Gestion des effets indésirables liés aux traitements par interféron et ribavirine au cours de l hépatite chronique C

Transcription

1 Gestion des effets indésirables liés aux traitements par interféron et ribavirine au cours de l hépatite chronique C Albert Tran Service d'hépatologie et de Gastroentérologie, Hôpital de l Archet 2, Nice Points clés Les manifestations hématologiques et neuropsychiatriques sont les principaux effets indésirables du traitement par interféron et RBV et représentent la principale cause de réduction de doses et d arrêt du traitement antiviral. L adhérence au traitement anti-viral est un facteur majeur de réponse virologique soutenue Les facteurs de croissance tels que l EPO ou le G-CSF, et les anti-dépresseurs de type inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent être utilisés pour améliorer l adhérence à un traitement long et contraignant. Le traitement optimal de l hépatite chronique C actuellement disponible est la combinaison interféron pégylé (IFN-PEG) et RBV qui permet des réponses virologiques soutenues chez environ 55 % des malades tous génotypes confondus (1, 2). Cependant la tolérance de ce traitement est médiocre avec de nombreux effets indésirables, en particulier hématologiques et neuropsychiatriques, qui nécessitent une diminution des doses, voire l arrêt de l un ou des deux médicaments, réduisant ainsi considérablement la probabilité d éradication virale (2-4). Il existe différents traitements complémentaires qui permettent de diminuer les effets indésirables, en évitant les arrêts précoces de traitement. Nous nous focalisons au cours de cette FMC sur la prise en charge des effets secondaires hématologiques et psychologiques de la combinaison interféron pégylé et RBV. Toutefois, les recommandations sur l utilisation des facteurs de croissance ne sont toujours pas publiées au moment de la soumission de ce manuscrit. Par conséquent les données figurant dans ce papier ne peuvent être considérées comme un consensus.

2 Effets indésirables hématologiques Les effets hématologiques de la bithérapie INF-PEG et RBV sont fréquents, incluant des anémies, des leuconeutropénies et des thrombopénies. Anémie Caractéristiques L anémie représente de loin la principale cause d arrêt de traitement antiviral (36 %) (12). Elle a un impact certain sur la qualité de vie des malades et sur l observance du traitement anti-viral et De plus, elle peut également décompenser une maladie organique sousjacente comme une coronaropathie. L anémie survient particulièrement chez des malades coinfectés par le VIH, les transplantés hépatiques et les malades cirrhotiques (5, 6). Au cours de la bithérapie par interféron alpha et RBV, le taux d hémoglogine (Hb) chute en dessous de 10 g/dl dans près de 10 % des cas, avec une réduction moyenne de 2 à 3 g/dl durant le premier mois de traitement (7-9). Cette chute est plus fréquente chez l homme que chez la femme : près de 10 % des hommes et 7 % des femmes ont une chute du taux d Hb 5 g/dl (10). Ces données sont confirmées par une étude observationnelle de traitement par bithérapie IFN-PEG et RBV (11). Dans cette étude, l anémie peut apparaître en début de traitement, mais également s aggraver avec la poursuite de la bithérapie ; le délai moyen de chute d au moins un point du taux d Hb est de 2,6 +/- 1,5 semaines, et le taux d Hb moyen diminue de 14,4g/dL avant traitement à 11,9 g/dl à la 8 e semaine de bithérapie (11). Chez les transplantés hépatiques, l anémie liée à l hémolyse est accentuée par la réduction de la clairance de la créatinine liée à la prise des anti-calcineurines. Mécanismes L anémie est liée à l hémolyse induite par la RBV mais également à une myélosuppression avec inhibition de la production d érythropoïétine, due à l IFN (13). L interféron pégylé exerce un effet myélosuppresseur supérieur à celui de l interféron alpha standard (14, 15). De plus, l IFN peut accroître l apoptose des précurseurs de la lignée érythroblastique, induire une hémolyse auto-immune et aggraver la fonction rénale (16, 17). Relation anémie posologie de RBV De nombreuses études montrent l importance de l utilisation d une dose adéquate de

3 RBV et de la bonne observance du traitement pour maximiser la probabilité d éradication virale, en particulier chez des malades infectés par le génotype 1 avec charge virale élevée (2). Dans l étude pivot de Manns et al. (2) l analyse multivariée confirme que le taux de réponse virologique soutenue augmente avec une dose de RBV jusqu à 13 mg/kg/j. La posologie de RBV actuellement recommandée varie selon l IFN-PEG utilisé : 1 g/j pour un poids < 75 kg et 1,2 g pour un poids 75 kg pour l IFN-PEG α-2a, et 800 mg/j, 1 g/j et 1,2g/j pour des poids respectifs < 65 kg, kg et > 85 kg avec l IFN-PEG α-2b. La réduction du taux d Hb au cours du traitement est davantage corrélée aux concentrations plasmatiques de RBV qu à la dose calculée en fonction du poids. Comme les concentrations plasmatiques de RBV dépendent de la fonction rénale, la posologie initiale devrait être calculée en fonction de la clairance de la créatinine (18, 19). La RBV reste classiquement contre-indiquée en cas d insuffisance rénale sévère (Cl créatinine < 50 ml/min) et en cas d hémoglobinopathie sévère. Les recommandations actuelles suggèrent donc de réduire la dose de RBV à 600 mg/j quand le taux d Hb est < 10 g/dl et de l itnerrompre en-deça de 8,5 g/dl (20). Néanmoins, l étude de Gaeta et al. (12) a montré que parmi les malades ayant interrompu leur traitement, seuls 40 % avaient un taux d Hb < 8,5 g/dl, tandis que l arrêt du traitement était motivé par un taux d Hb compris entre 8,5 et 10,1 g/dl dans les autres cas. Il semble donc que l arrêt ou les modifications de dose soient plus dictés par la tolérance individuelle à l anémie (13). Prise en charge de l anémie L erythropoïétine (EPO) est une glycoprotéine principalement synthétisée par le rein en réponse à l hypoxie tissulaire. Les EPO actuellement disponibles sur le marché sont soit sous forme simple (époiétine-α (Eprex ) et l époiétine-β (Néorecormon )), soit sous forme retard (darépoétine- α (Aranesp )). Ces molécules sont indiquées dans l anémie associée à l insuffisance rénale chronique, chez les malades en cours de chimiothérapie, chez les sujets VIH recevant de la zidovudine et chez les patients devant subir une intervention chirurgicale. Leur utilisation au cours de l hépatite chronique C reste pour le moment confidentielle du fait de l absence d AMM pour cette indication et de l absence d une prise de position officielle de l AFSSAPS sur le sujet. Plusieurs auteurs ont fait appel à l EPO dans le traitement de l hépatite chronique C (21-27). L étude d Afdhal et al. (26) a inclus le plus grand nombre de malades (n = 185) et a montré que l EPO améliore la qualité de vie des malades et que l Hb est un facteur indépendant d amélioration de la qualité de vie chez ces malades traités par bithérapie. Les

4 effets secondaires rapportés au cours de ce travail étaient principalement des céphalées et des nausées ; un cas d accident vasculaire cérébral était également rapporté sans que la relation avec l EPO soit formelle. L EPO permet de maintenir la dose initiale de RBV chez la majorité des malades (26, 28). Son effet sur la réponse virologique est plus complexe. Un travail récent publié sous forme de résumé (29), a évalué l impact de l EPO sur la réponse virologique soutenue chez 146 malades naïfs, de génotype 1, traités selon 3 schémas thérapeutiques : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem. + RBV 13,3 mg/kg/j (groupe 1), PEG- INFα- 2b 1,5 µg/kg/sem. + RBV 13,3 mg/kg/j + époétine α ( U/sem.) (groupe 2), INFα-2b 1,5 µg/kg/sem. + RBV 15,2 mg/kg/j + époétine α ( U/sem.) (groupe 3). L EPO était débutée à J0 si l Hb < 15 g/dl, ou dès que l Hb chutait en dessous de 15 g/dl. Le taux de Hb était ensuite maintenu à g/dl. Le taux de réponse virologique soutenue était significativement plus élevé dans le groupe 3 (49 %) et dans les groupes 1 (29 %) et s expliquait par un taux de rechutes moins élevé dans le groupe 3 que dans les 2 autres groupes. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La réduction moyenne des doses de RBV était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Il est à noter que les doses de RBV utilisées au cours de cette étude étaient plus élevées que celles habituellement prescrites. Plusieurs questions restent non résolues. Faut il prescrire l EPO avant l apparition de l anémie et donc avant la réduction de la dose de RBV? Faut il prescrire l EPO dès que l Hb est <12 g/dl comme en cancérologie? Quelle est la posologie optimale de RBV en présence d EPO? En l absence de recommandations consensuelles précises, nous pourrions envisager d utiliser l EPO chez les malades insuffisants rénaux ce qui pourrait permettre la prescription de doses sub-optimales de RBV actuellement contre-indiquées chez ces patients (30), chez les malades ayant des antécédents cardiovasculaires, les transplantés hépatiques ou les patients co-infectés par le VIH. De fortes doses de RBV (> 1200 mg/j) associées à l EPO pourrait être une option intéressante chez des malades de génotype 1 avec forte charge virale (31). Enfin, une anémie auto-immune liée à l apparition d anticorps anti-epo peut apparaître sous EPO. Ces anticorps réagissent contre toutes les formes actuellement commercialisées et le traitement doit donc être interrompu (32). Il faut également être prudent sur l utilisation de l EPO chez des malades cirrhotiques. Un effet angiogénique et antiapoptotique est rapporté pouvant être à l origine d une stimulation de la prolifération et de la survie de cellules tumorales qui expriment les récepteurs à l EPO (33, 34).

5 Neutropénie Les neutropénies induites par l IFN sont fréquentes et peuvent atteindre 21 % des malades traités par IFN-PEG et RBV, représentant une cause majeure de réduction de la dose de l IFN. La chute des polynucléaires neutrophiles (PNN) s observe surtout au cours des 2 premières semaines de traitement puis se stabilise (35). Les recommandations en cas de neutropénie, extrapolées de l expérience en cancérologie, indiquent de réduire de moitié la dose d IFN lorsque le taux de PNN est < 750/mm 3 et d arrêter le traitement en-deça de 500/mm 3. Toutefois il n est pas certain que ces recommandations trouvent une réelle justification clinique chez des malades infectés par le VHC qui gardent une immunité intacte et qui n ont aucun co-facteur susceptible d entraîner une augmentation de l incidence des infections. La prudence reste cependant de rigueur pour les malades cirrhotiques. Le GM-CSF est une glycoprotéine produite par les lymphocytes T, les cellules endothéliales et les fibroblastes, qui augmente la production des PNN, des monocytes et des éosinophiles et qui régule la libération de cytokines tumoricides (36). Cette molécule pourrait s avérer efficace dans le traitement complémentaire de l IFN dans l hépatite chronique C par un possible effet anti-viral lié à une amplification de la réponse cytokinique de type Th-1 (37, 38). Des données préliminaires suggèrent en effet une possible action anti-virale du GM-CSF avec une charge virale VHC plus faible en fin de traitement même s il n existe aucune différence significative en termes de réponse virologique en fin de traitement ou de réponse virologique soutenue (39-41). Le G-CSF, moins utilisé que le GM-CSF pourrait également avoir un effet anti-viral et permettre le maintien des doses d interféron, mais les données sont très fragmentaires (42-44). Ces résultats doivent être interprétés avec une extrême réserve. L utilisation des facteurs de croissance granulocytaires dans la neutropénie induite par l interféron ne fait pas partie des indications de l AMM de ces produits. Malgré cela, ces facteurs sont de plus en plus utilisés par les hépatologues. Certains centres experts dans la prise en charge de l hépatite C proposent de maintenir la pleine dose de PEG-interféron en cas de neutropénie comprise entre 500 et 750 (sous couvert d une surveillance NFS hebdomadaire) et d utiliser des facteurs de croissance granulocytaires en cas de neutropénie inférieure à 500 (avis d experts). Thrombopénie Une thrombopénie apparaît chez 3 à 6 % des malades en raison de l effet

6 myélosuppressiof de l IFN (28). Habituellement les plaquettes baissent progressivement en 8 semaines, puis se stabilisent et remontent à leurs taux initiaux 4 semaines après l arrêt du traitement par IFN (35). Cette thrombopénie nécessite rarement une réduction de dose ou d arrêt de traitement par IFN (3 à 6 %). Des études préliminaires ont montré que l interleukine 11, qui stimule la thrombopoïèse, et des agonistes du récepteur de la thrombopoietine pouvaient corriger les thrombopénies initiale et induite par l interféron chez les patients ayant une hépatite C (45-48). L intérêt et l innocuité de ces facteurs de croissance plaquettaire dans l hépatite C font actuellement l objet d études de phase II. En attendant, le RCP du PEG-interféron recommande une diminution de la dose de PEG-interféron en cas de thrombopénie comprise entre et (sous couvert d une surveillance hebdomadaire de la NFS) et un arrêt du PEG-interféron et de la ribavirine si la thrombopénie est inférieure à Effets indésirables neuropsychiatriques liés à l IFN (dépression et fatigue) Les différentes formes d IFN peuvent aggraver ou déclencher des symptômes comme la dépression, la fatigue, l irritabilité, la perte d appétit ou des modifications cognitives. Ces manifestations peuvent toucher jusqu à 44 % des malades atteints d hépatite chronique C traités par IFN (49). Ces effets ne semblent pas être accentués par l adjonction de RBV. Dépression La majorité des dépressions apparaissent entre 2 et 5 mois après le début du traitement. La dépression est d autant plus fréquente que la durée du traitement est prolongée, que la dose d IFN est élevée, que le sujet est âgé et qu il présente une dépression infra-clinique avant la mise en route du traitement. Les tentatives de suicide ou les suicides sont rares mais bien réels et peuvent survenir après l interruption du traitement par IFN (50). La dépression est un facteur indépendant d une moindre réponse virologique précoce au traitement par interféron pégylé et RBV (51). Les raisons évoquées sont une faible adhérence au traitement chez les malades dépressifs et peut être une altération immunitaire induite directement par la dépression (51). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (sertraline, citalopram, fluoxétine et la paroxétine) ont prouvé leur efficacité dans le traitement de la dépression induite par l interféron ( ). Ces traitements sont également efficaces vis-à-vis de l anxiété. Le moment idéal pour débuter le traitement antidépresseur n est pas connu. Certains

7 auteurs conseillent de traiter en prophylaxie les malades avant la mise en route de l IFN (58, 59). Même si l utilisation prophylactique systématique des antidépresseurs essentiellement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine dans le traitement de l hépatite chronique C n est pas acquise, il est souhaitable de proposer une prophylaxie ciblée en s appuyant sur un faisceau de facteurs prédictifs de dépression comme l existence d une dépression infra-clinique pré-thérapeutique, l absence de soutien familial ou de situation socio-économique stable. Autres manifestations psychiatriques? L utilisation de neuroleptiques comme le sulpiride ou l amisulpride peut être utile chez des malades qui ont développé un effet secondaire psychiatrique sous IFN-PEG/RBV et permettre la poursuite du traitement antiviral. Dans l étude de Castéra et al, 55 % des patients traités par PEG-interféron et ribavirine ont présenté au cours du traitement des manifestations maniaques essentiellement sous forme d irritabilité (60). Ces patients ont très bien répondu à des faibles doses d amisulpride (Solian ), ce qui a permis la poursuite du traitement anti-viral dans 96 % des cas. La gabapentine et les benzodiazépines peuvent également apaiser l anxiété liée à l IFN. Fatique La fatigue représente un symptôme majeur au cours de l hépatite chronique C (61). Notre groupe a montré récemment que l ondansetron, un antagoniste des récepteurs 5HT3 améliorait de manière significative la fatigue chez des malades atteints d hépatite chronique C (62). De plus ce traitement réduisait les scores de dépression présente chez ces patients. Pondérer? Il reste à démontrer si ce traitement pourrait être une option intéressante pour améliorer cette symptomatologie invalidante chez ces malades traités par l IFN et RBV. En conclusion, tant qu il n existe pas sur le marché de nouvelles molécules antivirales performantes, les cliniciens doivent continuer à optimiser l utilisation de l IFN-PEG et la RBV. Certains facteurs de croissance comme l EPO ou le G-CSF et les anti-dépresseurs comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent être utilisés pour améliorer l adhérence à un traitement long et contraignant.

8 Références 1. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, Jr., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347(13): Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286): McHutchison JG, Manns M, Patel K, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123(4): Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140(5): Dieterich DT. Treatment of hepatitis C and anemia in human immunodeficiency virusinfected patients. J Infect Dis 2002;185(Suppl 2): Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SN, Lemonnier C, et al. Interferonalpha 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study. Gastroenterology 2003;124(3): Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa- 2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339(21): McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339(21): Bodenheimer HC, Jr., Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, Seeff LB. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26(2): Sulkowski MS, Wasserman R, Brooks L, Ball L, Gish R. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat 2004;11(3): Balan V, Schwartz D, Wu GY, Muir AJ, Ghalib R, Jackson J, et al. Erythropoietic response to anemia in chronic hepatitis C patients receiving combination pegylated interferon/ribavirin. Am J Gastroenterol 2005;100(2): Gaeta GB, Precone DF, Felaco FM, Bruno R, Spadaro A, Stornaiuolo G, et al. Premature discontinuation of interferon plus ribavirin for adverse effects: a multicentre survey in

9 'real world' patients with chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(9): Peck-Radosavljevic M, Wichlas M, Homoncik-Kraml M, Kreil A, Hofer H, Jessner W, et al. Rapid suppression of hematopoiesis by standard or pegylated interferon-alpha. Gastroenterology 2002;123(1): Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY, Gane E, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343(23): Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa- 2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34(2): Tarumi T, Sawada K, Sato N, Kobayashi S, Takano H, Yasukouchi T, et al. Interferonalpha-induced apoptosis in human erythroid progenitors. Exp Hematol 1995;23(12): Kurschel E, Metz-Kurschel U, Niederle N, Aulbert E. Investigations on the subclinical and clinical nephrotoxicity of interferon alpha-2b in patients with myeloproliferative syndromes. Ren Fail 1991;13(2-3): Jen JF, Glue P, Gupta S, Zambas D, Hajian G. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Ther Drug Monit 2000;22(5): Lindahl K, Schvarcz R, Bruchfeld A, Stahle L. Evidence that plasma concentration rather than dose per kilogram body weight predicts ribavirin-induced anaemia. J Viral Hepat 2004;11(1): Rebetron (combination therapy containing Rebetol capsules and Intron A) prescribing information. Kenilworth, NJ: Schering; January Talal AH, Weisz K, Hau T, Kreiswirth S, Dieterich DT. A preliminary study of erythropoietin for anemia associated with ribavirin and interferon-alpha. Am J Gastroenterol 2001;96(9): Gergely AE, Lafarge P, Fouchard-Hubert I, Lunel-Fabiani F. Treatment of ribavirin/interferon-induced anemia with erythropoietin in patients with hepatitis C. Hepatology 2002;35(5): Lunel-Fabiani F, Fouchard-Hubert I, Gergely AE. [Use of erythropoietin in the treatment of anemia induced by ribavirin/interferon in patients with hepatitis C]. Pathol Biol (Paris) 2003;51(8-9): Dieterich DT, Wasserman R, Brau N, Hassanein TI, Bini EJ, Bowers PJ, et al. Onceweekly epoetin alfa improves anemia and facilitates maintenance of ribavirin dosing in hepatitis C virus-infected patients receiving ribavirin plus interferon alfa. Am J Gastroenterol 2003;98(11): Di Fazio I, Motta M, Musumeci S, Neri S, Pistone G, Malaguarnera M. Efficacy of human recombinant erythropoietin plus IFN-alpha in patients affected by chronic hepatitis C. J

10 Interferon Cytokine Res 2004;24(10): Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, Schiff ER, Shiffman ML, Sulkowski MS, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, doubleblind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004;126(5): Pockros PJ, Shiffman ML, Schiff ER, Sulkowski MS, Younossi Z, Dieterich DT, et al. Epoetin alfa improves quality of life in anemic HCV-infected patients receiving combination therapy. Hepatology 2004;40(6): Collantes RS, Younossi Z. The use of growth factors to manage the hematologic side effects of PEG-interferon alfa and ribavirin. J Clin Gastroenterol 2005;39(Suppl 1):S Shiffman M, Price A, Hubbard S, Sterling RK, Stravitz RT, Luketic VA, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon alfa 2b high weight based dose ribavirin and epoetin alfa enhances sustained virological response (abstract). Hepatology 2005;42 (4 suppl 1):217A. 30. Bruchfeld A, Stahle L, Andersson J, Schvarcz R. Ribavirin treatment in dialysis patients with chronic hepatitis C virus infection--a pilot study. J Viral Hepat 2001;8(4): Lindahl K, Stahle L, Bruchfeld A, Schvarcz R. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41(2): Casadevall N, Nataf J, Viron B, Kolta A, Kiladjian JJ, Martin-Dupont P, et al. Pure redcell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346(7): Acs G, Acs P, Beckwith SM, Pitts RL, Clements E, Wong K, et al. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human cancer. Cancer Res 2001;61(9): Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2003;4(8): Fried MW. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1): Nemunaitis J. A comparative review of colony-stimulating factors. Drugs 1997;54(5): Martin J, Quiroga JA, Navas S, Pardo M, Carreno V. Modulation by biologic response modifiers of hepatitis C virus antigen-independent cytokine secretion in blood mononuclear cells. Cytokine 1999;11(4): Tsai SL, Liaw YF, Chen MH, Huang CY, Kuo GC. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity. Hepatology 1997;25(2): Carreno V, Parra A, Navas S, Quiroga JA. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor as adjuvant therapy for factor as adjuvant therapy for interferon alpha treatment of chronic hepatitis C. Cytokine 1996;8(4):

11 40. Carreno V, Martin J, Pardo M, Brotons A, Anchia P, Navas S, et al. Randomized controlled trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the treatment of chronic hepatitis c. Cytokine 2000;12(2): Martin J, Navas S, Quiroga JA, Carreno V. Recombinant human granulocyte colonystimulating factor reduces hepatitis C virus replication in mononuclear cells from chronic hepatitis C patients. Cytokine 1996;8(4): Van Thiel DH, Faruki H, Friedlander L, Fagiuoli S, Caraceni P, Molloy PJ, et al. Combination treatment of advanced HCV associated liver disease with interferon and G- CSF. Hepatogastroenterology 1995;42(6): Gutierrez G, Pereda A. Granulocyte colony stimulating factor for the treatment of interferon-induced neutropenia in patients with chronic hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32(2): Neff GW, Montalbano M, O'Brien CB, Nishida S, Safdar K, Bejarano PA, et al. Treatment of established recurrent hepatitis C in liver-transplant recipients with pegylated interferon-alfa-2b and ribavirin therapy. Transplantation 2004;78(9): Teramura M, Kobayashi S, Hoshino S, Oshimi K, Mizoguchi H. Interleukin-11 enhances human megakaryocytopoiesis in vitro. Blood 1992;79(2): Artz AS, Ershler WB, Rustgi V. Interleukin-11 for thrombocytopenia associated with hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2001;33(5): Ghalib R, Levine C, Hassan M, McClelland T, Goss J, Stribling R, et al. Recombinant human interleukin-11 improves thrombocytopenia in patients with cirrhosis. Hepatology 2003;37(5): Lawitz EJ, Hepburn MJ, Casey TJ. A pilot study of interleukin-11 in subjects with chronic hepatitis C and advanced liver disease nonresponsive to antiviral therapy. Am J Gastroenterol 2004;99(12): Zdilar D, Franco-Bronson K, Buchler N, Locala JA, Younossi ZM. Hepatitis C, interferon alfa, and depression. Hepatology 2000;31(6): Rifflet H, Vuillemin E, Oberti F, Duverger P, Laine P, Garre JB, et al. [Suicidal impulses in patients with chronic viral hepatitis C during or after therapy with interferon alpha]. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(3): Raison CL, Broadwell SD, Borisov AS, Manatunga AK, Capuron L, Woolwine BJ, et al. Depressive symptoms and viral clearance in patients receiving interferon-alpha and ribavirin for hepatitis C. Brain Behav Immun 2005;19(1): Hauser P, Khosla J, Aurora H, Laurin J, Kling MA, Hill J, et al. A prospective study of the incidence and open-label treatment of interferon-induced major depressive disorder in patients with hepatitis C. Mol Psychiatry 2002;7(9): Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther

12 2002;16(6): Goldman LS. Successful treatment of interferon alfa-induced mood disorder with nortriptyline. Psychosomatics 1994;35(4): Gleason OC, Yates WR, Isbell MD, Philipsen MA. An open-label trial of citalopram for major depression in patients with hepatitis C. J Clin Psychiatry 2002;63(3): Schramm TM, Lawford BR, Macdonald GA, Cooksley WG. Sertraline treatment of interferon-alfa-induced depressive disorder. Med J Aust 2000;173(7): Levenson JL, Fallon HJ. Fluoxetine treatment of depression caused by interferon-alpha. Am J Gastroenterol 1993;88(5): Musselman DL, Lawson DH, Gumnick JF, Manatunga AK, Penna S, Goodkin RS, et al. Paroxetine for the prevention of depression induced by high-dose interferon alfa. N Engl J Med 2001;344(13): Kraus MR, Schafer A, Al-Taie O, Scheurlen M. Prophylactic SSRI during interferon alpha re-therapy in patients with chronic hepatitis C and a history of interferon-induced depression. J Viral Hepat 2005;12(1): Castéra L, Constant A, Demotes-Mainard J, Couzigou P, Henry C. Prevalent manic symptoms in peginterferon-induced mood disorders in patients with chronic hepatitis C: therapeutic implications (abstract). Hepatology 2004(suppl 1);40: Piche T, Gelsi E, Schneider SM, Hebuterne X, Giudicelli J, Ferrua B, et al. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepatitis C. Gut 2002;51(3): Piche T, Vanbiervliet G, Cherikh F, Antoun Z, Huet PM, Gelsi E, et al. Effect of ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist, on fatigue in chronic hepatitis C: a randomised, double blind, placebo controlled study. Gut 2005;54(8):