Retransplantation rénale chez l adulte Etude pronostique comparative

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1 ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (1999), 9, Retransplantation rénale chez l adulte Etude pronostique comparative Catherine MOUQUET (1), Hadjira BENALIA (2), Emmanuel CHARTIER-KASTLER (3), Cheickna SYLLA (2), Pierre CORIAT (1), Marc Olivier BITKER (2), François RICHARD (3) (1) Département d Anesthésie-Réanimation, (2) Unité de Transplantation Rénale et Pancréatique, (3) Service d Urologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France RESUME Buts : Les patients retransplantés ont longtemps été considérés comme des sujets à risque. Néanmoins, des études ont montré que la retransplantation pouvait donner de bons résultats à court terme. Le but de cette étude a été de comparer à long terme le devenir de patients retransplantés à des patients transplantés pour la première fois. Matériel et Méthodes : Entre octobre 1987 et février 1997, 51 retransplantés (Groupe 1) ont été comparés à 96 patients (Groupe 2), appariés selon l âge, le sexe et la date de transplantation, recevant un premier rein, âgés de 41±10 ans, avec un recul moyen de 44 ± 32 mois. R é s u l t a t s : l étiologie de la néphropathie, les mismatchs et la durée de dialyse avant la 1 è re gre ffe ne diff è rent pas et la durée de dialyse avant la 2ème gre ffe est de 53 ± 54 mois. Dans le Groupe 1, la cause de perte du gre ffon est immunologique [34], chirurgicale [8], médicale [3], due à une récidive de la maladie [3] et à un arrêt du traitement [5]. Les hyperimmunisés sont plus nombreux dans le Groupe 1 (29,4% contre 5,2% p<0,01). L i m m u n o s u p p ression ne diff è re que pour la Ciclosporine (65% Gro u p e 1 contre 45% Groupe 2, p<0,05). Les 2 groupes ne diff è rent pas en terme de rejet aigu (33% Groupe 1 contre 48% Groupe 2), de créatininémie à la date des dernières nouvelles (140 ± 51 contre 139 ± 65 µmol/l) et de courbes de survie des patients à 5 et 8 ans (92 contre 82% et 92 contre 76%) et des gre ffons (85 contre 75% et 59 contre 61%). Conclusion : cette étude confirme que la retransplantation peut être effectuée avec succès, même à long terme. Mots clés : Transplantation rénale, transplantations itératives, pronostic, résultat à long terme. Les patients candidats à une retransplantation après échec d une première greffe rénale ont longtemps été considérés comme des sujets à haut risque. Les protocoles transfusionnels, l utilisation de la Ciclosporine [17] et le typage HLA et une meilleure connaissance des spécificités des anticorps ont initialement améliorés les résultats des retransplantations rénales. De nombreuses études ont recherché les facteurs pronostiques qui pouvaient intervenir sur les résultats des retransplantations tels que l ethnie du donneur [7], l âge [18, 19], le sexe [5, 18] du donneur et/ou du receveur, la durée d ischémie froide, le nombre de compatibilités HLA, le degré d immunisation, le centre de transplantation (effet centre), la durée de survie du premier greffon [9, 20], la cause de perte du premier greffon, le délai entre la perte du premier greffon et la retransplantation. Des études récentes montrent encore que plus l immunisation est importante plus la fréquence de survenue de rejet chronique est grande [1]. En dehors du caractère bénéfique de l usage de la ciclosporine et d une immunisation inférieure à 50%, d autres auteurs [2, 7] ont également souligné l intérêt de l absence de tubulopathie post-transplantation [8, 10] ainsi que celui des immuno-globulines intraveineuses qui amélioreraient la survie à long terme des greffons [16]. Pour d autres [7], l usage de protocoles transfusionnels avant la première greffe est considéré comme un élément délétère ainsi que la survenue d un rejet aigu précoce associé à une reprise de fonction rénale différée notamment après une retransplantation [12]. En revanche, d autres études [3, 11] ont montré de bons résultats de retransplantation, certes à court terme. Le but de cette étude est donc de comparer les suites de Manuscrit reçu : juin 1998, accepté : octobre Adresse pour correspondance : Dr. C. Mouquet, Unité de Transplantation Rénale et Pancréatique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, Bd. de l Hôpital, Paris. 239

2 transplantation rénale d un groupe de patients retransplantés à un groupe contrôle de patients appariés selon l âge, le sexe et la date de transplantation, recevant un premier rein au cours de la même période, entre octobre 1987 et février 1997, dans le même centre de transplantation. PATIENTS ET METHODES Entre octobre 1987 et février 1997, 51 patients (7,6%) sur 674 ont été retransplantés dans notre unité (Groupe 1). Deux d entre eux ont reçu, plus tard, un troisième greffon rénal. Au cours de cette période, 125 patients sur 674 (18,5%) sont retournés en dialyse. Certains patients (29/125 soit 23,2%) sont décédés avec un laps de temps plus ou moins long en dialyse. Le nombre de patients retransplantés représente 51/125 soit 40,8% des patients retournés en dialyse. Les patients du Groupe 1 ont été comparés à un groupe de 96 patients (Groupe 2), ayant reçu un premier rein, selon l âge, le sexe et la période de transplantation afin que le protocole d immunodépression soit comparable dans les deux groupes. Le même protocole de remplissage a été utilisé chez tous les patients. Il a comporté une expansion volémique effectuée sous contrôle de la pression artérielle pulmonaire (PAP) avec du sérum physiologique (500 ml) et de l albumine à 20% (un flacon) alternés, associés à 5 ml/kg de mannitol à 20%, et des culots globulaires pour maintenir une hémoglobine à 9g/100 ml. L expansion volémique a été réalisée en peropératoire, le but étant d obtenir une PAP moyenne de 25 mmhg et une pression artérielle systolique de 150 mmhg avant le déclampage en utilisant, si besoin, de la dopamine. Dans tous les cas, le remplissage n a pas dépassé 10% du poids du corps. Le protocole d immunosuppression a comporté chez tous les patients en prémédication, du 1er octobre 1987 au 28/9/96 l administration de 5mg/kg d azathioprine et depuis le 28 septembre 1996, 1 gramme de mycophénolate mofétil (MMF) chez 5 patients dans le groupe 1 et leurs contrôles. En peropératoire, 1 gramme de méthylprednisolone a été administré chez tous les patients avant le déclampage vasculaire. Dès la 8ème heure postopératoire, les patients ont été mis sous globulines antilymphocytaires (lymphoglobul ines Mérieux ou AT G Frésénius selon les périodes, en fonction de la disponibilité des produits avec un choix prioritaire pour l ATG Frésénius) et poursuivies pendant les 14 premiers jours. La prednisone a été poursuivie à la dose de 1/3 mg/kg, l azathioprine à 150 mg/j ou le MMF à 1,5 gramme/j chez les patients sans ciclosporine et 50 mg/j et 750 mg/j respectivement chez les patients sous Ciclosporine [16]. La ciclosporine, dans notre unité, n étant pas administrée systématiquement, l a été chez les patients de race noire, les hyperimmunisés, les sujets non encore dialysés, ou ayant des problèmes hépatiques, les doubles greffes et généralement les deuxièmes transplantations. Elle a été utilisée à la dose de 2mg/kg en postopératoire en intraveineux, puis à la dose de 5 mg/kg per os en relai. Les traitements de rejet ont comporté 3 bolus de méthylprednisolone et 7 jours de globulines antilymphocytaires ou thymocytaires. Le choix du 2ème greffon est conditionné par l existence d un cross match négatif sur les sérums les plus immunisés et diffère de la sélection du 1er greffon par la nécessité d éviter les antigènes HLA porté par le 1er greffon non portés par le receveur. La néphropathie initiale, la durée de dialyse, l'immunisation, la cause de perte du premier greffon, l appariement des antigènes de classe I et II, le traitement immunosuppresseur, l'incidence du rejet aigu, de la tubulopathie, la durée d ischémie froide, la créatininémie à la date des dernières nouvelles et les courbes de survie des patients et des greffons ont été étudiés. L analyse statistique repose sur un test t de Student pour les comparaisons des durées d ischémie et un test de Chi 2 pour les comparaisons qualitatives intergroupes. Les survies des patients et des greffons ont été calculées selon Kaplan Meier et comparées avec un test de Log-Rank. RESULTATS Du fait du type d appariement des groupes, l'âge moyen des patients est le même de 41 ± 10 ans ainsi que le recul moyen de 44 ± 32 mois. L étiologie de la néphropathie ne diffère pas dans les 2 groupes comme le montre la Figure 1. La durée de dialyse avant la 1ère greffe est de 29 ± 36 mois (Groupe 1) contre 29 ± 31 mois (Groupe 2) ne diffèrent pas. Le délai d attente de la 2ème greff e est de 53 ± 54 mois et ne diffère pas statistiquement de la durée d attente de la 1ère greffe, avec une grande variabilité interindividuelle. Cette durée d attente est en rapport avec l hyperimmunisation plus fréquente dans le Groupe 1 (29,4%) que dans le Groupe 2 (5,2%), p < 0,01, qui rend plus difficile la recherche d un 2ème g r e ffon. La cause de perte du premier greffon dans le Figure 1. Néphropathie initiale. 240

3 Figure 2. Survie des patients. d i fférence statistiquement significative entre les durées d ischémie des patients ayant développé une tubulopathie par rapport aux patients sans tubulopathie quant à la durée d'ischémie froide : 29h30 ± 11h30 contre 23h15 ± 11h50 (NS) dans le Groupe 1 et 28h55 ± 5h15 contre 25h30 ± 10h30 (NS) dans le Groupe 2. Les taux de créatininémie à la date des dernières nouvelles ne diffèrent pas dans les 2 groupes : 140 ± 51 µmol/l Groupe 1 contre 139 ± 65 µmol/l Groupe 2. Les survies des patients et des greffons ne différent pas statistiquement entre les deux groupes. La survie pour les patients est de 92% Groupe 1 contre 82% Groupe 2 à 5 ans et 92% Groupe 1 contre 76% Groupe 2 à 8 ans (Figure 2), la survie des greffons : 85% Groupe 1 contre 75% Groupe 2 à 5 ans et 59% Groupe 1 contre 61% Groupe 2 à 8 ans (Figure 3). DISCUSSION Figure 3. Survie des greffons. Groupe 1 est 34 fois immunologique, 8 fois chirurg i c a l e (4 thromboses artérielles, 1 dissection de l artère du greffon après angioplastie sur sténose, 1 hémorragie veineuse peropératoire obligeant à la détransplantation immédiate, 1 problème d hypertension veineuse sur maladie de Behcet, 1 nécrose urétérale basse associée à une infection), 3 fois médicale (une infection associée à une tubulopathie, un cancer et une amylose du greffon), 2 fois due à une récidive de la maladie, 1 glomérulonéphrite de novo du transplant et 5 fois à un arrêt de traitement. Certaines causes ont parfois été associées. La fréquence d hyperimmunisation a été retrouvée dans 66,6% des cas chez les patients ayant perdu leur greffon de cause immunologique, dans 26,6% chez les patients ayant perdu leur greffon de cause chirurgicale (NS), dans 6,6% chez les patients ayant perdu leur greffon par non compliance (NS). Les mismatchs pour les antigènes de classe I sont : 1,4 ± 1,0 Groupe 1 contre 2,2 ± 1,0 Groupe 2 et pour les classe II : 0,7 ± 0,8 Groupe 1 contre 0,9 ± 0,7 Groupe 2. Le traitement immunosuppresseur est le même, excepté pour la Ciclosporine utilisée dans 65% des cas dans le Groupe 1 contre 45% dans le Groupe 2, p < 0,05. Les 2 groupes ne diffèrent pas statistiquement en terme de rejet aigu : 33% de rejet aigu sont observés dans le Groupe 1 et 48% dans le Groupe 2. La fréquence de la tubulopathie est de 13.0% dans le Groupe 1 et de 12.8% dans le Groupe 2 (NS), la durée d ischémie froide est de 24h30 ± 11h50 dans le Groupe 1 et de 25h50 ± 10h30 dans le Groupe 2 (NS). Il n a pas été retrouvée de Des études multicentriques [20] ou issues de centres américains [2] ont été nécessaires pour étudier les facteurs pronostiques sur les résultats des retransplantations car les séries habituelles portent sur des petits nombres [9, 11, 17] ou ont des reculs insuffisants [11, 13]. Le rapport du Conseil Médical et Scientifique de l Etablissement Français des Greffes sur le prélèvement et la greffe en France en 1997 [13], comparant des patients retransplantés à des patients transplantés une première fois sur une période allant du 1er janvier 1985 au 31 décembre 1996, corrobore la possibilité de retransplanter ce type de patients, les courbes de survie des patients retransplantés du rein par rapport aux patients transplantés pour la première fois étant tout à fait comparables : 90,2% contre 89,5% à 5 ans et 86,0% contre 82,8% à 8 ans avec cependant une survie des greffons inférieure chez les retransplantés (72,3% contre 67,2% à 5 ans et 55,8% contre 48,5% à 8 ans (p<0.001). Dans la présente étude, les résultats semblent favorables en retransplantation avec un recul plus important que précédemment [3]. Malgré ces résultats plutôt encourageants et si l assurance d une retransplantation peut être donnée aux patients dans près de la moitié des cas, il convient d insister auprès d eux, dès la première consultation prégreffe, sur le caractère précieux d une première greffe et sur la nécessité de se faire suivre scrupuleusement et de prendre avec rigueur leur traitement immunodépresseur. En effet, le problème principal qui conditionne la réalisation d une deuxième transplantation est celui de l immunisation qui reste imprévisible même si certaines tendances apparaissent dans la littérature. Chez les patients ayant perdu leur premier greffon de non compliance [21] ou par survenue d un rejet tardif, le pronostic d une retransplantation rénale semble meilleur [2, 8] qu en cas de rejet aigu précoce survenu avant les six premiers 241

4 mois. Dans cette série, il semble également exister une plus forte proportion de patients hyperimmunisés chez les transplantés ayant perdu leur premier greffon de cause immunologique que de cause chirurgicale ou d arrêt du traitement mais les pourcentages d immunisation restent extrêmement variables. Bien que, dans cette étude, la durée d attente n apparaisse pas significativement différente lors de la 2ème transplantation du fait d une variation interindividuelle importante, il est habituellement reconnu que cette immunisation prolonge l attente d une deuxième greffe. La diff i- culté résulte dans le fait de trouver un rein compatible avec un cross match négatif sur les sérums historiques les plus immunisés, en évitant les spécificités du premier g r e ffon non portées par le receveur. Un délai d attente d au moins 6 mois est recommandé avant d entreprendre une 2ème greffe [9], délai qui a souvent été respecté dans ce travail, mais ce délai peut être extrêmement long dans certains cas. La possibilité de transplanter avec un donneur vivant apparenté, recommandée par certains [8] est une possibilité de réduire cette attente chez l hyperimmunisé, cependant cette solution n a que peu été utilisée (7,8%) dans cette série. L amélioration de la compatibilité des antigènes de classe II est reconnue comme un facteur pronostique sur les résultats de retransplantation mais la différence n est pas apparue significative dans notre étude. Malgré une plus forte immunisation observée dans le groupe des retransplantés, la ciclosporine n a pas été utilisée systématiquement chez les retransplantés et les immunoglobulines n ont pas été employées dans cette série. L usage de ciclosporine est reconnue comme un facteur essentiel à la réussite d une retransplantation [2, 11, 17], mais du fait de la grande variabilité de l immunisation après un premier échec de transplantation, il a été possible de ne pas l administrer dans 35% des cas chez des patients faiblement immunisés. Nos résultats avec et sans ciclosporine ont été précédemment publiés et les résultats à 3 ans étaient identiques [4]. Ce choix impose une surveillance rigoureuse, se faisant en fonction du degré d immunisation, de la cause de la perte du 1er greffon et se décidant au cas par cas. Bien que l utilisation systématique d un protocole transfusionnel avant la première greffe ait été jugée délétère par certains [7], notre étude semble confirmer que de bons résultats peuvent être obtenus, même à long terme, en retransplantation rénale, en utilisant ce protocole transfusionnel avant la première greffe associé à une relance transfusionnelle e ffectuée après l arrêt des corticoïdes et l ablation de premier greffon. La tubulopathie postgreffe, reconnue comme un facteur de mauvais pronostic en retransplantation [8, 10], est observée avec une fréquence relativement faible dans notre expérience. Le protocole de remplissage, mis au point il y a de nombreuses années [6, 14], est probablement un élément favorable pouvant contribuer aux résultats favorables de cette courte série, et ce malgré le recours peu fréquent (4/51 fois) à un donneur vivant apparenté, recommandé par certains auteurs pour diminuer le risque de tubulopathie [8]. CONCLUSION Cette étude suggère que la retransplantation peut être effectuée, malgré une immunisation plus importante, avec de bons résultats en terme de créatinine et de survie des patients et des greffons à moyen terme, sans utiliser systématiquement la ciclosporine et avec des reins provenant de donneurs en état de mort cérébrale. Cependant, il semble important d insister auprès du patient, dès la consultation précédant la première transplantation, sur le caractère précieux de l organe qui doit être greffé ainsi que sur la rigueur du suivi et de la prise quotidienne du traitement immunodépresseur, afin d éviter le retour en dialyse. Malgré l existence d une possibilité de retransplanter une deuxième fois, dans près de la moitié des cas, avec des critères de sélection sensiblement identiques à ceux d une première greffe, il est difficile de prévoir le degré d immunisation et le délai d attente d une deuxième transplantation. REFERENCES 1. 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