Vieillissement cardiovasculaire

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1 Module de Gérontologie Fodamentale 2009 Pitié Salpétrière Amphi D Mardi 20 Janvier heures Vieillissement cardiovasculaire Bernard Swynghedauw Directeur de recherches à l INSERM INSERM U942. Hôpital Lariboisière Bernard.Swynghedauw@larib.inserm.fr

2 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

3 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes communs avec le cancer. Etat de la question en Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

4 Processus général du vieillissement Les éléments connus en 2009 du processus général de vieillissement concernent le vieillissement cellulaire

5 VIEILLISSEMENT NORMAL FACTEURS DE RISQUE Facteurs d Hayflick Raccourcissement des télomères Dommages ADN et instabilité génomique Derepression des inhibiteurs des cyclines CONTACTS PROLONGES avec le glucose (glycation) et la mécanique (élastine) Diminution des capacités replicatives Réduction des fonctions cellulaires Cellules cardiovasculaires sénescentes VIEILLISSEMENT VASCULAIRE VIEILLISSEMENT CARDIAQUE

6 Les facteurs d Hayflick [Collado et al. 2007] (Ces facteurs sont à la fois «proaging» et protecteurs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement protecteur contre le cancer) -Raccourcissement des télomères -Baisse de l activité de la télomérase Accumulation d ADN non réparé -et de chromosomes endommagés Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et ses protéines CDK4 et 6 Signaux de dommages ADN p53 et Rb (tumor suppressor et retinoblsatoma Les cellules sénescentes sont quiescentes et expriment des gènes caractéristiques (p53 et p16, beta galactosidase)

7 Caryotype humain en bandes G. Les chromosomes sont rangés par ordre de taille décroissante

8 Chromosome Kinétochore Fibres du fuseau mitotique Télomère Télomérase Ku RAP1 TIN2 3 TTAGGG AATCCC Bras long, q Bras court, p Boucle D Centromère Télomère TRF2 TRF1 ADN non télomérique Paires de chromosome

9 Ferions-nous plus de cancers sans les cellules sénescentes? Normalement les cellules sénescentes limitent la prolifération, et la sénescence agit comme une barrière contre le cancer. La réponse est, probablement dans l environnement. En culture, les fibroblastes sénescents (au moins 10% par culture) stimulent la croissance de cellules épithéliales prénéoplastiques (kératocytes ou lignée de cancer du sein). Les cellules sénescentes pourraient donc promouvoir la croissance cancéreuse [ Krtolica et al. PNAS 2001]

10 Aspects particuliers du vieillissement propres au vieillissement cardiovasculaire Le vieillissement artériel au cœur du problème

11 Mécanismes du vieillissement cardiovasculaire -1 Perte cellulaire et fibrose de remplacement, éléments déterminants sur le plan clinique: - la compliance ventriculaire (remplissage passif diastolique) et artérielle est diminuée; - le myocarde devient hétérogène d où les troubles du rythme bénins et la diminution de la fonction systolique -2 Mais le pourquoi de la perte cellulaire est moins clair. La notion de sénescence replicative et de cellule sénescente est ici essentielle -3 Notion essentielle, ce que l on sait de la biologie de la sénescence montre un lien cancer-âge paradoxal et compliqué; c est par contre relativement simple pour le lien athérosclérose-âge

12 Athérosclérose et vieillissement [d après Levy 2006 et Minamino 2008] Les artères âgées sont plus rigides, avec le vieillissement les contraintes mécaniques auxquelles la paroi est soumise entraînent des modifications des fibres d élastine qui perdent leur parallélisme, deviennent fragmentées avec des dilatations multiples de type anévrysmales un épaississement compensateur de la média (augmentation de l IMT) avec migration des cellules musculaires lisses fibrose réparatrice et augmentation du contenu en collagène glycation des fibres de collagène avec formation de ponts covalents Il y a dysfonctionnement de l endothélium vasculaire et réduction du nombre et de l activité des cellules endothéliales progénitrices avec expression de gènes dits de sénescence (p53) et présence de ces cellules sur les plaques (SAβ-gal cells), la télomérase est réduite avec l âge et responsable, en partie, de la fonction endothéliale (statine et estrogène augmentent la télomérase), il y a aussi des mécanismes indépendants des télomères en cause, cytokines et en particulier cytokines proangiogéniques

13 La glycation non enzymatique des protéines Glucose + Protéine Base de Schiff (Sucre réducteur et groupement aminé) Produits d Amadori (comme les bases de Schiff mais plus stables) Accumulation des produits d Amadori et formation des Advanced Glycation End Products, AGE Effets structuraux et effets par l intermédiaire des récepteurs, RAGEs

14 Perte myocytaire chez l homme Perte de 40 millions de cardiocytes par an Hypertrophie des myocytes restants Augmentation de la masse myocytaire totale Augmentation modérée de la masse du ventricuaire gauche Olivetti et coll. Circ. Res. 68: , 1991

15 Fibrose cardiaque rat adulte (4 mois) rat sénescent (24 mois) Coloration hemalun-éosine Besse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244, 1994

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17 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

18 Il y a dans le vieillissement cardiovasculaire, CV, deux aspects différents Le processus général du vieillissement qui est multiforme, mais qui reste dominé dans tout le système CV par la perte cellulaire, fibrose de réparation glycation des parois artérielles L augmentation de l impédance caractéristique des gros vaisseaux qui est responsable d une surcharge myocardique gauche, diminution de la réserve coronaire e augmentation de la sensibilité à l ischémie L âge réduit la plasticité et la densité de la microcirculation, au moins au niveau cérébral

19 LE SCHEMA GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE Le vieillissement vasculaire a des conséquence spécifiques GROS VAISSEAUX: glycation, fibrose et dysfonction endothéliale Augmentation de l impédance caractéristique: rigidité et épaisseur Intima/Media + calibre + longueur Trois conséquences: Le vieillissement myocardique a des conséquences spécifiques Ischémie vasculaire et tolérance à l ischémie diminuée Surcharge myocardique gauche d impédance FIBROSE MYOCARDIQUE: pertes cellulaires, ischémie Elévation de la pression pulsée Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque Fibrillation auriculaire Accidents vasc. cérébraux

20 La pression artérielle: la pression pulsée pas la pression systolique, ni la diastolique

21 Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003}

22 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

23 Le cœur du sujet âgé Débit cardiaque normal au repos et à l effort car la surcharge d impédance est compensée Mais la fonction myocardique n est pas totalement normale du fait surtout de la fibrose: troubles du rythme fréquents mais bénins fonction de remplissage altérée Les conséquence du vieillissement artériel: surcharge gauche compensée d impédance diminution de la réserve coronaire dysfonctionnement de l endothélium endocardique Le vieillissement, facteur de risque cardiovasculaire: hypertrophie du ventricule gauche fibrillation auriculaire Maladie coronarienne et athérosclérose Peut-être une insuffisance cardiaque à coronaires normales due au seul âge LE CŒUR SÉNESCENT N EST PAS UN CŒUR NORMAL, COMPARABLE AU CŒUR DE L ADULTE

24 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

25 AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS Hypertrophie VG Fibrillation auriculaire LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE: - VASCULAIRE: épaississement, fibrose - MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique - ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP Accidents Vasculaires Cérébraux Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque La microcirculation Facteurs de risque propres a l'âge: isolement, sédentarité, pauvreté EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE - tabac - cholestérol - calories - glycémie - pression - pollution

26 Surcharge ventriculaire gauche compensée

27 L augmentation de l impédance caractéristique de l aorte entraîne une surcharge du VG Mesure de l économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse. Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l âge. [Besse 1993]

28 Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement myocardique progressif surtout au niveau du remplissage

29 Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat [Rozenberg et al Exp Gerontol 2005] Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g Pression télédiastolique du VG, mmhg Rats de 3 mois Rats de 24 mois Rats de 28 mois 1,58 1,65* 1,84* Muscle papillaire 4,8 4,1 7,9* Force au repos/force totale 0,11 0,21* 0,30* Pression développée du VG, mmhg/g Cœur isolé * 60* Compliance de chambre, 52 78* 99* Kc en ml -1

30 Kc 52 Kc 78 Kc 99 Courbes Pression/Volume. Cœur isolé perfusé selon Langendorff [Rozenberg et al. Exp Ger 2005]

31 Vieillissement cardiovasculaire 1. Le processus général du vieillissement au niveau vasculaire et cardiaque. Mécanismes 2. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux 3. Le vieillissement physiologique du cœur 4. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 5. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement

32 Bénéfices d une activité physique régulière en prévention primaire et secondaire TYPE DE PREVENTION MORTALITE GLOBALE TOUTES CAUSES CONFONDUES DEGRE D EVIDENCE +++ (oui) MALADIES CARDIOVASCULAIRES Prévention primaire : mortalité cardiovasculaire hypertension artérielle Prévention secondaire : insuffisance coronarienne insuffisance cardiaque DIABETE TYPE 2 Prévention primaire Prévention secondaire CANCER Prévention primaire (colon, sein) Prévention secondaire * OSTEOPOROSE APRES LA MENOPAUSE Prévention primaire (densité osseuse, fractures) Prévention secondaire (densité osseuse) +++ (oui, oui, oui) (oui) (oui) ++ TROUBLES OBJECTIFS ET SUBJECTIFS DE LA MEMOIRE (± prédictifs d Alzheimer) Prévention secondaire de ces troubles (Test ADAS-Cog) + CONDITION ET ASPECT PHYSIQUE GENERALE Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologique

33 Compliance, rigidité artérielle et exercice chez l homme Sujets de 53±2 ans Compliance artérielle centrale Rigidité b stiffness index avant après avant après Entrainement 13,5±1 semaines 5,3±0,2 j/sem. 42±1 min/j 73±1% de la FC max Tanaka et al., Circulation, 102: , 2000

34 Exercice physique Libération du calcium du RS Le coactivateur de transcription PGC-1α Activation Expression gènes métaboliques et mitochondriaux Angiogenèse Expression gènes de l exercice et de la jonction neuromusculaire Détoxification des ROS Diminution du processuss inflammatoire

35 Les messages 1. Le vieillissement est aussi multiple que la vie elle-même 2. Les gros malins qui ont émis des théories définitives sur ce sujet n ont exploré qu un aspect du phénomène 3. Deux traitements du vieillissement seulement ont été validés : la diète et l exercice physique et intellectuel 4. Vulnérabilité du cœur âgé à l ischémie 5. Le cœur âgé est le siège d une dysfonction diastolique latente 6. Les troubles du rythme bénins ou moins bénins (fibrillation auriculaire) sont presque la règle à un certain âge 7. Le meilleur marqueur artériel, ce n est pas la pression systolique, mais la pression différentielle

36 Bibliographie Généralités: Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillissement. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp Vieillissement cardiovasculaire: Assayag P, -Belmin J, Davy J-M et al. Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé. Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007 Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire, le cœur du problème. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp Vieillissement et cancer: Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell 2007, 130, Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature 2007, 448, Vieillissement et exercice physique: Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and TGC-1a in inflammation and chronic disease. Nature 2008; 454: Warburton DER, Nicol CW, Bredin SSD. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ 2006 ; 174: Les classiques: Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part I: aging arteries: a "set up" for vacular disease. Circulation 2003, 107, Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation 2003, 107, Lakatta EG. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation 2003, 107,