Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE 2009

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1 Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE , route du Rhin - B.P ILLKIRCH Cédex Tel. : Fax :

2 SOMMAIRE Rapport d activité scientifique de la Faculté de Pharmacie... Sommaire... Répartition des effectifs... Publications en Thèses soutenues en Unités : Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199)... Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200)... Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213)... Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438)... Équipes : Parasitologie (JE 3523)... Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4)... Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages)... Plates-formes technologiques et plateaux techniques (UMS PCBIS)...

3 Les revues scientifiques et leur facteur d impact (2009) Cette liste comporte les revues figurant dans le «Journal Citation Reports» publié par l «Institute for Scientific Information». L «Impact Factor» (IF) est défini comme suit : IF d une revue X = nombre de fois que la revue X a été citée durant les 2 dernières années dans diverses publications nombre d articles publiés dans la revue X durant ces 2 dernières années NOM DE LA REVUE INTERNATIONALE NOMBRE DE PARUTIONS Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. 1 3,643 Ann. NY Acad. Sci. 1 2,303 Ann. Trop. Med; Parasitol. 1 1,652 Anticancer Res. 1 1,390 Antimicrob. Agents Chemother. 1 4,716 Antiviral Res. 1 3,613 Appl. Environ. Microbiol. 1 3,801 Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1 6,858 Arthritis Res. Ther. 2 4,485 Arthritis Rheum. 2 6,787 Atherosclerosis 1 4,601 Biochimie 2 3,071 Biochemistry 1 3,379 Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1 4,180 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 3 4,893 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2 2,648 Biol. Chem. 1 3,035 Biomaterials 1 6,646 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 2,531 Biophys. J. 1 4,683 BMC Neurol. 1 2,784 Brit. J. Nutr. 1 2,764 Br. J. Pharmacol. 2 4,902 Cell Calcium 1 4,481 Cell Immunol. 1 1,893 Cell Mol. Life Sci. 2 5,511 Chem. Commun. 2 5,340 Chem. Eur. J. 2 5,454 Chem. Pharm. Bull. 1 1,623 Circ. Res. 1 9,989 C.R. Chimie 1 1,529 Curr. Drug Metab. 1 4,350 Curr. Pharm. Des. 1 4,399 Drug Discov. Today 1 6,618 Electrophoresis 1 3,509 Eur. J. Org. Chem. 2 3,016 Eur. J. Pharm. Sci. 1 3,650 Eur. J. Pharmacol. 2 2,787 FASEB J. 1 7,049 FACTEUR D IMPACT

4 Fitotherapia 1 1,200 Food Chem. 1 2,696 Food Microbiol. 1 2,847 Inorg. Chem. 1 4,147 Int. J. Exp. Pathol. 1 2,202 Int.J. Food Microbiol. 1 2,753 Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 1 2,793 Int. J. Mol. Sci. 1 0,978 Int. J. Pharm. 2 3,061 J. Agr. Food Chem. 1 2,562 J. Am. Chem. Soc. 2 8,091 J. Am. Soc. Nephrol. 1 7,505 J. Biol. Chem. 2 5,520 J. Cardiovasc. Pharm. 1 2,290 J. Chem. Inf. Model 1 3,643 J. Environ. Manage. 1 1,794 J. Fluoresc. 2 1,880 J. Immunol. 1 6,000 J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 1 1,126 J. Invest. Dermatol. 1 5,251 J. Med. Chem. 5 4,898 J. Nanosci. Nanotechnol. 1 1,929 J. Neurochem. 1 4,500 J. Pharm. Pharmacol. 1 1,847 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2 4,309 J. Photochem. Photobiol. A-Chem. 1 2,362 J. Vasc. Res. 1 2,792 Langmuir 2 4,097 Macromol. Biosci. 1 3,298 Med. Chem.. Res. 1 0,731 Mediators of inflammation 1 1,395 Mol. Pharm. 1 4,565 MS-Med Sci 1 0,590 Neurosci. Res. 1 2,473 New J. Chem. 1 2,942 Nucleic Acids Res. 2 6,878 Org. Biomol. Chem. 3 3,550 Org. Lett. 3 5,128 Parasitol. Res. 1 1,473 Pharm. Res. 1 4,024 Phar. World Sci. 1 1,016 Photochem. Photobiol. Sci. 2 2,144 Phys. Chem. Chem. Phys. 2 4,064 Phys. Stat. Solid. B 1 1,166 Protein Expres. Purif. 1 1,621 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1 9,380 Radiat. Phys. Chem. 2 0,882 Science 1 28,103 Soft Matter 1 2,519 Steroids 1 2,588 Synthetic Met. 1 1,962 Tetrahedron 2 2,897 Tetrahedron Lett. 6 2,538 Vaccine 2 3,298

5 Vasc. Pharmacol. 1 2,319 Z Naturfosch. C 1 0,776

6 Personnel ayant participé à la recherche en 2009 Faculté de Pharmacie Enseignants-chercheurs 72 Chercheurs statutaires 43 Personnel non statutaire 134 ITA & IATOS 41 TOTAL 277 (dont 67 HDR) Le personnel non statutaire comprend : - les doctorants, à l exception des Masters (les doctorants en cotutelle sont pris en compte à raison de 50 %) - les internes et les praticiens hospitaliers - les personnels sur contrats temporaires (y compris ATER).

7 Publications de la Faculté de Pharmacie CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS (Faculté de Pharmacie) 2009 (nombre total : 144 publications, dont 128 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 0,78 17,97 64,06 14,06 3,125

8 THESES SOUTENUES (FACULTE DE PHARMACIE) Laboratoires 2009 Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199) Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) 7 Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) 9 Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438) Parasitologie (JE 3523) - Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4) 2 Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages) NOMBRE TOTAL 26

9 Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives UMR 7199 CNRS-UdS BIOVECTOROLOGIE Responsable : Benoît FRISCH CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Maurice GOELDNER BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Thomas GRUTTER CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Luc LEBEAU CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsable : Jean-Serge REMY PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Thierry VANDAMME SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Alain WAGNER Domaine de recherche: Chimie et Sciences de la vie et de la santé Composante: Faculté de pharmacie Directeur: Luc LEBEAU 74, route du Rhin - B.P Illkirch Cedex Tél Fax lebeau@bioorga.u-strasbg.fr Site web: Mot-clés: Chimie bioorganique. Synthèse chimique. Nanotechnologie. Biochimie. Biogalénique. Vectorisation. Photobiologie. Thèmes de recherche: B. FRISCH : Biovectorologie. Vaccins synthétiques. Biogalénique. Bioconjugaison. Biomatériaux. Vésicules outils. Liposomes. Toxicocinétique et toxicodynamie des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. M. GOELDNER : Chimie bioorganique. Interactions ligand-récepteurs membranaires. Biomolécules cagées, Bi-photon «uncaging». Mécanismes enzymatiques (ADP-ribosyl cyclase/nad + glycohydrolase). T. GRUTTER : Biophysicochimie des récepteurs canaux. Relation structure-fonction de récepteurs canaux. Dynamique par analyse de fluorescence et enregistrements patch-clamp. Études structurales. L. LEBEAU : Vecteurs lipidiques fluorés, marqueurs fluorescents. J.-S. REMY : Chimie génétique. Reconnaissance de séquence d'adn double brin. Vecteurs synthétiques de transfert de gènes dans des cellules eucaryotes. T. VANDAMME : Biogalénique, biodisponibilité, systèmes colloïdaux, substance active A. WAGNER : Chimie Bioorthogonale, molécules fonctionnelles pour l étude des systèmes biologiques, déconvolution de cibles, nouvelles approches thérapeutiques.

10 1 Activités de recherche BIOVECTOROLOGIE Responsable : Dr Benoît Frisch Tél : ; frisch@bioorga.u-strasbg.fr - Vecteurs ciblés : synthèse de ligands, chimie de bioconjugaison, liposomes. - Vaccins synthétiques (antitumoraux et antibactériens) : couplage de peptides et de polysaccharides à des liposomes, synthèse d adjuvants lipopeptidiques, études immunologiques. - Synthèse de ligands des récepteurs CD1d. - Élaboration de nouveaux biopolymères (applications : prothèses, vecteurs) et de systèmes colloïdaux. - Conception et caractérisation de molécules outils-lipidiques originales pour la compréhension de l interaction des protéines d enveloppe de pathogènes avec des membranes cellulaires pendant l infection. - Toxicité respiratoire des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. - Impact de l exposition aux nanoparticules et vecteurs synthétiques sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique. - Développement de modèles cellulaires prédictifs en immunotoxicologie respiratoire. CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Prof. Maurice Goeldner Tél : ; goeldner@bioorga.u-strasbg.fr - Interactions ligands-récepteurs membranaires : ingéniérie de marquage d affinité. - Agonistes nicotiniques fluorescents : screening de modulateurs allostériques. - Biomolécules cagées : amino acide photoactivable-photoprotéolyse (incorporation d amino acides non naturels dans des protéines, peptides RGD (photorégulation de l adhésion cellulaire), fluorophores cagés (photoactivation en bi-photon)., photolibération de neurotransmetteur en bi-photon. - Crosslinkers photoclivables, photorégulation de l activité de transporteurs membranaires. - Mécanisme d action du CD38 (humain, bovin) et de la SmNACE (Schistosoma mansoni); activités NAD + glycohydrolase/adp-ribosyl cyclase) Etudes structurales. - Études structurales, mutagenèse dirigée, production de protéines recombinantes. BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Dr Thomas Grutter Tél : ; grutter@bioorga.u-strasbg.fr - Relation structure-fonction d une nouvelle classe de récepteurs canaux : les récepteurs à l ATP de type P2X. Mutagenèse dirigée couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du site de liaison de l ATP : Ingénierie de marquage d affinité couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du canal ionique P2X et perméabilité des ions par mesure de courants électrophysiologiques. - Ingénierie de pontage chimique (cross-linking) sur les récepteurs P2X: mesure de données de géométriques à l aide d agents pontants photosensibles. - Biophysique des récepteurs P2X : Mesure simultanée de la liaison d un agoniste par fluorescence et enregistrements de canaux uniques, développement des enregistrements en canal unitaire, conception de nouveaux agonistes fluorescents. - Surexpression du récepteur P2X en vue d études biophysiques : cristallographie aux rayons X. CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Dr Luc Lebeau Tél : ; lebeau@bioorga.u-strasbg.fr - Chimie des composés organo-phosphorés : méthodologie de synthèse (synthèse et réactivité des chalcogénophosphonates et boranophosphonates), synthèse d'analogues stables de dinucléosides polyphosphates. - Chimie supramoléculaire : synthèse d amphiphiles fluorés à propriétés d'auto-assemblage originales, développement de vecteurs pour la délivrance de principes actifs, élaboration de kits "lab-on-a-chip" pour des applications de diagnostic. CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsables : Dr Jean-Serge Remy Tél : ; remy@bioorga.u-strasbg.fr - Transfert de gènes dans les cellules animales : développement de nouveaux vecteurs galénique supramoléculaire. - Correction génique par l intermédiaire d oligonucléotides modifiés ; oligonucléotides cationiques (antisens, saut d exon, ARN interférence). - Vectorisation d oligonucléotides.

11 PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Pr Thierry Vandamme Tél : ; vandamme@unistra.fr Amélioration de la biodisponibilité des médicaments : - Synthèse de nouveaux polymères à blocs pour le ciblage de principes actifs dans le colon ; - Développement de nouveaux agents tensioactifs et lipides pour l amélioration de la biodisponibilité de principes actifs administrés par voie orale. Chimie organique : - Synthèse de nouveaux polymères pour la délivrance de protéines dans les cellules; - Développement de systèmes de délivrances d acides nucléiques pour des administrations par voie systémique. SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Dr Alain Wagner Tél : ; wagner@bioorga.u-strabg.fr Conception et synthèse des molécules outils pour l étude de systèmes chimiques et biologiques complexes - Développement de chimie bioorthogonale. - Déconvolution de cibles. - Systèmes moléculaires pour le diagnostic, la vectorisation et l imagerie médicale. - Développement d outils moléculaires pour l étude de mécanismes biologiques et chimiques. - Nouvelles approches thérapeutiques. - Développement d outils analytiques et chémo-informatiques pour l étude et la modélisation de réactions chimiques complexes. 2 Composition des équipes BIOVECTOROLOGIE Responsable : FRISCH Benoît BOUREL Line PONS-LEBEAU Françoise CASSET Anne HEURTAULT Béatrice SPANDDA MARIA VITTORIA CREUSAT Gaelle LAVERNY Gille BERNAT Mathieu EHRET Christophe GENTINE Philippe HILBOLD Benoît KASTNER Pierre-Edouard RONZANI Carole GASTALDO Clément CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : GOELDNER Maurice HIBERT Florence SPECHT Alexandre MULLER-STEFFNER Hélène SCHUBER Francis CHARON Sébastien PORTIA Ntim Duodu PULITI David WANDHAMMER Marielle WARTHER David KUHN Isabelle DR 2 CNRS PR 2 UdS PR 2 UdS MCU UdS MCU UdS MCU UdS Post-doctorante Post-doctorant e Stagiaire M2 PUCE UdS CR 1 CNRS (détachement) CR 1 CNRS CR 1 CNRS DR 1 CNRS (émérite) e e AI CNRS

12 BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : GRUTTER Thomas CR 1 CNRS PRADO Lia CR 1 CNRS TALY Antoine CR 2 CNRS GONIN Sophie Post-doctorant JIANG Ruothian MARTZ Adeline AI CNRS CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : LEBEAU Luc MONS Stéphane PIERRAT Philippe NEHLIG Stéphane CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsable : REMY Jean-Serge BEHR Jean-Paul KOTERA Mitsuharu MORIN Emmanuelle NOIR Régis PARIS Clément PERCHE Phanélie SIGWALT David BAGILET Jérémy ITALIANO Liliane NOTHISSEN Marc PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : VANDAMME Thierry ANTON Nicolas ZUBER Guy BEESH Mustafa GBASSI Gildas LI Xiang SAE Pierre SCHANTE Carole VENTAVOLLI Noémie EDUARDO BARBOSA Oscar TA THI MINH Chau DR 2 CNRS CR 1 CNRS MCU UdS Technicien CDD DR 2 CNRS DR 1 CNRS DR 2 CNRS e e TCE UdS AI CNRS PR 2 UdS MCU UdS CR 1 CNRS e e Stagiaire M2 Stagiaire M2 Stagiaire M2 CHIMIE DES SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : WAGNER Alain DR 2 CNRS BAATI Rachid CR 1 CNRS MEUNIER Stéphane CR 2 CNRS (Détachement) AJEBBAR Samira e BUDIN Ghislain BUI THEONG BURCKEL Hélène e CONTAL Emmanuel DEHUYSER Laure e EGLOFF Coraline e

13 GENET Cédric GONCALVES Sylvie KING Mathias LERICHE Geoffray LEROUX Antoine PERINO Aurélia MOSSER Michel e e TCN CNRS SERVICES COMMUNS HAMMERSCHMITT Nathalie (gestion) AI CNRS WEHRUNG Patrick (Service d analyse) IR 1 CNRS 3 Production I Articles dans des revues avec comité de lecture Brandhonneur, N.; Chevanne, F.; Vie, V.; Frisch, B.; Primault, R.; Le Potier, M. F.; Le Corre, P., Specific and non-specific phagocytosis of ligand-grafted PLGA microspheres by macrophages. Eur. J. Pharm. Sci. 2009, Heurtault, B.; Gentine, P.; Thomann, J.S.; Baehr, C.; Frisch, B.; Pons, F., Design of a liposomal candidate vaccine against Pseudomonas aeruginosa and its evaluation in triggering systemic and lung mucosal immunity. Pharm. Res. 2009, Said Hassane, F.; Tanguy, M.; Frisch, B.; Mulard, L.; Phalipon, A.; Schuber, F., Rational design and immunogenicity of liposome-based biepitope constructs : application to synthetic oligosaccharides mimicking the Shigella flexneri 2a O-antigen. Vaccine 2009, Werner, S.; Huck, O.; Frisch, B.; Vautier, D.; Elkaim, R.; Voegel, J. C.; Brunel, G.; Tenenbaum, H., The effect of microstructured surfaces and laminin-derived peptide coatings on soft tissue interactions with titanium dental implants. Biomaterials 2009, Omran, Z.; Specht, A. Synthesis and photochemical properties of new photo cleavable crosslinkers for the triggering of biological responses. Tetrahedron Lett. 2009, Omran, Z.; Specht, A. Short length dimethoxynitrophenyl photo cleavable crosslinkers, synthesis and photolysis. J. Photochem. Photobiol. A 2009, 208, Gug, S.; Bolze, F.; Bourgogne C.; Specht, A.; Goeldner M.; Nicoud J.-F. A protecting group for two-photon uncaging. Synfacts 2009, 2, 155. Specht, A.; Bolze, F.; Osram, Z.; Nicoud, J.-F.; Goeldner, M. Photochemical tools to study dynamic biological processes. HFSP J. 2009, 3, Specht, A.; Loudwig, S.; Peng, L.; Goeldner, M. Complexing photolabile cholinergic ligands with synthetic and biological receptors : A dynamic survey. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2009, 65, Tan, K.; Baur, R.; Charon, S.; Goeldner M.; Sigel, E. Relative positioning of diazepam in the benzodiazepine binding pocket of GABAA receptors. J. Neurochem. 2009, 111,

14 Said Hassane, F.; Phalipon, A.;Tanguy, M.; Guerreiro,C.; Bélot, F.; Frisch, B.; Mulard, L.A.; Schuber, F. Rational design and immunogenicity of liposome-based diepitope constructs : application to synthetic oligosaccharides mimicking the Shigella flexneri 2a O- antigen. Vaccine 2009, 27, Muller-Steffner, H.; Kuhn, I.; Argentini, I.; Schuber, F. Identification of the N-glycosylation sites on recombinant bovine CD38 expressed in Pichia pastoris: their impact on enzyme stability and catalytic activity. Protein Expr. Purif. 2009, doi: /j.pep Féau, C.; Klein, E.; Kerth, P.; Lebeau, L. Synthesis and properties of europium complexes derived from coumarin-derivatized azamacrocycles. Synthetic Met. 2009, 159, Féau, C.; Klein, E.; Dosche, C.; Kerth, P.; Lebeau, L. Synthesis and characterization of coumarin-based europium complexes and luminescence measurements in aqueous media. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, Nothisen, M.; Kotera, M.; Voirin, E.; Remy, J.-S.; Behr, J.-P. Cationic sirnas provide carrierfree gene silencing in animal cells. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, Moreau, V.; Voirin, E.; Paris, C.; Kotera, M.; Nothisen, M.; Remy, J.-S.; Behr, J.-P.; Erbacher, P.; Lenne-Samuel, N. Zip nucleic acids : new High affinity oligonucleotides as potent primers for PCR and reverse transcription. Nucleic Acids Res. 2009, 37, e130. Anton, N.; Saulnier, P.; Galliard, C.; Porcher, E.; Vrignaud, S.; Benoit, J.P. Aqueous-Core Lipid Nanocapsules for Encapsulating Fragile Hydrophilic and/or Lipophilic Molecules. Langmuir 2009, 25, Anton, N.; Vandamme, Th.F. The Universality of low-energy Nano-Emulsification. Int. J. Pharm. 2009, 377, Zuber, G.; Dontenwill, M.; Behr, J.P. Synthetic viruslike particles for targeted gene delivery to αvβ3 integrin-presenting endothelial cells Mol. Pharm. 2009, 6, Gbassi, G.K.; Vandamme, T.; Ennahar, S.; Marchioni, E. Microencapsulation of Lactobacillus plantarum spp in an alginate matrix coated with whey proteins. Int. J. Food Microbiol. 2009, 129, Gerber, F.; Vandamme, T.F.; Krafft, M.P. Impact of perfluorooctylethane on the formation of a semi-crystalline liquid-condensed phase in a phospholipid monolayer and of perfluorooctyl bromide on the adsorption of albumin on such a monolayer C. R. Chimie 2009, 12, Alvarez, L.; Righi, A.; Maciel, I.O.; Pimenta, M.A.; Michel, T.; Marquis, R.; Meunier, S.; Sauvajol, J.L. Sorting of single-walled carbon nanotubes by amphiphiles molecules adsorption studied by resonant Raman excitation profile. Phys. Stat. Solid. B 2009, 246, Assali, M.; Leal, M.P.; Fernandez, I. Baati, R.; Mioskowski, C.; Khiar, N. Non-covalent functionalization of carbon nanotubes with glycolipids: glyconanomaterials with specific lectinaffinity. Soft Matter 2009, 5, Baati, R.; Mioskowski, C.; Kashinath, D.; Kodepelly, S.; Lu, B.; Falck, J.R. Stereoselective synthesis of methyl (Z)-alpha-methoxyacrylates via two-carbon homologation of aldehydes. Tetrahedron Lett. 2009, 50,

15 Brellier, M.; Barlaam, B.; Mioskowski, C.; Baati, R. Insight into the Complexation Mode of Bis(nitrilotriacetic acid) (NTA) Ligands with Ni2+ Involved in the Labeling of Histidine-Tagged Proteins. Chem. Eur. J. 2009, 15, Curcio, P.; Zandanel, C.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Baati R. Semi-Covalent Surface Molecular Imprinting of Polymers by One-Stage Mini-emulsion Polymerization: Glucopyranoside as a Model Analyte. Macromol. Biosci. 2009, 9, Falck, J.R.; Bandyopadhyay, A.; Puli, N.; Kundu, A.; Reddy, L.M.; Barma, D.; He, A.Y.; Zhang, H.M.; Kashinath, D.; Baati, R. Cascade Synthesis of (E)-2-Alkylidenecyclobutanols. Org. Lett. 2009, 11, Goncalves, S.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Baati, R. Microwave-assisted synthesis of 4-keto- 4,5,6,7-tetrahydrobenzofurans. Tetrahedron Lett. 2009, Gonnot, V.; Antheaume, C.; Nicolas, M.; Mioskowski, C.; Baati, R. Highly Selective Three- Step Synthesis of Rhein in Chloroaluminate Molten Salt: Preclusion of the Hayashi Rearrangement. Eur. J. Org. Chem. 2009, Gonnot, V.; Nicolas, M.; Mioskowski, C.; Baati, R. Expedient Synthesis of Mequitazine an Antihistaminic Drug by Palladium Catalyzed Allylic Alkylation of Sodium Phenothiazinate. Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, Habrant, D.; Poigny, S.; Segur-Derai, M.; Brunel, Y.; Heurtaux, B.; Le Gall, T.; Strehle, A.; Saladin, R.; Meunier, S.; Mioskowski, C.; Wagner A. Evaluation of Antioxidant Properties of Monoaromatic Derivatives of Pulvinic Acids. J. Med. Chem. 2009, 52, Kashinath; D.; Budin, G.; Baati, R.; Meunier, S.; Wagner, A. Azidation of beta-carbonyl lactones and lactams. Tetrahedron Lett. 2009, 50, Kashinath, D.; Mioskowski, C.; Falck, J.R.; Goli, M. Meunier, S. Baati, R.; Wagner, A. Highly stereoselective synthesis of (Z,E)-1-halo-1,3-dienol esters via rearrangement of Fischer chromium chloro-carbenes using microwave irradiation. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, Khiar, N.; Leal, M.P..; Baati, R.; Ruhlmann, C.; Mioskowski, C.; Schultz, P.;Fernandez, I. Tailoring carbon nanotube surfaces with glyconanorings: new bionanomaterials with specific lectin affinity. Chem. Commun. 2009, Kuad, P.; Schurhammer, R.; Maechling, C.; Antheaume, C.; Mioskowski, C.; Wipff, G.; Spiess, B. Complexation of Cs+, K+ and Na+ by norbadione A triggered by the release of a strong hydrogen bond : nature and stability of the complexes. Phys. Chem. Chem. Phys. 2009, 11, Marquis, R.; Greco, C.; Schultz, P.; Meunier, S.; Mioskowski, C. Isothermal Microcalorimetry, A Tool for Probing SWNT Bundles. J. Nanosci. Nanotechnol. 2009, 9, Marquis, R. Kulikiewicz, K.; Lebedkin, S.; Kappes, M.M.; Mioskowski, C.; Meunier, S.; Wagner A. Axially Chiral Facial Amphiphiles with a Dihydronaphthopentaphene Structure as Molecular Tweezers for SWNTs. Chem. Eur. J. 2009, 15, Sabot. C.; Mosser, M.; Antheaume, C.; Mioskowski, C.; Baati, R.; Wagner, A. Novel chiral derivatizing isothiocyanate-based agent for the enantiomeric excess determination of amines. Chem. Commun. 2009, Thiot, C.; Mioskowski, C.; Wagner, A. Sequential Hiyama Coupling/Narasaka Acylation Reaction of (E)-1,2-Disilylethene: Rapid Assembly of alpha,beta-unsaturated Carbonyl Motifs. Eur. J. Org. Chem. 2009,

16 Zandanel, C.; Mioskowski, C.; Baati, R.; Wagner, A. Permethacrylated carbohydrates: synthesis and reactivity in glycosidation reaction. Tetrahedron 2009, 65, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 40 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports ,5 17,5 - - II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Casset, A. Increase in allergic sensitization. Rev. Fr. Allergol. 2009, 49, Pons, F. Association of environmental cofactors and allergy. Rev. Fr. Allergol. 2009, 49, Jeon, I.; Maurya, B.; Gilli, T.; Vandamme, T.F.; Betz, G. How to minimize the limitations of roll compaction. Pharm. Technol. Eur. 2009, 21, III BREVETS Mulard, L.; Phalipon, A., Said Hassane, F., Frisch, B., Schuber, F. Rationally designed liposome based diepitope constructs as glycoimmunogens and their use in vaccine compositions: application to Shigella flexneri serotype 2a (Déclaration d'invention n liée à DI ). Vandamme T.; Majewska P.; Beesh M. Oral galenic form, polymer production method and use of same, WO 2009/153447/A1, 23 rd December IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES

17 Internationales Anton, N.; Li, X.; Vandamme, Th.F. Low-energy nano-emulsification: Overview and potentials in Microencapsulation (09/2009), VII International Conference in Bioencapsulation, Groningen, The Netherlands). Vandamme Th.F. and Pabst J-Y. Regulatory affairs to elaborate a pharmaceutical marketing authorization application for microencapsulated of drug delivery systems. COST 865 Spring 2009 Meeting, Luxembourg April 24-25, Vandamme Th.F., Anton N. and Pabst J-Y. «Microencapsulation in Pharmacy». Conférence donnée le 05 juin 2009 dans le cadre de l Ecole d été programme COST 2009, Sion (Suisse), 1-6 juin, Vandamme Th.F. Drug delivery systems developed for animal health applications. Conference held in the Mini-symposium Innovations in Drug Delivery for Animal and Human Health applications. 36th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society, July 18-22, 2009, Bella center, Copenhagen, Denmark. Nationales Bernat, M.; Pons, F. Interaction du récepteur nucléaire PPARα avec le métabolisme des hydrocarbures aromatiques polycycliques dans les voies respiratoires normales (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Casset, A.; Purohit, A.; Weghofer, M.; Thomas, W.; Chen, K.-W.; de Blay, F.; Valenta, R. ; Vrtala, S. Extraits commerciaux de Dermatophagoides pteronyssinus : grande variabilité du contenu en allergènes et de la réponse cutanée de sujets sensibilisés (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Kastner, P.E.; Le Calvé, S.; Casset, A.; Zheng, W.; Pons, F. Conception d un système d exposition de cellules épithéliales bronchiques en culture à des polluants gazeux (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Ronzani, C.; Lebeau, L.; Vonesch, J.L.; Pons, F. Nanotubes de carbone et inflammation des voies aériennes chez la souris (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Claudon, P.; Violette, A.; Lamour, K.; Fournel,S.; Frisch, B.; Petit, M.-C.; Briand, J.-P.; Duportail, G.; Monteil, H.; Guichard G. Modifications iso-structurales de foldamères antibactériens : vers une modulation d'activité grâce aux oligomères hybrides amide/urée (10-15/05/ ème journée du Groupe Français des Protéines et des Peptides GFPP 16, Albé ; affiche). Ehret, C.; Heurtault, B.; Gentine, P.; Bourel, L.; Spanedda, M.V.; Schuber, F.; Pons, F.; Thomann, J-S.; Frisch, B. Nanovecteurs liposomiques : utilisation dans la vaccination peptidique (5/06/ ère journée scientifique du réseau de recherche inter-régionale : Nanosciences et Matériaux pour la santé - NanoSMS, Nancy ; affiche). Gao, L.; Thomann, J.S.; Kerdjoudj, H.; Berthélémy, N.; Menu, P.; Benameur, N.; Boulmedais, F.; Schaaf, P.; Voegel, J-C.; Frisch, B. Construction in situ d'un vaisseau sanguin par ingénierie tissulaire basée sur les propriétés remarquables des multicouches de

18 polyélectrolytes de type PSS/PAH quant à la culture et la différentiation de cellules souches en cellules musculaires lisses et cellules endothéliales (30/09-3/10/2009. Colloque interface physique chimie biologie: soutien à la prise de risque, Fréjus ; affiche). Heurtault, B.; Baehr, C.; Gentine, P.; Frisch, B.; Pons, F. Conception et évaluation d un vaccin liposomique contre Pseudomonas aeruginosa (24-25/10/2009. Journées de recherche respiratoire, J2R, Strasbourg ; affiche). Thomann, J.-S.; Ben Ameur, N.; Boulmedais, F.; Senger, B.; Schaaf, P.; Voegel, J.-C.; Frisch, B. Conception de multicouches anioniques liées par "click chemistry" (5/06/ ère journée scientifique du réseau de recherche inter-régionale : Nanosciences et Matériaux pour la santé - NanoSMS, Nancy ; affiche). Vandamme Th.F. and Anton N. Surfactants pour la formulation de colloïdes et de nanoémulsions destinés à des applications pharmaceutiques. Séminaire de l UMR 7199 «Laboratoire d Innovation Thérapeutique», Faculté de Pharmacie, Illkirch, 24 mars V COMMUNICATIONS SANS ACTES Bernat, M.; Pons, F. Interaction du récepteur nucléaire PPARα avec le métabolisme des xénobiotiques dans les voies respiratoires normales (16-17/04/2009. Journées Campus 2009, ESBS, Illkirch). Said Hassane, F.; Phalipon, A.; Tanguy, M.; Guerreiro, C.; Bélot, F.; Frisch, B.; Mulard, L.; Schuber, F. Rational design and immunogenicity of glycoliposomal dieptitope constructs against Shigella flexneri 2a. 24èmes Journées Scientifiques du GTRV (Paris, 7-9 Décembre 2009). Duodu P.; Garino, C.; Specht A.; Goeldner, M. A New Photoactivatable Amino Acid for Photoproteolysis : Probing the inactivation step of a membrane protein VGCC. XIIème Symposium ICSN Gif, Juin S. Charon "Reactive probes for Ligand-Nicotinic Acetylcholine receptor interaction studies".journées Campus Illkirch 17 avril VI CONFERENCES INVITEES Bourel-Bonnet, L. Développement d outils chimiques pour la compréhension du trafic intracellulaire et la vectorisation de molécules bioactives (28-29/04/2009, Journée thématique du GDR Cell Tiss : Membranes et vésicules artificielles, Strasbourg, France). Casset, A. L augmentation de la sensibilisation allergique : rôle des allergens. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Heurtault, B. Développement d une nouvelle stratégie de vaccination antitumorale synthétique : apport des liposomes ciblés (12/11/2009, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France)

19 Pons, F. Associations de cofacteurs environnementaux et allergies. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Pons, F. Le mal allergique des transports. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Pons, F. Nanotubes de carbone et voie pulmonaire : quels risques? (05/06/ ère Journée NanoSMS Alsace-Lorraine, Faculté des Sciences et Techniques, Nancy). Goeldner, M. Workshop on ultrafast biochemistry Bâle Suisse «Phototriggers in biology» 28/01/09. Specht, A. Séminaire SBVME, CEA Cadarache, France, «Réactions photochimiques pour l'étude dynamique de phénomènes biologiques» 20/01/09. Specht, A. Workshop on ultrafast biochemistry Bâle Suisse «X-Ray Methodologies using caged compounds» 28/01/09. Goeldner, M. Symposium Cluster of Excellence Frankfurt, Rauischholzhausen (Allemagne) «Light regulation in chemistry and biology» 9-10/11/09. Schuber, F. FASEB Summer Research Conferences NAD Metabolism and Signaling, Carefree, Arizona (USA) «NAD+glycohydrolases and ADP-ribosyl cyclases» 21-26/06/09. Grutter, T. Recent structural advances in ligand-gated ion channels (15/12/2008, workshop: trafficking at the membrane level, Illkirch, France). Lebeau, L. Fluorinated lipid architectures : from membrane protein stuctural analysis to gene transfer. XIIth ICSN Symposium, Gif-sur-Yvette, 11-12/06/2009. VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) Frisch, B.; Said Hassane, F.; Schuber, F. Conjugation of Ligands to the Surface of Preformed Liposomes by Click Chemistry. THE HUMANA PRESS INC. Liposomes. Methods and Protocols, Volume 1: Pharmaceutical Nanocarriers. Series: Methods in Molecular Biology, Vol Weissig, Volkmar (Ed.) ISBN: Heurtault, B.; Schuber, F.; Frisch, B. Nanoscience: Nanobiotechnology and Nanobiology. P. Boisseau, Ph. Houdy, Lahmani. Pharmaceuticals applications of nanoparticle carriers. 2009, Edition Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Chapter 24, Schultz, P.; Crucifix, C.; Lebeau, L. Two-dimensional crystallization of soluble protein complexes. In "Methods in Molecular Biology - DNA-Protein Interaction" (3rd Ed.). Moss, T.; Leblanc, B. Eds, Humana Press 2009, 543, (ISBN ). Zuber, G. ; Sherman, D. Supramolecular complexes of DNA, Boisseau, P., Houdy, P., Lahmani, M. (Eds.) Nanoscience Nanobiotechnology and Nanobiology, Springer, ISBN , p

20 VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) IX DIRECTION D OUVRAGES X AUTRES PUBLICATIONS XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Fournel, S.; Beyrath, J.; Boeglin, E.; Thomann, J-S.; Baehr, C.; Weidner, S.; Heurtault, B.; Spanedda, MV.; Bourel, L.; Frisch, B. Activation of dendritic cells and B lymphocytes by synthetic water soluble TLR2 agonists (5/06/ nd European Congress of Immunology, Berlin, Allemagne ; affiche). Lebeau, L. Architectures lipidiques fluorées : de l analyse structurale de protéines membranaires à la vectorisation de gènes. Faculté de Pharmacie, Strasbourg, 17/02/2009. Zuber G. Synthetic nucleic acids delivery systems for cancer therapy, Seminar ACTREC, Mumbai, India, October 1st, XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Frisch, B. Layer-by-layer design of new films through click-chemistry (ANR-Blanc, ). Frisch, B. Exploitation des propriétés anti-tumorales de l alpha-galactosylceramide par ciblage des cellules dendritiques in vivo (Institut National du Cancer, ). Pons, F. Impact de l exposition aux nanotubes de carbone sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique (ANR-CES, ). Pons, F. Développement d un modèle cellulaire prédictif du rôle des polluants du milieu intérieur dans la survenue et la sévérité des allergies respiratoires (APR Environnement Santé Travail AFSSET, 2009). Goeldner M. Contrat ANR Blanc Photoprotéolyse ( ). Goeldner M. Contrat ANR PCV Caged-Fluo ( ). Goeldner M. Contrat TNO Novel bifunctional reactivators for aged cholinesterases (2008-

21 2011). Goeldner M. Contrat FRC Specht A. A novel time-resolved X-ray diffraction approach to the study of cell membrane transport (Human Frontier Science Program Young Investigators Grant, ). Specht A. Contrat France-Berkeley ( ). Grutter, T. Studying molecular mechanisms of ligand-gated ion channels through chemical cross-linking (ANR JCJC, ). Grutter, T. Molecular structure and dynamics of ligand-gated P2X receptors (PIME, ). Lebeau, L. Conception, synthèse et évaluation de nouveaux vecteurs fluorés pour la délivrance d acides nucléiques PICS CNRS ( ; n 4643). Remy, J.-S. Saut d exon : utilisation d oligonucléotides cationiques non vectorisés. SkipOligoPlus (AFM, ). Zuber G. Synthesis of novel oligonucleotide delivery systems for exon-skipping (AFM). Baati, R. BioChemLig (Initial Training Network Marie Curie, ) Baati, R. Nouveaux réactivateurs de l'acétylcholinestérase empoisonnée (ANR Blanc, ) Wagner, A. Microfluidique Dynamique (Région Alsace, 2009). Wagner, A. Chimie bioorthogonale (CNRS, 2009). Partenariat industriel Frisch, B. Formulation de ligands des récepteurs des CD1d (société Wittycell, ). Création d entreprise enovalys SAS (janvier 2009). XIII - Formation permanente Frisch B. Nouvelles approches de la biogalénique (Université Louis Pasteur Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes liquides et semi-solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes liquides et semi-solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ).

22 Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Spanedda M. V.; Heurtault, B.; Bourel-Bonnet L.; Frisch, B. Particulate drug carriers (25-26/05/2009, Ecole Supérieure de Physique et de Chimie Industrielle de la Ville de Paris, CDP Formations). Anton, N. ; Vandamme, Th.F. Système hétérogènes hautement divisés (Université de Strasbourg, Service de Formation Continue 2009). Vandamme Th.F. Formulation des médicaments (Université de Strasbourg, service de Formation Continue mars et juin 2009). Vandamme Th.F. Formes pharmaceutiques solides (Université de Strasbourg, Service de Formation continue, septembre 2009). Vandamme Th.F. Nouvelles approches de la biogalénique (Université de Strasbourg, Service de Formation continue, octobre 2009). Vandamme Th.F. Formulation des injectables (Sanofi-Pasteur, Vitry-sur-Seine, 17 novembre 2009). Vandamme Th.F. Formes orales à libération modifiée (Flamel, Pessac, 11 décembre 2009). XIV - Organisation de congrès Schuber, F. et Frisch, B. Membres du Bureau et du Comité d Organisation des 24 èmes «Journées Scientifiques» du Groupe Thématique de Recherche sur la Vectorisation (GTRV, décembre 2009, Paris). Frisch, B. Organisateur de la 1ère «Journée Scientifique du réseau de recherche inter-régionale (NanoSMS I, juin 2009, Nancy). Frisch, B. Membre du Bureau (trésorier) et du Comité d Organisation de l école d été du Groupe Thématique de Recherche sur la Vectorisation (GTRV, 3-4 septembre 2009, Lausanne). XV - Thèses soutenues Klein, J. (06/02/2009) : Développement d une nouvelle famille d amphiphiles fluorés pour la délivrance d agents thérapeutiques. Zandanel, C. (28/04/2009) : Préparation de polymères imprimés de sucres par mini-émulsion «one pot» et l approche semi-covalente en surface. Curcio, P. (26/06/2009) : Approche semi-covalente pour la préparation de polymères imprimés par la technique de polymérisation en mini-émulsion. Thauvin, C. (6/07/2009) : Arrangements photopolymérisés pour l encapsulation de molécules hydrophobes.

23 Saint-André, G. (30/10/2009) : Synthèse de nouveaux alpha-nucléophiles et évaluation de leur activité hydrolytique - application à la dégradation de neurotoxiques organophosphorés. Ghobril, C. (5/11/2009) : Aldolisation intramoléculaire directe organocatalysée par les guadines et application à la synthèse totale de la Nigellamine A. XVI - HDR soutenues Specht, A. (29/09/09) : (Photo)chemical tools to study dynamic biological processes (garant: M. Goeldner). XVII - Distinctions Baati, R. (2009) : Médaille de Bronze du CNRS (Chimie, section 16).

24 UMR 7200 Laboratoire d Innovation Thérapeutique Directeur : Marcel HIBERT Secrétariat/Gestion Françoise HERTH AI CNRS Marianne ERHART TCS CNRS (50 %) Directeur Exécutif Gilbert SCHLEWER DR2 CNRS Chimie Biologie Intégrative (Responsables M. Hibert/J. Haiech) Elisa BOMBARDA Dominique BONNET Nelly FROSSARD Jacques HAEICH Denis HEISSLER Marcel HIBERT Romain KESSLER Marie-Claude KILHOFFER Samir MAMERI Claire PIGAULT Yveline RIVAL Maria ZENIOU-MEYER Hélène ADIHOU Emilie AUDRAN Diane BALLET Erwan BOÊDEC Rania DAGHER François DAUBEUF François DEBAENE Marie FEVE Vincent GASPARIK Romain HANY Christine LEHALLE Stéphanie LOISON Jean-François MARGATHE Kossi METOWOGO Simona NEMSKA Manuel NEVES Claude PHILIPPE Stéphanie RICHÉ François ROHMER Cédric SALOMON Alexandra SCHNEIDER Ali SHARIFY Samila SIAVOSHIAN-JEAY MCU CR2 CNRS DR2 INSERM PR1 DR2 CNRS PRCE PU-PH PR2 MCU MCU MCU MCU Elève Ingénieur e Stagiaire Pharma Master Post-doc CDD AI Post- e Post-doctorant CDD AI e Post-doctorant e Chercheur-Ingénieur CDI Industrie IE CNRS TCN CNRS Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Chercheur-Ingénieur CDI Industrie

25 Ingrid SIMON Nicolas URBANIAK Sébastien VIOLLET Dodehe YEO Master Stagiaire Pharma Master Post-doctorant Pharmacochimie des amidines endogènes et synthétiques (Responsable J.J. Bourguignon) Frédéric BIHEL Jean-Jacques BOURGUIGNON Martine SCHMITT Jean-Etienne BASSARD Emilie BLAISE Jacques BRICARD Mohamed ELAGAWANY Jérôme HABY Hassan HAMMOUD Mohamed IBRAHIM Francis MAN Thiago MENDONCA de AQUINO Séverine SCHNEIDER Patrick WAGNER CR2 DR2 CNRS CR1 CNRS Master T CDD Master 2 égyptien co-tutelle Master Master 2 égyptien co-tutelle Stagiaire Pharma Post-doctorant Brésil Technicienne CDD IE CDD Synthèse de Biomolécules (Responsable J. Suffert) Gaëlle BLOND Laurent DESAUBRY Nicolas GIRARD André MANN Jean SUFFERT Aicha BOUDHAR Johann BERNARD Mathieu BUI THE THUONG Mélanie CHARPENAY Claire CHEMIN Vanessa NARBONNE Julien PETRIGNET Nigel RIBEIRO Sophie SCHIGAND Angèle SCHOENFELDER Acétou SIBY Frédéric THUAUD Nicolas ZILL CR2 CNRS CR1 CNRS MCU DR2 CNRS DR2 CNRS e Post-doctorant e Master Master Post-doctorant Post-doctorant Master AI CNRS e Chémogénomique Structurale (Responsable D. Rognan) Karine ALARCON MCU UdS

26 Esther KELLENBERGER Clarisse MAECHLING Didier ROGNAN Bernard SPIESS Nassera TOUNSI Torben BROEMSTRUP Gwo Yu CHUANG Jamel MESLAMANI Rostand NGOUA NGUEMA Anne-Marie RAY Nathanaël WEILL MCU UdS MCU UdS DR2 CNRS Prof. UdS MCU UdS Stagiaire norvégien Post doctorant Master e Pharmacognosie (Responsable A. Lobstein) Philippe CHABERT Serge DUMONT Bernard KUBALLA Dominique LEVEQUE Annelise LOBSTEIN Christian MULLER Geneviève UBEAUD-SEQUIER Catherine VONTHRON-SENECHEAU Bernard WENIGER Maya ABS Adamou AMINATOU-KARMAN Barthélémy ATTIOUA KOFFI Fanny BERTRAND Stéphanie BRAY Lise BREANT Marion BRUAND Emmanuelle GEORGI Camille GRUBER Latifou LAGNIKA Amélie LEICK Carole MINKER Géraldine MOSCHEROSCH Saliou N GOM Benoît N GUESSAN Johan NIVA Yasmine NIVOIX Jean PELUSO Bénédicte PONS Garance RIGAULT Claire RUBINSTEIN Alexandra SCHOTT Katharina SCHUELLER Audrey SERRA Charlotte SIMMLER IR CNRS MCU UdS MCU UdS Prof. PR UdS CR CNRS PR UdS MCU UdS MCU UdS Master e Post doctorant IE CDD Stagiaire Pharma e Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma T CDD Post-doctorant CDI détachée Industrie e I CDD CDI détaché Industrie Biotec Marine Post doctorant Stagiaire Pharma e Chercheur CDD Chercheur CDI Industrie Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire Erasmus Stagiaire Pharma e

27 Plate-Forme de Chimie Biologie Intégrative de Strasbourg (Responsable J. Haiech) Pascale BUISINE Bruno DIDIER Claire MARSOL Christel VALENCIA Pascal VILLA Sophie GIORIA Adeline OBRECHT Florian REGENSPURGER Johanna SCHICKLIN Charlotte SERRANO-COTTEL Thomas SPITZ TCN CNRS IR1 CNRS IR IATOS IE CNRS IR2 CNRS IE CDD T CDD IE CDD Stagiaire Stagiaire Stagiaire

28 Activités de recherche EQUIPE 1 CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE Responsables : Marcel HIBERT Jacques HAIECH - Nelly FROSSARD Les récepteurs couplés aux protéines G constituent une des plus importantes familles génomiques, structurales, fonctionnelles et thérapeutiques. Quatre niveaux d étude nous semblent aujourd hui essentiels : Comprendre l architecture fonctionnelle des RCPG, c est à dire la relation entre leur structure 3D dynamique, celle de leurs ligands et les conséquences fonctionnelles de leur interaction ; Mettre au point des méthodes pour découvrir les premiers ligands de RCPG orphelins issus du génome afin de permettre l étude de leur fonction physiopathologique ; Découvrir des ligands utiles à la recherche fondamentale et au développement de médicaments sur un nombre restreint de RCPG choisis pour leur importance ou leur originalité. Nous avons privilégié les récepteurs des chimiokines (inflammation, SIDA, Cancer) et ceux de l oxytocine/vasopressine (différentes formes d amour). Utiliser les cellules souches et les RCPG comme biomarqueurs de l état de ces cellules afin de les utiliser comme niveau d intégration intermédiaire entre la protéine isolée et le modèle animal pour des tests de criblage cellulaire. Sur des cibles solubles, connues ou orphelines, nous avons ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques en découvrant des ligands allostériques au mode d action inexploré, grâce au criblage miniaturisé de chimiothèques fluorescentes. Les essais moléculaires de criblage sont développés en détectant l interaction entre une sonde fluorescente et une protéine par FRET ou par anisotropie de fluorescence selon que l on utilise une protéine fusionnée avec la GFP ou une protéine recombinante purifiée. Les tests cellulaires utilisent des lignées de cellules souches normales ou cancéreuses, des cellules souches hématopoïétiques, des cellules primaires ou des cellules HEK. Les biomarqueurs utilisés permettent de suivre la prolifération, la signalisation calcique et/ou camp ou la différenciation cellulaire par le biais en particulier de gènes rapporteurs. Ces essais de criblages ont permis d obtenir des touches (petites molécules) qui sont soit des candidats médicaments en devenir soit des outils de recherche pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de ces pathologies. La caractérisation des cellules initiatrices de glioblastomes (au niveau génomique et transcriptomique) est à l étude et la recherche, par une approche de chimie-biologie intégrative, de petites molécules chimiques actives sur leur survie, leur prolifération ou leur différenciation. Le rôle des chimiokines en particulier CXCL12 est analysé dans la différenciation de cellules souches hématopoïétiques en mastocytes avec recherche intégrée dans l inflammation et l hyperréactivité des voies aériennes dans l asthme. La recherche de biomarqueurs RCPGs dans deux maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes, l asthme vs BPCO, complète de tableau par une analyse exhaustive de l expression des RCPGs par les leucocytes circulants comme indicateur systémique de maladie inflammatoire chronique des voies aériennes. EQUIPE 2

29 AMIDINES ENDOGENES ET SYNTHETIQUES Responsable : Jean-Jacques BOURGUIGNON Nos efforts de recherche ont essentiellement porté sur la conception et la synthèse de ligands des récepteurs de neuropeptides à RFamide, et plus particulièrement les récepteurs NPFF 1 & 2 qui sont considérés comme des récepteurs anti-opiacés impliqués dans les processus de douleur. De manière plus précise, les travaux ont visé la synthèse de petits peptides dérivés d arginine, et la synthèse d hétérocycles azotés (cations). Cette chimiothèque focalisée a pris une dimension significative avec environ un millier de molécules, présentant une grande diversité structurale. Cette chimiothèque a été criblée par l équipe de F. Simonin (ESBS) sur les récepteurs NPFF 1 & 2, permettant d identifier un grand nombre de hit dont certains très puissants (IC50 : 0.5 à 20 nm). Les composés sélectionnés pour leur puissante affinité sont dans leur grande majorité des antagonistes (Tests GTP--S et cyclase) et ont montré une belle efficacité à reverser complètement l hyperalgésie induite par le fentanyl chez le rat et la souris, et cela à des doses très faibles (0.5 mg/kg, s.c.). Un premier composé a montré une efficacité comparable après administration par voie orale (Etudes effectuées par le Prof. Guy Simonnet à Bordeaux, et par le Dr. Frédéric Simonin à Illkirch). Compte tenu de ces premiers résultats très encourageants, nous avons envisagé pour ce projet mature, plusieurs axes de valorisation qui ont obtenu le soutien conjoint de Conectus ( ), de l ANR (EmergenceBio ) ainsi que du pôle de compétitivité Alsace Biovalley (projet Pharmadol labélisé autour de la création d un consortium centré sur le traitement de la douleur). Deux dépôts de brevets sont planifiés en Ce travail fortement axé sur le développement de nouveaux outils pharmacologiques et thérapeutiques s est appuyé sur des développements de méthodologies très utiles en synthèse hétérocyclique (construction de mono-, bi- et tricycles azotés diversement fonctionnalisés). L adresse internet de l équipe EQUIPE 3 SYNTHESE DE BIOMOLECULES Responsables : Jean SUFFERT- André MANN Le groupe dirigé par Jean Suffert conçoit et développe de nouvelles méthodes de synthèses organiques qui sont simples, rapides, efficaces et économiques, pour les appliquer à la préparation de substances naturelles ou bioactives. La découverte de nouvelles méthodes de synthèses métallocatalysées connaît un essor spectaculaire ces 5 dernières années avec l'utilisation du palladium, de l'or, du platine et du rhodium. Ces méthodes permettent d'accéder à des structures polycycliques complexes. De nouveaux édifices très originaux ont été synthétisé ces derniers mois, en particulier les fenestradiènes et fenestrènes à partir d une réaction développée au laboratoire, la cyclocarbopalladation 4-exo-dig. Beaucoup de molécules préparées sont des polycycles fonctionnalisés que nous étudions plus particulièrement, également au niveau de leur activité biologique. Dans ce cadre, nous nous intéressons à des molécules à activités cytotoxiques, anticancéreuses et antibactériennes. Des squelettes réputés difficiles d accès sont ainsi préparés avec une grande efficacité, par exemple le squelette du taxol a été préparé en seulement 7 étapes par une réaction en cascade. Le groupe dirigé par A Mann, concentre ses activités de recherche sur deux parties : l une orientée vers la découverte et la mise œuvre de nouvelles séquences réactionnelles en chimie organique et l autre vers l identification de molécules utiles en pharmacologie. Ces deux objectifs scientifiques sont complémentaires, et se fertilisent l un l autre. En ce qui concerne nos résultats chimiques de 2008, il a été montré que la réaction d hydroformylation (transformation d une double liaison en aldéhyde), utilisée d une manière intensive permettait d accéder d une manière

30 directe (peu d étapes) à des hétérocycles azotés. Nous avons mis en évidence que l hydroformylation convenait parfaitement pour réaliser des réactions tandem. Des molécules comme la sédamine, la lobéline et des analogues de l acide kaïnique ont été préparés par des séquences très courtes. (Collaboration I. Ojima, B. Breit et M. Taddei). Dans notre recherche de nouvelles méthodes pour faire des amino acides b-branchés, nous avons montré qu au départ de sérine et au moyen d une réaction de type SN2 dia- et énantiosélective on pouvait accéder à un intermédiaire avancé qui possédait une double liaison terminale (facilement transformable) et des substituants en position b par rapport au motif amino acid. Donc il devient facile d obtenir des analogues d isoleucine. Dans le domaine de la chimie médicinale nous avons mis en évidence une classe de molécules (des acyl-urées) qui se comportent comme des antagonistes de la voie hedgehog (voie de la différenciation cellulaire) et des quinolones qui se comportent comme des agonistes sur cette même voie. Ces deux types de molécules non seulement vont permettre de mieux comprendre cette voie de signalisation, mais aussi d apporter des outils potentiels dans certains cancers. Ce travail se fait en collaboration avec le Dr M. Ruat (Gif/Yvette) Laurent Désaubry développe également ses propres thématiques centrées sur l étude pharmacochimique de produits naturels anticancéreux : les flavaglines et les marcannes. Le groupe dirigé par Laurent Désaubry (Dr. N. Ribeiro, F. Thuaud) concentre son activité sur la pharmacochimie d une nouvelle famille de produits naturels anticancéreux d origine végétale, les flavaglines. Notre projet vise à établir les requis structuraux nécessaires à l'activité anticancéreuse de ces molécules et à identifier un composé qui présente des effets pharmacologiques in vivo supérieures à ceux des flavaglines naturelles. Nous cherchons également à identifier quel mécanisme ces composés induisent leurs effets biologiques. Un deuxième thème de recherche concerne le développement de nouveaux agents anticancéreux inhibiteurs de la signalisation Akt. L'adresse internet de l équipe EQUIPE 4 Bioinformatique du medicament et dynamique des interactions moleculaires Responsables : D. ROGNAN B. SPIESS Il est essentiel pour notre équipe de continuer à équilibrer ses activités entre développement de nouveaux outils chem- et bio-informatiques et application concrète à des cas de conception de candidats médicaments. Nous poursuivrons donc notre effort pour les quatre années à venir dans les axes suivants : Mise au point de chimiothèques et ciblothèques thématiques à forte valeur ajoutée (ligands de RCPGs, ligands endogènes, ciblothèque de sites actifs de la PDB, ciblothèque de RCPGs humains); Développement de nouveaux algorithmes en chem- et bio-informatique facilitant la conception de chimiothèques focalisées pour une sous-famille de RCPGs ainsi que pour des récepteurs orphelins. Développement de nouveaux outils de comparaison de sites actifs de protéines; Mise en place et application de stratégies de criblage in silico de fragments adaptés à un criblage expérimental par biologie structurale EQUIPE 5