Théories et mécanismes du vieillissement

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1 Théories et mécanismes du vieillissement Pr Athanase Bénétos SGE 23/11/2006 Nancy Finalité de la médecine chez le Sujet Âgé : Longévité sans incapacité

2 Pourquoi vieillit-on? Mécanismes cellulaires du vieillissement Du vieillissement cellulaire et tissulaire au vieillissement systémique et la fragilité Qui va le mieux vieillir? FRÉQUENCE CARDIAQUE ET ESPÉRANCE DE VIE Mouse Hampster FC (b/min) Rat Monkey Marmot Cat Dog Tiger Ase Lion Girafle Horse Elephant Whale Whale Man ESPERANCE DE VIE (années) Relation semi-logarithmique entre FC de repos et espérance de vie chez les mammifères. HERBERT J. LEVINE - J. AM. COLL. CARDIOL. 1997

3 POURQUOI VIVONS-NOUS AUSSI LONGTEMPS? POURQUOI VIVONS-NOUS AUSSI LONGTEMPS? Espérance de vie maximale augmentée depuis plusieurs siècles mais «stable» depuis au moins 2000 ans. Espérance de vie moyenne : Forte augmentation au cours du 20ème siècle Diminution de la mortalité infantile Diminution de la mortalité chez le jeune Traitement et prévention de maladies liées à l âge

4 Espérance de vie à la naissance chez les hommes et chez les femmes ans au cours du 20ème siècle Source: National Center for Health Statistics 5 Courbes de survie dans l histoire humaine d après Cutler in How and why we age eds L Hayflick1994

5 Théories évolutionnaires du vieillissement mutation-accumulation theory pleiotropy theory disposable-soma theory Thomas Kirkwood and Steven Austad, Nature 2000 Théorie du corps jetable «Disposable soma theory» Energie totale! Thermorégulation Réactivité aux dangers Reproduction Réparation-Activité antioxydante

6 Energie totale! Profil génétique 1 Profil génétique 2 Thermorégulation Thermorégulation Réactivité aux dangers Réactivité aux dangers Reproduction Chez l animal sauvage Reproduction RéparationActivité antioxydante Réparation-Activité antioxydante Sélection naturelle Energie totale " Profil génétique 1 Thermorégulation Réactivité aux dangers Reproduction Réparation-Activité antioxydante Profil génétique 2 Thermorégulation «Chez l animal civilisé» Réactivité aux dangers Reproduction RéparationActivité antioxydante

7 POURQUOI VIVONS-NOUS AUSSI LONGTEMPS? A l exemple d une voiture de course fabriquée pour gagner et non pour durer, les organismes vivants sont fabriqués pour réussir leur reproduction puis disparaître Casse Reproduction réussie Mort Le vieillissement est un «accident» dû à la survie au delà de la période de garantie de la machine vivante

8 Pourquoi vieillit-on? Mécanismes cellulaires du vieillissement Du vieillissement cellulaire et tissulaire au vieillissement systémique et la fragilité Qui va le mieux vieillir? Accumulation de lésions Environnement Lésions, mutations (ADN, ARN, protéines) Erreurs de fonctionnement

9 Radicaux libres et vieillissement cellulaire Amyloïde Mutations ADN chromosomal Radicaux libres Télomères courts Protéines et lipides altérés Mutations ADN mitochondrial Agressions Température Stress oxydant Stress physique Stress psychologique Réponses Protéines du choc thérmique (HSP) 70

10 Lésions de l ADN Base modifications Nucleotid changes Single stand breaks Double stand breaks Interstand cross links Voies moléculaires de réparation Base excision repair (BER) Nucleotid excision repair (NER) Homologous recombination Non-homologous recombination La longévité des espèces est proportionnelle à la capacité de réparation de l ADN

11 L accumulation des lésions et leurs réparations Environnement Lésions, mutations (ADN, ARN, protéines) Erreurs de fonctionnement Le nombre d agressions et d erreurs accroît avec le temps La capacité d auto-correction diminue Sujet Jeune: Capacité Accrue de Réparation et de Remplacement Matériaux (Cellules) Instruments (Tissus) Fonctions (Organes) Réparation, Remplacement Usure

12 Sujet Agé : Diminution des Capacités de Réparation et de Remplacement Matériaux (Cellules) Instruments (Tissus) Fonctions (Organes) Réparation, Remplacement Usure Mécanismes cellulaires du vieillissement Défaillance des systèmes de réparation de l ADN Les syndromes progéroïdes

13 Lamin mutation Hasty et al Science 2003; 299:1355 Syndrome de Werner Ostéoporose Calvitie précoce Cataracte Diabète de type 2 Athérosclérose, Cancers (sarcomes>adénocarcinomes) Décès à ans d infarctus du myocarde ou cancer Maladie autosomale récessive, due à l inactivation d une Hélicase («Werner protein»), à fonctions multiples dans la synthèse et le «damage repair» du DNA.

14 Syndrome de Werner: Une mutation génétique est responsable d une défaillance de la DNA-hélicase indispensable pour la réparation du DNA après réplication Sénescence cellulaire : le rôle des Télomères

15 Sénescence Cellulaire : Usure des télomères télomère chromosome télomère EAMA Déterminants de la taille des Télomères Taille à la naissance Usure des télomères Remplacement des bases des télomères par la télomérase Usure des télomères par réplication ( bp) Nombre de réplications Stress oxydant Age

16 Longueur des télomères et âge biologique Les sujets avec des télomères courts auraient un risque accru : d artériosclérose et d athérome Benetos A et al, Hypertension 2001 Samani NJ et al Lancet 2001 Benetos A et al Hypertension 2004 Gorenne I et al, Circ. Res 2006 de dysfonction endothéliale Minamino T et al Circulation 2002 de démence vasculaire Von Zginicki et al Lab Invest 2000 d ostéoarthrite et de lésions du cartilage Martin J et al, J Bone and Joint Surg de mortalité CV Framingham study Circulation 2003 Pourquoi vieillit-on? Mécanismes cellulaires du vieillissement Du vieillissement cellulaire et tissulaire au vieillissement systémique et la fragilité Qui va le mieux vieillir?

17 Vieillissement tissulaire et organique usuel et pathologique La perte de tissus utiles L accumulation de tissus «altérés» La perte de tissus utiles

18 Théories du vieillissement La théorie du Seau «Bucket theory» Capital initial Capacité de remplissage Taille de l orifice Temps Altérations des fonctions avec l âge: Vieillissement usuel (Tallis et al (ed). Brocklehurst s Textbook of Geriatric Medicine & Gerontology, 5th ed., 1998, p.52)

19 Vieillissement usuel: perte de 0,2-0,3% par an de masse corticale Maladie d Alzheimer: perte de % par an de masse corticale

20 Modifications musculaires avec l âge Activité enzymatique Mitochondriale Production d énergie Synthèse protéines musculaires Nombre et taille des fibres Fibres rapides Altérations de l innervation Rapport fibre/collagène Rapport masse grasse/masse maigre L accumulation de tissus «altérés»

21 Produits finaux de glycation non-enzymatique du collagène (A.G.E) Collagen Glycation non-enzymatique et Vieillissement Artériel

22 Vieillissement Ostéo-articulaire et Glycation non-enzymatique C est quoi la Fragilité?

23 Peut-on définir «LA FRAGILITÉ» fonction musculaire capacité anaérobique état nutritionnel fonctions cognitives aptitudes psycho-motrices Un syndrome ou plusieurs syndromes? Une entité nosologique ou accumulation d insuffisances organiques? Facteur initial infammatoire, Métabolique? Courbes de survie par stade de fragilité Rockwood et al. Lancet 1999;353:205-6

24 Ressources Physiologiques «Totales» et Âge Selon JM ROBINE et JP MICHEL Totales 0 Personne jeune Allouées Disponibles Personne âgée 100 Ressources Physiologiques «Totales» et Âge Selon JM ROBINE et JP MICHEL 2001 Allouées 0 Personne jeune Allouées Disponibles Personne âgée

25 Ressources Physiologiques «Totales» et Âge 100 Selon JM ROBINE et JP MICHEL 2001 Disponibles 0 Personne jeune Allouées Disponibles Personne âgée «FRAGILITÉ» FRIED L et al In: HAZZARD W New York 1998: VULNÉRABILITÉ liée à l âge, résultant à la fois de! RÉSERVES PHYSIOLOGIQUES et de l IMPOSSIBILITÉ pour l organisme de FAIRE FACE AU STRESS

26 Radicaux libres et autres «agresseurs» Lésions cellulaires, ADN, ARN Protéines Longueur des télomères Sénescence cellulaire Modification phénotypiques Arrêt de réplication Altérations des fonctions Perte de cellules Remplacement par des tissus «non fonctionnels» Défauts de transcription Défaut de synthèse des Protéines Perte de protéines de «jeunesse» Hormone de croissance Testostérone, Estrogènes DHEA Mutations Cancer Déclin et insuffisance organique, fragilité Pourquoi vieillit-on? Mécanismes cellulaires du vieillissement Du vieillissement cellulaire et tissulaire au vieillissement systémique et la fragilité Qui va le mieux vieillir?