CHIMIO HYPERTHERMIE INTRA PÉRITONÉALE CHIP. Jacques Paineau

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1 CHIMIO HYPERTHERMIE INTRA PÉRITONÉALE CHIP Jacques Paineau

2 Pourquoi la CHIP Technique, difficultés, complications Indications «thérapeutiques» Indications «prophylactiques» La CHIP «digestive» au CRG

3 Pourquoi? Une carcinose digestive a longtemps été considérée comme le stade évolutif ultime des cancers digestifs mauvais pronostic (<10% à 2 ans) Survie en fonction du stade des 370 malades inclus dans l'étude EVOCAPE 1 évaluant le pronostic de la carcinose péritonéale d'origine digestive

4 Pourquoi? Sugarbaker, années 70 et 80 : pseudomyxome, puis étiologies digestives (colo-rectum), puis «le péritoine est un organe comme un autre» Sugarbaker PH, Cunliffe W, Belliveau JF, et al. Rationale for perioperative intraperitoneal chemotherapy as a surgical adjuvant for gastrointestinal malignancy. Reg Cancer Treatment 1988; 1:66-79.

5 Technique complexe en : 3 étapes 1 -Exérèse de tous les nodules de carcinose Péritoine pariétal Coupoles diaphragmatiques (brèches?) Viscères digestifs (exérèses?) Foie, rate, Omentectomie systématique nécessité de tout enlever décollement de tous les espaces précédemment accolés ne peuvent rester que des micro-nodules de moins de 1 à 2 mm de grand axe à détruire par électro-fulguration ou électrocoagulation.

6 Ici, dépéritonéisation de la coupole D Résection de toute la carcinose avant décision finale de CHIP

7 La survie est étroitement liée à l importance de la carcinose traitée

8 et à la qualité de la résection des lésions Survie des 506 patients en fonction du caractère ± complet de la résection (Glehen) : CCR-0 : Macro et microscopiquement complète CCR-1 : Résidus microscopiques CCR-2 : Résidus macroscopiques

9 Les suites opératoires sont corrélées au nombre de résection viscérales, lui-même fonction de l étiologie de la carcinose

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11 2 CHIPelle-même = Lavage prolongé de la cavité abdomino-pelvienne avec du sérum chauffé (idéal : 42 C) contenant divers produits de chimiothérapie Appareillage type dialyse péritonéale pour chauffer et maintenir la température

12 Mise en place de la perfusion abdominale drain(s) d arrivée du liquide 3 drains de sortie capteurs thermiques sur les lignes et intrapéritonéaux Circulation «extra corporelle» de G5 réchauffé. Quand sondes intra à 42 C stables, ajout des produits de chimio Traitement ½ heure, puis rinçage

13 Ventre fermé Ventre ouvert

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15 Actuellement : 5FU par voie IV Ac Folinique IV Irinotécan IP Oxaliplatine IP fluorouracile lévofolinate de Ca oxaliplatine irinotécan dialysat 400 mg/m² 20 mg/m² 300 mg/m² 200 mg/m² Glucose 5% 2l/m² Passage au niveau sanguin 1 cure Effets secondaires : Hypoplaquettose? Insuffisance rénale Leuco-neutropénie Dysesthésies de l oxaliplatine

16 3 réparations viscérales éventuelles Sutures faites après la CHIP (fermeture temporaire à l agrafage pendant la CHIP) Suturesàrisque(++) fistulesenpost-opératoire Viscérolyseultérieuredifficile:stomiesencanondefusil

17 An. œso-jéjunale après GT: rare. SNG au contact de l an. Au pied de l anse. drainage de la suture duodénale +++ An. gastro-jéjunale après gastrectomie partielle: FINSTERER. drainage de la suture duodénale +++ An. grèle-grèle: possible An. iléo-colique après colon droit: oui (possibilité de stomie) An. recto-colique: ne pas hésiter à protéger par iléostomie (fermée à 2 mois) iléo systématique si suture vaginale ou vésicale associée éviter HARTMANN (difficultés de rétablissement).

18 Difficultés Bilan pré-opératoire Difficultés d appréciation d une carcinose : sous-évaluation +++ Scanner TEP Cœlioscopie Dans le bilan d un cancer digestif Pour le diagnostic d une ascite mal comprise Limites de la cœlioscopie

19 Non résécable : éviter la laparotomie?

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21 Homme de 69 ans Ascite gélatineuse à la ponction Cœlioscopie exploratrice : lésions peu cellulaires Laparotomie : lésions plus importantes que suspectées en cœlioscopie Pratiquement pas de lésions sous-mésocoliques Essentiellement en sus-mésocolique, dans l ACE omentectomie, exérèse du péritoine des coupoles diaphragmatiques gastrectomie totale (anse en Y post-chip) splénectomie décapsulation hépatique totale sur la convexité hépatique CHIP à l oxaliplatine TOS 11 heures Suites difficiles (respiratoires) : réa +++. Hospitalisation totale 56 jours Suivi à 10 mois, scanner normal

22 Difficultés Per opératoires Difficultés de dissection et d exérèse de la carcinose. Les exérèses viscérales peuvent être multiples. Difficultés des sutures (œdème) Hémorragies (décapsulation hépatique) Brèche diaphragmatique (cancer, chimio) Zones d accès plus difficile Fonctionnement de la machine qualité de la CHIP

23 Post opératoires Retentissement de la chimiothérapie (1 semaine) Suites de chirurgie volontiers lourde Retard de reprise du transit Exsudation péritonéale parfois importante Fistules anastomotiques ou sur zones dépéritonisées et/ou électrocoagulées Clinique «bâtarde». Imagerie. Sepsis divers (cathéter, urinaire, )

24 Indications en digestif 1 -CHIP «thérapeutiques» Pseudomyxome (maladie gélatineuse du péritoine) Traitement «idéal» si possiblement complet Indication historique, bien étudiée Quelle chimiothérapie? Carcinose colo-rectale Indication en développement Indications et chimiothérapie très «protocolisées» RCP et prise en charge multidisciplinaire Carcinose gastrique (?) Maladies rares du péritoine

25 Pseudomyxome Ou «maladie gélatineuse du péritoine» Grande quantité de mucine dans la cavité péritonéale, due à la présence de cellules mucipares sur le péritoine Le plus souvent d origine appendiculaire. Ovaire? 2 entités différentes selon les cellules responsables : Adénomatose mucineuse péritonéale diffuse : bon Pc Carcinose péritonéale diffuse : PC très sombre Traitement peu différent chirurgie et chimiothérapie (?)

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27 Graduation de Sugarbaker : Grade 0 : mucine sans cellule maligne identifiable (= adénome mucineux appendiculaire rompu) Grade 1 : cellules épithéliales flottant librement dans la mucine sans aspect en bague à chaton, sans mitose ou atypie Grade2:adénocarcinome±mucineux,mitoseatypie Grade 3 : blocs tumoraux avec atypie, nécrose, atteinte viscérale, cellules en bague à chaton, index mitotique élevé Grade 1 à 3 sont des cancers, pas le grade 0

28 En fait, traitement peu différent : chirurgie de réduction (tumeur et gélatine) péritonectomie des zones atteintes électrocoagulation lésions résiduelles supra millimétriques CHIP (oxaliplatine ±irinotécan) Chirurgie difficile exérèses viscérales fréquentes et multiples nombreuses zones électrocoagulées (risque de fistules) Facteurs de mauvais pronostic CA 19-9 > 300 index péritonéal > 24 (gravité post-op, pas à distance) grade 2-3

29 RENAPE Registre national des tumeurs rares du péritoine O Glehen

30 CHIP et carcinose colo-rectale Problème du bilan morphologique Scanner TAP, PetScan Marqueurs Chimiothérapie néo-adjuvante souhaitable Pas trop prolongée si CP initialement résécable Permet d exclure les patients rapidement progresseurssur le plan métastatique Évaluation après 2-3 mois : marqueurs, TDM et PetScan RCP

31 indications de la CHIP après C tte néo-adjuvante Carcinose C sensible: CHIP A faire le plus tôt possible après C et bilan dont Pet scan, et à faire suivre de C tte adjuvante CP stable : problème de l évaluation de la réponse. Accord pour faire la CHIP CP en progression: selon état général du patient pas de CHIP (quelques survies longues ) CHIP, discutable : être prudent dans le geste

32 Etude rétrospective avec groupe témoin issu de plusieurs CRLCC comparable au groupe traité. 48 patients dans chaque groupe.

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34 Cas particulier : CP découverte sur le bilan pré-opératoire d une tumeur colo-rectale: cœlioscopie pour biopsies, description de la CP, si possible prise de photos ou de film chimio d attente le temps de compléter le bilan associer chirurgie d exérèse de la tumeur primitive et ablation de la carcinose. CHIP si exérèse complète chimio adjuvante MESSAGE aux chirurgienssi découverte per opératoire : ne pas enlever la tumeur primitive si peu symptomatique, faire seulement une bonne exploration et un bon CRO descriptif des lésions vœux pieux!

35 Question de fond : utilité de la CHIP? Rôles respectifs de la péritonectomie et de la CHIP? Protocole PRODIGE 7 Carcinose minime ou modérée (Sugarbaker <25) Possibilité d une réduction tumorale <1 mm résiduel Absence de métastase extra-péritonéale (TepScan) Exclus Carcinome appendiculaire

36 R CHIP FuFol + oxalipt Chimiothérapie Carcinose colorectale Chimiothérapie Bilan Pas de CHIP Péritonectomie complète Survie globale Survie sans récidive, toxicité, morbidité Recherche de facteurs de survie 264 patients à inclure 153 fin décembre 2011

37 CHIP et adénocarcinome gastrique

38 Survie à 5 ans des patients T3 et/ou N+ reste < 30% Récidives (>50%) locorégionales et/ou péritonéales La CHIP permet de détruire les cellules tumorales présentes dans la cavité abdominale lors de la résection Méta-analyse d études asiatiques : la CHIP adjuvante permet une réduction significative des rechutes péritonéale également une augmentation significative de la survie (HazardRatio = 0,60 ; IC 95 % = 0,43 a 0,83 ; p = 0,002). Aucune étude réalisée chez des patients européens

39 Intérêt de la ChimioHyperthermie Intra péritonéale (CHIP) adjuvante à l oxaliplatine dans le traitement curatif des cancers gastriques avancés. Etude nationale, randomisée et multicentrique de phase III (étude à venir). CHIP Oxaliplatine 250 mg/m² Chimiothérapie pré-opératoire Gastrectomie curative et omentectomie avec curage D1-D2 Chimiothérapie post-opératoire

40 patients éligibles identifiés lors de la consultation clinique de faisabilité imagerie (TDM d extension) constatations d une laparoscopie exploratoire stade T3 ou T4 résécable (invasion séreuse ou organe adjacent, à l exclusion pour cette étude du pancréas), N+ (dépistage ou suspicion par échographie ou TDM, aspiration a l aiguille ou biopsie) et cytologie positive sur le liquide de lavage péritonéal ou sur le liquide d ascite (estimée à < 500 cc) 332 patients (18 à 75 ans), 20 centres (CHU, CRLCC)

41 Comparer la survie globale a cinq ans Objectifs secondaires survie sans récidive a 3 ans et 5 ans survie sans récidive locorégionale ou péritonéale mortalité, morbidité et toxicité liées au traitement site de récidive identification des facteurs de risque affectant le pronostic identification du profil moléculaire de la tumeur et de nouveaux biomarqueurs qualité de vie des patients

42 Tumeurs rares du péritoine Mésothéliome Tumeur desmoplastique (8 cas recensés en 2009) Carcinome séreux primitif du péritoine (souvent pris en charge par gynéco) Réseau RENAPE Association de malades AMARAPE ( RCP de recours sur la carcinose, pour ces cas rares.

43 2 -CHIP «prophylactiques» Concept récent Prévention de la récidive péritonéale ou ttt d une récidive non encore décelable Elias 2008 : cancer colorectal Carcinose localisée enlevée avec la tumeur primitive Métastases ovariennes enlevées avec la tumeur primitive Tumeur perforée pré ou per chirurgie tumeur primitive C adjuvante, CHIP systématique après bilan

44 Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Elias D et al. Ann Surg 2008;247; Critères d inclusion : Patients opérés à visée curative de cancer colorectal Ayant soit une carcinose à minima réséquée une ou des métastase(s) ovarienne(s) une perforation tumorale pré ou per-opératoire Et n ayant aucun signe clinique, scan ou bio (marqueurs) de récidive Étant en bon EG (OMS <2)

45 29 pts 16 avaient carcinose (= groupe A) 4 avaient métastase ovarienne (= groupe B) 9 avaient perforation tumorale (= groupe C) 2 nd look 6 mois après fin C tte adjuvante (vers 1 an post-opératoire) Découverte de carcinose chez 16 (55%) 10 du groupe A 3 du groupe B 3 du groupe C Pas de carcinose chez 13 (45%) 6 du groupe A 1 du groupe B 6 du groupe C CHIP 22 pts oxaliplatine ou oxali-irinotécan Pas de CHIP : 7 pts

46 Suivi (médiane de 27 mois) 2 nd look Suivi carcinose (16 patients) CHIP pas de carcinose (6 patients) mais CHIP faite pas de carcinose (7 patients) sans CHIP Sans récidive Nouvelle carcinose isolée Carcinose + métastases viscérales Métastases viscérales seules Discussion : intérêt de la CHIP, même en l absence de carcinose récidivante, surtout si carcinose initiale (voir tableau suivant)

47 Suivi (médiane de 27 mois) Selon pathologie de départ Groupe A : carcinose initiale (16 patients)(tous ont une CHIP lors du 2nd look) 2 nd look Suivi Sans récidive Nouvelle carcinose isolée Carcinose + métastases viscérales Métastases viscérales seules Carcinose au 2nd look : CHIP thérapeutique Pas de carcinose au 2nd look : CHIP prophylactique 5 1 Discussion : intérêt du second look et de la CHIP même prophylactique pour les patients ayant eu une carcinose initiale

48 Suivi (médiane de 27 mois) selon pathologie de départ Groupe B : métastases ovariennes (4 patientes) 2 nd look Suivi Carcinoseau 2nd look CHIP thérapeutique Pas de carcinose au 2nd look : pas de CHIP Sans récidive Nouvelle carcinose isolée Carcinose + métastases viscérales Métastases viscérales seules Discussion : peu d intérêt pour les patientes ayant eu initialement une ou des métastases ovariennes

49 Suivi (médiane de 27 mois) Étude selon pathologie de départ Groupe C : tumeurs perforées lors de la première intervention (9 patients) 2 nd look Suivi Carcinose au 2nd look : CHIP thérapeutique Pas de carcinose au 2nd look : pas de CHIP Sans récidive Nouvelle carcinose isolée Carcinose + métastases viscérales Métastases viscérales seules Discussion : pas d intérêt pour les patients ayant eu une tumeur perforée

50 PROPHYLOCHIP pour patients «à très haut risque de développer une carcinose péritonéale après chirurgie d un cancer colorectal» Carcinose péritonéale minime enlevée avec colo-rectum Métastase(s) ovarienne(s) réséquée(s) avec colo-rectum 18 à 70 ans, OMS <2, opérables Sont exclus : les carcinomes appendiculaires Les patients ayant une récidive décelable

51 Laparotomie exploratrice, péritonectomie CHIP par trithérapie Chimiothérapie 6 mois Bilan TDM, (PetScan) ACE, CA19-9 R Surveillance Survie sans récidive à 3 ans Survie globale 3 et 5 ans Survie sans récidive péritonéale 65 patients par groupe

52 CRG patients adressés pour CHIP : 24 femmes, 20 hommes, 57 ans (15-74) Primitif : 27 colon-rectum 2 grèle 3 appendice (ADK) 8 pseudomyxome 4 rares (granulosa, ovaire, desmoplastique, primitif périt)

53 31 péritonectomie-chip dont 3 dans le bras CHIP de Prodige VII Dont 1 re-chip 13 sans CHIP 5 inclus dans Prodige VII, bras sans CHIP 1 trop âgé pour la CHIP (primitif appendiculaire : CHIP discutable) 7 sans réelle péritonectomie(«inextirpable») 7,35(4-11) heures Temps Occupation de Salle (18 fois 8 heures)

54 Estomac partiel 1 Utérus ± ovaires 5 Estomac total 1 Dôme vésical 2 Grêle 7 Uretère 1 Iléo-colon D ou T 9 Métastases hépatiques 1 Colon G 3 Rate 4 Rectum 5 Vésicule 4 Epiploon toujours Diaphragme partiel 2 Organes réséqués lors d exérèses complètes dans l expérience CRG

55 * adolescent de 15 ans (J2 USC pédiatrie) Hospitalisation souvent longue Moyenne : 18.4 jours Extrêmes : 2* et 56 jours

56 Complications : Fuite biliaire sur décapsulation hépatique Monoplégie brachiale par étirement plexus Péritonite J11 par lâchage anastomose iléo-colique. Évacuation hémopéritoine cloisonné à J37 Péritonite cloisonnée FID (J8 re-chip) Péritonite stercorale sur nécrose colique D Péritonite sur nécrose d un cds anastomotique ancien. Complications respiratoires +++ réa prolongée Fistule grêle Retard transit (plusieurs) vigilance post-opératoire. Symptomatologie fruste +++

57 Pas de décès peropératoire ou post-opératoire Recul faible pour beaucoup 11 décès à distance 1 re-chip 14 vivant avec récidive 18 vivants sans récidive dont 7 à plus de 1 an (12, 14, 17, 20, 31, 33, 38 mois)

58 Conclusions CHIP = thérapeutique nouvelle qui reste à évaluer Lourdeur de la technique : sélection des patients. Rôle de la RCP dans la décision Centres spécialisés Inclusion dans des protocoles