolutive. En fonction du stade de développement, une classification des plaques a été établie par l AHA [3,4]. Durant les premiers stades de l athérosclérose, l évolution de la pathologie est prédictible et caractéristique (I à IV), puis il existe différents types de progression résultant en différents types de lésions. La lésion initiale de type I contient suffisamment de LDLox pour induire le recrutement des premiers macrophages et leur évolution en cellules spumeuses. Ce type de lésion se développe chez l homme dès le début de la vie. La lésion de type II, ou strie lipidique, contient des cellules spumeuses issues de macrophages ainsi que des cellules musculaires chargées en lipides. La lésion de type III, ou pré-athérome, est caractérisée par la présence de gouttelettes lipidiques extracellulaires. La lésion de type IV, ou athérome, est caractérisée par un large cœur lipidique instable formé par la fusion des gouttelettes lipidiques des plaques de type III. La lésion de type V résulte du recouvrement de la lésion de type IV par une capsule fibreuse principalement constituée de collagène. Lorsque la plage lipidique demeure importante, il s agit d une lésion de type V a. Si la plage lipidique se calcifie, il s agit d une lésion de type V b. Enfin, s il n y pas ou peu de lipides et que le tissu connectif fibreux prédomine, il s agit d une lésion de type V c. La lésion de type VI résulte de la complication d une lésion de type IV ou V. Il peut s agir d une rupture, d un hématome, d une hémorragie ou enfin d une thrombose. Les lésions sont considérées comme étant des «lésions avancées» lorsque l accumulation de lipides, cellules et composants de la matrice induit une désorganisation et un épaississement de l intima. Il s agit des lésions de type IV, V et VI. Dans un premier temps, le développement de ces lésions avancées est excentrique, puis dans un second temps, elles peuvent ou non induire un rétrécissement de la lumière de l artère, qui peut ou non permettre leur détection par angiographie. Les plaques vulnérables sujettes à la rupture sont de type IV et V a. LA PLAQUE D ATHÉROME VULNÉRABLE!Le terme de plaque d athérome "vulnérable" désigne l ensemble des plaques susceptibles d entraîner la formation d un thrombus ou d évoluer très rapidement [6]. Les principaux critères utilisés pour les distinguer sont : - l inflammation, - une fine capsule fibreuse (<100 µm) et un large cœur lipidique et nécrotique (> 40% du volume de la plaque), - des zones de dénudation endothéliale avec de l agrégation plaquettaire superficielle, - une fissure de la capsule fibreuse, - une sténose sévère. Considérant que l organisme dans son entier peut moduler le développement de l ensemble des plaques d athérome, la notion de patient vulnérable a également été récemment introduite. Ainsi, une élévation de facteurs pro-athérogéniques, hypertenseurs ou pro-inflammatoires issus de différents organes et relargués dans le sang (que l on nomme alors sang vulnérable), va précipiter l évolution de l ensemble des plaques d athérome coronariennes et induire la formation d un myocarde vulnérable. Les plaques d athérome vulnérables susceptibles de se rompre sont nombreuses et leur risque de complications étant également important, ce sont elles qui sont responsables de la majorité des pathologies coronariennes. Ainsi, des études cliniques ont montré que dans 2 infarctus du myocarde sur 3 on ne retrouve pas de sténose coronaire > 50% sur la coronaire responsable de l infarctus [5]. La coronarographie, qui reflète le diamètre de la lumière artérielle, ne permet donc pas de visualiser ces plaques vulnérables et la mise au point d une nouvelle technique de détection est un enjeu clinique majeur. CONCLUSION! Les récentes avancées réalisées dans la connaissance de la physiopathologie de l athérosclérose ont permis de mettre au point des thérapeutiques très efficaces pour traiter les plaques d athérome vulnérables. Il s agit principalement des statines, des anti-thrombotiques et des hypotenseurs. De plus, de nouveaux pharmaceutiques sont à l étude, incluant les fibrates et les thiazolidinediones. Aujourd hui, le manque se situe donc au niveau du diagnostic. Il n existe en effet aucun outil diagnostique de la plaque d athérome vulnérable envisageable en pratique clinique. Or cette pathologie touche un grand nombre d individus, et il devient donc essentiel de pouvoir dépister efficacement, au sein d une large population, les individus à haut risque. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 4 201

5 Physiopathology of the vulnerable atherosclerotic plaque During the last decade, our knowledge on the coronary events physiopathology, from histomorphologic aspects to molecular mechanisms leading to the atherosclerotic plaque rupture, has considerably evolved and the concept of the vulnerable plaque has emerged. These vulnerable plaques are characterized by chronic inflammatory processes and by a large lipidic and necrotic core (> 40% of the volume) covered by a thin fibrous cap (< 100 mm). Mildly obstructive or not, these plaques are not detectable by angiography. However, they are responsible for the majority of acute coronary events. Then, diagnosis and stabilization of the vulnerable atherosclerotic plaques represent a major clinical challenge. Vulnerable atherosclerotic plaque / Inflammatory process / Apoptosis / Thrombus RÉFÉRENCES 1. Ross R. Atherosclerosis An inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340 : Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ. Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353(suppl 2):S Stary H, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull WJr, Rosenfeld ME et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the committee on vascular lesions of the council on atherosclerosis : a report from the committee on vascular lesions of the council on arteriosclerosis, American Heart Association. Special report. Arterioscler Thromb 1994;14: Stary H, Chair C, Bleakley A, Dinsmore R, Fuster V, Glagov S et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis: a report from the committee on vascular lesions of the council on arteriosclerosis, American Heart Association. Special report. Circulation1995;92: De Franco AC, Nissen SE. Coronary intravascular ultrasound : implication for understanding the development and potential regression of atherosclerosis. Am J Cardiol 2001;88(suppl):7M-20M 6. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient. A call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation 2003; 108: Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis : the road ahead. Cell 2001; 104: Malek A, Alper S, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. J Am Med Ass 1999;282: Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420: Madjid M, Zarrabi A, Litovsky S, Willerson JT, Casscells W. Finding vulnerable atherosclerotic plaques. Is it worth the effort? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24: Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 4