Avis 9 juillet TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion 1 flacon en verre de 2 mg (CIP : )

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 9 juillet 014 mg, poudre pour solution pour perfusion 1 flacon en verre de mg (CIP : ) Laboratoires HOSPIRA FRANCE DCI Code ATC (année) ralitrexed L01BA0 (analogue de l acide folique) Motif de l examen Réévaluation de l ASMR suite à la saisine conjointe de la Direction Générale de la Santé, de la Direction de la Sécurité Sociale et de la Direction Générale de l'offre de Soins du 10 octobre 01 et conformément à l article R du code de la sécurité sociale Liste concernée Indication concernée Collectivités (CSP L.51-) «Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.» Avis

2 SMR ASMR Place dans la stratégie thérapeutique Important uniquement chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines. En l absence de donnée spécifique chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contreindication aux fluoropyrimidines, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique. Il s agit d un traitement de seconde intention en cas d intolérance ou de contre-indication aux fluoropyrimidines. Avis

3 01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES AMM (procédure) Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier février 1996 (procédure nationale) Liste I Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Classification ATC 01 L L01 L01B LO1BA L01BA0 : Antinéoplasiques et immunomodulateurs : Antinéoplasiques : Antimétabolites : Analogues de l acide folique : ralitrexed 0 CONTEXTE Dans le cadre de la réalisation de travaux visant à mettre à jour la liste des médicaments facturables en sus des prestations hospitalières par le Conseil de l hospitalisation, et en application de l article R du code de la sécurité sociale, la Direction Générale de la Santé, la Direction de la Sécurité Sociale et la Direction Générale de l Organisation des Soins ont saisi la HAS afin qu elle se prononce sur l ASMR de spécialités, dont la spécialité mg, poudre pour solution pour pour perfusion, objet du présent avis. Du fait de l ancienneté de l inscription, à une période où l ASMR ne faisait pas partie de l évaluation telle qu à ce jour, ce critère n avait pas été apprécié par la Commission. La spécialité mg, poudre pour solution pour perfusion a été inscrite sur la liste des médicaments agréés à l usage des collectivités et divers services publics par la décision du 14 août Par arrêté du 4 avril 005, publié au J.O. du 10 mai 005, cette spécialité a été inscrite sur la liste des médicaments facturables en sus des prestations hospitalières. 0 INDICATION THERAPEUTIQUE «Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.» Avis

4 04 POSOLOGIE «Adultes La posologie de est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de mg/m² administrés en une seule fois, par voie intraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 50 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9% ou glucosé à 5%. Aucun autre médicament ne doit être mélangé avec dans le flacon de perfusion. En l'absence de signe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les semaines. Il est déconseillé de dépasser la posologie de mg/m², des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant en jeu le pronostic vital. Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cure ultérieure, les examens biologiques suivants devront être effectués : numération-formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettaire incluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie. Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sont satisfaites : - nombre de leucocytes supérieur à 4 000/mm, - nombre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 000/mm, - nombre de plaquettes supérieur à /mm. En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différée jusqu'à régression des signes de toxicité. Notamment, il faudra avoir constaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la cure suivante. Les patients développant des signes de toxicité digestive devront faire l'objet d'une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine) à la recherche de signes de myélotoxicité. En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaire observé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complète résolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier la posologie dans les proportions ci-après lors de la cure suivante : - Réduction de 5% de la posologie : chez les patients présentant une myélotoxicité de grade de l'oms (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade de l'oms (diarrhée ou mucite). - Réduction de 50% de la posologie : chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l'oms (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade de l'oms (diarrhée ou mucite). Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors des cures ultérieures. Il est essentiel que cette réduction de la posologie soit respectée ; le risque de mise en jeu du pronostic vital et de toxicité fatale augmente si la posologie n est pas réduite ou le traitement arrêté de façon appropriée. En cas de manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'oms (diarrhée ou mucite) ou d'une association de toxicité digestive de grade de l'oms et myélotoxicité de grade 4 de l'oms, il est recommandé d'arrêter le traitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patients présentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie i.v. et prise en compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l'acide folinique peut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologie recommandée est, en fonction de l'expérience acquise avec les autres antifoliques, de 5 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu'à la disparition Avis

5 des symptômes. L'utilisation ultérieure de est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4. du RCP).» 05 BESOIN THERAPEUTIQUE Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent chez les hommes et le deuxième chez les femmes dans le monde entier. Le stade de la maladie au moment du diagnostic représente le facteur pronostique le plus pertinent. Les taux de survie à cinq ans varient de 9% pour la maladie de stade I à moins de 10% pour le stade IV (métastatique). Dans environ 60% des cas, le diagnostic initial est effectué à des stades tardifs de la maladie et le pronostic et la survie médiane sans traitement est de d environ 6 mois. Les fluoropyrimidines (FU) intraveineuses ou orales constituent le traitement de référence en première ligne de traitement du CCR métastatique. En dehors de leur toxicité principalement digestive pouvant nécessiter parfois un arrêt transitoire, une toxicité cardiaque (angor ou arythmies) peut survenir chez certains patients (environ 5% des cas 1 ) et la réintroduction du traitement peut s avérer difficile. Aucun médicament ne dispose d AMM en cas de contreindication cardiaque des fluoropyrimidines lors d un CCR métastatique. 06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS 06.1 Médicaments NOM (DCI) Laboratoire FLUORO- URACILE MEDA (fluorouracile) MEDA PHARMA CPT* identique oui / non Non Indication - Adénocarcinomes digestifs évolués ou pour les cancers colorectaux après résection en situation adjuvante. [ ] Date de l avis SMR ASMR (Libellé) Inscrit à une époque où les règles actuelles d accès au remboursement n existaient pas et ses génériques ELVORINE (lévofolinate de calcium) Pfizer Non Le lévofolinate de calcium est indiqué: - en association avec le 5- fluorouracile en thérapie cytotoxique. - pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes de l'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l'adulte et l'enfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée "sauvetage folinique". Inscrit à une époque où les règles actuelles d accès au remboursement n existaient pas 1 Kelly C, Bhuva N, Harrison M, Buckley A, Saunders M. Use of raltitrexed as an alternative to 5- fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history. Eur J Cancer 01;49:0-10 ex FLUOROURACILE ICN Avis

6 XELODA (capécitabine) Roche Non XELODA est indiqué en première ligne, en monothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique. 9 mai 001 Important Lorsque XELODA comprimé permet de conduire le traitement à domicile sans recours à une perfusion (5 FU), cette spécialité apporte une Amélioration du Service Médical Rendu importante de niveau II. A ce stade de la maladie, l hospitalisation et la pénibilité des traitements sont à prendre en compte et les éviter présente un intérêt évident. 06. Autres technologies de santé Néant Conclusion Les comparateurs cliniquement pertinents sont le fluorouracile (en association au lévofolinate de calcium) et la capécitabine. 07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATIONAL AMM à l étranger : Pays Date octroi AMM Indications et condition(s) particulières Autriche AMM 1998 Palliative treatment of advance colon or rectal cancer. is an alternative especially when the treatment with 5-Fluorouracil and folinic acid is undesired or inappropriate. is indicated in combination with Cisplatin for the treatment of patients with inoperable malignant pleural mesothelioma who have not received any chemotherapy. Belgique AMM 1996 Traitement du cancer colorectal avancé suite à l échec d un traitement au 5-fluorouracile et de traitements à base d acide folique ou chez des patients pour qui ces traitements ne sont pas appropriés. L'association de avec du cisplatine est indiquée dans le traitement des patients qui n ont jamais reçu de chimiothérapie, mais sont porteurs d un mésothéliome pleural malin inopérable. Espagne AMM 1997 The palliative treatment of advanced colorectal cancer where 5- Fluorouracil and folinic acid based regimens are either not tolerated or inappropriate Hongrie AMM 1998 Palliative treatment of advanced colorectal cancer. In combination with cisplatin or oxaliplatin is indicated for the treatment of patients suffering from inoperable malignant pleural mesotheliomas and who have not been given chemotherapy previously. Irlande AMM 1996 Palliative treatment of advanced colorectal cancer. in combination with cisplatin is indicated for the treatment of chemotherapy naïve patients with inoperable malignant pleural mesothelioma. Islande AMM 1998 «Advanced colorectal cancer.» Avis

7 Pays Date octroi AMM Indications et condition(s) particulières Italie AMM 1997 Palliative treatment of advanced colorectal cancer. In combination with cisplatin is indicated for the treatment of patients "naïve" with inoperable malignant pleural mesothelioma. Lettonie AMM 000 Palliative treatment of advanced colorectal cancer. Luxembourg AMM 1997 Treatment of advanced colorectal cancer where treatment with 5- fluorouracil and treatments based on folinic acid failed or in patients where these treatments are inappropriate. in combination with cisplatin is indicated for the treatment of chemotherapy-naive patients with an inoperable malignant pleural mesothelioma. Norvège AMM 1998 «Advanced colorectal cancer.» Portugal AMM 001 is indicated for the palliative treatment of the advanced colorectal cancer. in combination with Cisplatin or Oxaliplatin is indicated for the treatment of chemotherapy in patients not previously treated with inoperable malignant pleural mesothelioma. République Tchèque AMM 000 Palliative treatment of advanced colorectal cancer. in combination with cisplatin or oxaliplatin is indicated for the treatment of chemotherapy naïve patients with inoperable malignant pleural mesothelioma. Royaume-Uni AMM 1995 The palliative treatment of advanced colorectal cancer where 5- Fluorouracil and folinic acid based regimens are either not tolerated or inappropriate. Suisse AMM 1998 Palliative treatment of advanced colorectal carcinoma if 5-FU/Leucovirin treatment cannot be carried out. There is no experience with patients in WHO performance status and 4. Hors Union Européenne Turquie AMM 00 «The palliative treatment of advanced colorectal cancer where fluorouracil and folinic acid based regimens are either not tolerated or inappropriate. Canada AMM 1996 (raltitrexed) is indicated in the treatment of advanced colorectal cancer. Australie AMM 1996 For use as a single agent in the palliative treatment of advanced colorectal cancer (distant metastases or unresectable local disease). Singapour AMM 000 For use as a single agent in the palliative treatment of advanced colorectal cancer (distant metastases or unresectable local disease). Prise en charge dans les pays l UE : Pays Oui (date)/non Evaluation en cours ou changement acté Prise en charge Périmètres (indications) et condition(s) particulières Espagne Oui depuis 008 Cancer colorectal métastatique Italie Oui depuis 001 Oui depuis 011 Cancer colorectal métastatique Mésothéliome pleural malin Norvège Non Cancer colorectal métastatique Portugal Oui depuis l AMM (automatique) Oui depuis 010 Cancer colorectal métastatique Mésothéliome pleural malin Royaume-Uni Oui depuis 009 Cancer colorectal métastatique Avis

8 08 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS La spécialité n a pas été évaluée par la Commission de la transparence au moment de sa commercialisation en France en Depuis son inscription sur la liste des médicaments agréés à l usage des collectivités (publiée au JO du 14/08/1996), une seule modification a été transmise à la Commission de la Transparence concernant le changement de titulaire d AMM et d exploitant en 008 : la spécialité mg, poudre pour solution pour perfusion des laboratoires ASTRAZENECA a été transférée à HOSPIRA FRANCE qui en assure l exploitation. 09 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES (ralitrexed) a obtenu l AMM en 1996 en France dans le cancer colorectal (CCR) métastatique sur la base notamment d une étude de phase III comparant une monothérapie par raltitrexed au protocole LV (acide folinique [Leucovorin] faible dose associé au 5FU selon le schéma dit de la Mayo Clinic (étude Cunningham et al, 1996) en première ligne de traitement. Cette étude est décrite dans le document. Dans le cadre de la réévaluation de, le laboratoire a fourni un dossier bibliographique permettant de retenir cinq études comparatives réalisées dans le cadre de l AMM qui seront analysées ci-après. Par ailleurs, cinq autres études ayant évalué en association à d autres médicaments, ce qui sort du cadre de l AMM actuelle du produit (monothérapie). De ce fait, elles ne seront pas retenues Efficacité A/ En première ligne de traitement Dans toutes ces études, les patients inclus étaient atteints d un CCR avancé ou métastatique, non traité par cytotoxique au cours des 6 mois précédents. a été administré à la posologie recommandée dans le RCP soit mg/m en perfusion de 15 minutes, toutes les semaines. Les autres traitements, administrés selon les protocoles recommandés, sont présentés ci-dessous. Tableau 1 : Protocoles de chimiothérapie utilisés dans les essais comparatifs Protocole Acide folinique 5-FU Durée Autre Intervalle entre cures Mayo 0 mg/m 45 mg/m J1-J5 / 4 sem Machover 00 mg/m 400 mg/m J1-J5 / 4 sem de Gramont LV5FU 400 mg/m bolus + 00 mg/m 600 mg/m en perfusion de h Lokich / 00 mg/m Perfusion continue 5FU weekly / 600 mg/m Perfusion de 4 h J1-J / sem / / / 1 sem Avis

9 Le traitement était poursuivi jusqu à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les critères de jugement de l efficacité étaient : - réponse tumorale objective (selon les critères modifiés de UICC), évaluée tous les mois (un patient répondeur correspond à une réponse complète ou partielle) ; - survie sans progression (SSP), de l inclusion au premier événement (progression ou décès) ; - survie globale (SG), de l inclusion au décès. Les analyses ont été faites sur les populations ITT et les principaux résultats de ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous. Avis

10 Tableau : Essais comparatifs randomisés de dans le traitement de 1ère ligne du cancer colorectal métastatique ou avancé Auteur Année Phase Schémas thérapeutiques N Durée de suivi médiane Critères de jugement et résultats Réf. Hazard ratio (IC 95%) Cunningham 1996 III LV faible dose-5fu (Mayo) mo (6 mo pour survie) Temps jusqu à progression (critère principal) : 4,7 mois vs,6 mois Survie globale : 76% vs 74% 10,1 mo vs 10, mo SSP (1) : 41% vs 45% Réponse : 19,% vs- 1% 1,08 (0,889-1,11), NS 0,84 (0,57 à 1,4), NS 1,07 (0,8 à 1,7), NS 1,57 (0,9 à,66), NS Pazdur 1997** 4 III LV faible dose-5fu (Mayo) () >1 mo Survie globale : 9.7 mo vs 1.7 mo SSP : 59% vs 55% Réponse : 14,% vs 15,% 1,5 (1,07 à 1,71), p=0,01 0,84 (0,57 à 1,4), NS 1,57 (0,9 à,66), NS Coccini III LV forte dose-5fu (Machover) >9 mo (17 mo pour survie) Temps jusqu à progression (critère principal) :,9 mois vs 5,1 mois Survie globale : 10,9 mo vs 1, mo 1, (1,09 à 1,6), NS 1,15 (0,9 à 1,4), NS Réponse : 18,6% vs 18,1% 1,0 (0,65 à 1,6), NS Maughan 00 6 III LV5FU (de Gramont) 5-FU Lokich sem Survie globale (critère principal) : 8,9 mo vs 9,8 mo 10,1 mo SSP : 4,9 mo vs 5,8 mo 5,8 mo Réponse : 18% vs % vs 4% 0,99 (0,79 à 1,5), NS 1,18 (0,94 à 1,46), NS NS Cunningham D, Zalcberg JR, Trath U, Oliver I & the Tomudex Colorectal Cancer Study Group. Final results of a randomised trial comparing Tomudex (raltitrexed) with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1996;7: Pazdur R, Vincent M Raltitrexed (Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU+LV) in patients with advanced colorectal cancer (ACC): results of a randomized, multicenter, North American trial (meeting abstract). ASCO Annual Meeting 1997: abst Coccini G, Cunningham D, Van Cutsem E on behalf of the Tomudex Colorectal Cancer Study Group Open, randomized, multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:94-5 Avis

11 Auteur Année Phase Ducreux III Schémas thérapeutiques LV5FU (de Gramont) LD-LV5FU 5-FU weekly N Durée de suivi médiane Critères de jugement et résultats Réf.,5 mo SSP : 4,0 mo vs 5,4 mo vs 5,5 mo vs 4,9 mo Survie globale : 14,8 mo 1,5 mo vs 1,9 mo vs 18. mo vs Réponse : 10% vs 8% - 1% - 1% LV : Leucovorin (acide folinique) (1) SSP : survie sans progression Dans cette étude américaine, un groupe Tomudex 4 mg/m a été stoppé prématurément pour intolérance. ** Aucune hiérarchisation des critères n est spécifiée dans la publication Pazdur et al, 1997 Hazard ratio (IC 95%) NS NS p=0,04 (vs. de Gramont) 6 Maughan TS, James RD, Kerr DJ, Ledermann JA for the British MRC Colorectal Cancer Working Party. Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 00;59: Ducreux M, Bouche O, Pignon JP et al for the FFCD 9601 Collaborative Group. Randomised trial comparing three different schedules of infusional 5-FU and raltitrexed alone as first line therapy in colorectal metastatic cancer. Oncology 006; 70: -0 Avis

12 Synthèse des résultats de la monothérapie par dans les études comparatives : - Temps jusqu à progression Dans les deux études où le temps jusqu à progression était considéré comme le critère de jugement principal (Cuningham et al, 1996, Cocconi et al 1998), une absence de différence a été observée entre les deux groupes : 4,7 mois sous versus,6 mois sous LV faible dose-5fu (protocole dit Mayo) dans l étude Cuningham et al, 1996 et,9 mois sous versus 5,1 mois sous LV forte dose-5fu (protocole dit Machover). - Survie sans progression Dans l étude Ducreux et al, 006, la survie sans progression, critère de jugement principal de l étude, n a pas différé entre (4 mois) versus les trois protocoles comparés : LV5FU (5,4 mois), LD-LV5FU (5,5 mois) et 5FU hebdomadaire (4,9 mois). - Survie globale Dans l étude Maughan et al, 00, la survie globale était le critère de jugement principal et les résultats d analyse ont montré une absence de différence entre (8,9 mois) et le protocole LV5FU appelé aussi protocole de Gramont (9,8 mois) versus également le protocole 5FU Lokich (10,1 mois). Conclusion En dehors de l étude Pazdur où l objectif principal n est pas précisé dans la publication, les quatre études de phase III ont comparé en monothérapie à différents protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et ont permis de conclure à l absence de supériorité visà-vis de ces protocoles sur des critères tels que le temps jusqu à progression ou la survie sans progression ou la survie globale. Par conséquent, on ne saurait tirer de conclusion sur une quelconque équivalence entre ces traitements en l absence d étude pré-spécifiée avec un tel objectif. 09. Tolérance/Effets indésirables Au cours des études randomisées les effets indésirables de grade -4 et concernant au moins 5% des patients sont mentionnés dans le tableau ci-dessous : Tableau : Tolérance de au cours des essais randomisés Auteur Cunningh am 1996 Pazdur 1997 Schémas thérapeutiques LV faible dose-5fu (Mayo) LV faible dose-5fu (Mayo) N Effets indésirables grade -4 ( 5% des cas) Leucopénie Anémie Elévation des transaminases Mucite Nausées/vom. Asthénie Leucopénie Mucite Elévation des transaminases Asthénie Nausées/vom. Tomudex 14 9* 10* 1 6* FU 0* 0 * 9 41* /18 Avis 1

13 Auteur Coccini 1998 Maughan 00 Ducreux 006 Schémas thérapeutiques LV forte dose-5fu (Machofer) LV5FU (de Gramont) LV5FU (de Gramont) * Différence statistiquement significative N Effets indésirables grade -4 ( 5% des cas) Elévation des transaminases Leucopénie Stomatite Asthénie Nausées Anorexie Diarrhées Neutropénie Léthargie Tomudex 1* * 11* 1* 8* 19* 5FU * Tous EI 47 6 Décès par toxicité Les décès considérés comme liés aux traitements et survenus au cours des essais cliniques sont présentés dans le tableau 4. Une surmortalité par rapport au 5FU a été observée sous raltitrexed dans plusieurs études cliniques : - Etude nord-américaine de Pazdur (1997) : le bras 4 mg/m (n=) a été arrêté prématurément après décès, alors qu il est recommandé de ne JAMAIS DEPASSER la posologie de mg/m. Aucune surmortalité n a été rapportée dans le groupe ayant reçu la posologie utilisée en Europe. - Etude de Maughan (00) : les 18 décès survenus sous étaient dus à la fois à une toxicité hématologique et une toxicité gastro-intestinale. Cependant une violation du protocole a été identifiée 4 fois (non réduction de la dose en dépit d une toxicité dans cas et traitement antérieur par 5FU dans 1 cas), des facteurs de risque étaient présents dans 7 autres cas (radiothérapie, hydronéphrose, mauvais état général, mauvaise récupération post-chirurgicale) et un décès est survenu mois après le second cycle. - Etude française de Ducreux (006) : décès ont été observés sous. Dans cette étude, la tolérance du raltitrexed s est révélée moins bonne que dans les autres phases III, avec notamment fois plus de nausées/vomissements. Tableau 4 : Décès imputables aux traitements au cours des essais cliniques de phase III Auteur Schémas thérapeutiques N Décès (N) liés aux traitements Commentaires 8 Raltitrexed en monothérapie Cunningham 1996 LV faible dose-5fu Doses non réduites dans 7 cas. / Coccini 1998 LV forte dose-5fu / / Maughan 00 LV5FU (de Gramont) Doses non réduites dans 4 cas, facteurs prédisposants dans 7 cas, 1 décès tardif. / 1/18 Avis 1

14 Auteur Schémas thérapeutiques N Décès (N) liés aux traitements Commentaires Ducreux 006 HD-LV5FU (de Gramont) LD-LV5FU Weekly 5FU Données d utilisation/de prescription Les données de vente de en UCD (unité commune de dispensation), issues du GERS Base HOPITAL, données à fin décembre 01, sont présentées ci-dessous. Au total, 9 7 ventes d UCD ont été effectuées sur la période considérée (cumul mobile 1 mois). Année Unités vendues (flacons) Autre information est soumis à un Protocole Thérapeutique Temporaire (PTT) depuis juillet 010 dans l indication suivante : «Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades ayant une contre-indication ou une intolérance aux fluoropyrimidines». Il est à noter que cette indication est incluse dans l AMM nationale de dans les pays suivants : Autriche, Belgique, Espagne, Royaume-Uni, Suisse et Turquie. Une nouvelle évaluation de ce PTT, sous forme de Recommandation Temporaire d Utilisation (RTU) est actuellement en cours à l ANSM. Le dossier de renouvellement des RTU dans cette indication a été soumis à l ANSM le 8 janvier Résumé & discussion Sur les cinq fournies, une étude (l étude Pazdur) n a pas été retenue du fait de l absence de précision sur l objectif principal. Les quatre autres études de phase III ont comparé en première ligne de traitement du cancer colorectal, (ralitrexed) en monothérapie ( mg/m en perfusion de 15 minutes, toutes les semaines) à différents protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine notamment le protocole LV5FU (400 mg/m bolus mg/m en perfusion de h et administré toutes les deux semaines). Depuis des décennies et jusqu à nos jours, les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine constituent le traitement de référence avec l association du 5FU à l acide folinique (différents posologies et séquences de ces deux médicaments sont utilisées en pratique). Ces études ont permis de conclure à l absence de supériorité de vis-à-vis de ces protocoles sur des critères tels que le temps jusqu à progression, la survie sans progression ou la survie globale. Par conséquent, on ne saurait tirer de conclusion sur une quelconque équivalence entre ces traitements en l absence d étude pré-spécifiée avec un tel objectif. Dans les études de phase III où a été utilisé en monothérapie, les principaux événements de grades à 4 observés dans le groupe ont été : leucopénie, asthénie et élévation des transaminases et dans les groupes traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, leucopénie et mucite. 14/18 Avis 1

15 Programme d études Etude BEVATOMOX Promoteur : CLCC Val d Aurelle (ICM Montpellier) Titre : Étude randomisée de phase II comparant -oxaliplatine-bévacizumab à FOLFOX6-bévacizumab en traitement de seconde ligne de carcinomes colorectaux métastatiques. Objectifs : Efficacité et tolérance de comparé au 5-FU. Lieux : Etude multicentrique française réalisée dans 9 centres. Etat du recrutement : 4 patients inclus sur 14 attendus. Etude EROS Promoteur : CHU de Besançon Titre : Etude pharmacocinétique du Raltitrexed en combinaison avec l Oxaliplatine dans le traitement des adénocarcinomes colorectaux métastatiques. Objectifs : Déterminer la pharmacocinétique du Raltitrexed aux posologies de et mg/m² et corréler à la clairance de la créatinine et à l albumine pour construire un nouveau rationnel destiné à calculer la dose individuelle du Raltitrexed. Lieux : Etude monocentrique au CHU de Besançon. Etat du recrutement : 15 patients sur 4 attendus. Etude COMET Promoteur : Hospira Objectifs : Décrire les profils des patients traités par en monothérapie ou en association dans le cancer colorectal métastatique. Cette étude s inscrit dans une démarche de surveillance du bon usage du médicament. Elle se propose d évaluer : - la place de dans l arsenal thérapeutique afin de vérifier les caractéristiques de la population bénéficiant de ce traitement, notamment en raison des risques cardiovasculaires ou des autres toxicités spécifiques du 5FU, - les modalités d utilisation en pratique médicale courante. Lieux : Etude épidémiologique, nationale, multicentrique, transversale, descriptive et noninterventionnelle, réalisée dans 49 centres sur le territoire français. Etat du recrutement : terminé avec 419 patients inclus. L analyse finale est en cours. Etude HEARTO Promoteur : CLCC François Leclerc Dijon Titre : Etude randomisée de phase II comparant -oxaliplatine intra artériel hépatique à capécitabine-mitomycine IV dans le traitement de carcinomes colorectaux métastatiques non résécables après échec des chimiothérapies conventionnelles. Objectif : évaluer l efficacité du traitement par injecté en intra artériel comparé au protocole standard Capécitabine mitomycine IV (en dehors du contexte de la RTU). Lieux : Etude multicentrique, randomisée, en ouvert. Etat du recrutement : 15 patients sont inclus sur 80 attendus au total. 15/18 Avis 1

16 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE Le traitement du cancer colorectal métastatique a évolué de façon importante au cours des dix dernières années. La survie globale a été significativement augmentée grâce à l utilisation en pratique courante de l irinotécan ou de l oxaliplatine, en association avec le 5FU et l acide folinique, associations dénommées respectivement FOLFIRI et FOLFOX, qui peuvent être utilisées successivement. Depuis l apparition des thérapies ciblées, l intérêt de l association d une chimiothérapie et d une thérapie ciblée est acquis en première et en seconde ligne 8. En France, les principaux protocoles de chimiothérapie utilisés sont décrits dans le Thesaurus National de Cancérologie Digestive (01). La chimiothérapie intervient en complément de la chirurgie lorsque les métastases sont résécables ou comme traitement palliatif dans le cas contraire. Les recommandations du NICE (011) mentionnent le raltitrexed lorsque le 5FU est contre-indiqué. Procotoles utilisés en France Niveau de reco (grade) LV5FU (± bévacizumab) A (B) Capécitabine (± bévacizumab) A (B) FOLFIRI (± bévacizumab ou cétiximab) A (B) FOLFOX 4 simplifié (± bévacizumab ou A (B-C) panitumumab - cétiximab) FOLFOX 7 B XELOX (± bévacizumab) A (B) Si contre-indication aux fluoropyrimidines : Raltitrexed () C Raltitrexed + oxaliplatine (TOMOX) C Raltitrexed + irinotécan (TOMIRI) C Irinotécan + oxaliplatine (IRINOX) C Oxaliplatine C Au total, l absence de cardiotoxicité du ralitrexed () et les données de son métabolisme le positionnent comme une alternative chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines (contreindications cardiaques ou déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase «DPD»). 8 Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Advanced colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for treatment. Ann Oncol 010;1(suppl 5):v9-7 16/18 Avis 1

17 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION Considérant l ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime : Service Médical Rendu Le cancer colorectal est une affection grave qui met en jeu le pronostic vital. Il s agit d un traitement spécifique du cancer colorectal à visée curative. Le rapport efficacité/effet indésirables est considéré comme faible en cas d intolérance ou de contre-indication aux fluoropyrimidines. Dans cette situation, il n existe pas d alternative thérapeutique médicamenteuse. Intérêt de santé publique : Le cancer colorectal (CCR) est une situation clinique grave et fréquente qui constitue un fardeau de santé publique majeur. Le fardeau représenté par le cancer colorectal métastatique est important. Celui représenté par la sous population de patients susceptibles de bénéficier de cette spécialité (patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines) est faible. L amélioration de la prise en charge de cette affection constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi de Santé Publique de 004, Plan cancer, Plan sur l amélioration de la qualité de vie des maladies chroniques). En l absence de donnée spécifique dans la sous-population des patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines, Il est difficile de présumer que la spécialité puisse être en mesure d apporter une réponse supplémentaire au besoin de santé publique identifié. En conséquence, en l état actuel des connaissances, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour la spécialité dans cette indication. Conformément aux recommandations et du fait de l absence de cardiotoxicité, il s agit d un traitement de seconde intention proposé en cas d intolérance ou de contre-indication aux fluoropyrimidines. Par ailleurs, la Commission souligne que les données disponibles (un objectif de supériorité non atteint dans les 4 études retenues et une non infériorité non évaluée) ne permettent pas de positionner le vis-à-vis des fluoropyrimidines chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique naïfs de traitement. En dépit de l absence de donnée spécifique dans la sous-population des patients atteints d un cancer colorectal et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines mais considérant l absence d alternative thérapeutique, la Commission estime que le service médical rendu par est important uniquement chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines Amélioration du Service Médical Rendu En l absence de donnée spécifique chez les patients atteints d un cancer colorectal métastatique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux fluoropyrimidines, n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge du cancer colorectal métastatique. 17/18 Avis 1

18 Population cible En positionnant en traitement de seconde ligne, en cas de contre-indication cardiaque aux fluoropyrimidines (le déficit en pyruvate déshydrogénase «DPD» étant rare), la population cible de est estimée comme suit : Le cancer colorectal (CCR) touche environ nouveaux patients par an 9, dont 50% auront des métastases, soit environ cas. Parmi les cas de CCR métastatique, 65% auront une chimiothérapie qui devrait comporter du 5FU puisqu il est indiqué en 1 ère ligne, soit environ cas. Selon la littérature, environ 5% 1 de ces patients sous 5FU présenteront une cardiotoxicité, soit environ 650 cas. Au total, la population cible de est estimée à environ 650 patients par an /18 Avis 1