Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE 2009

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1 Faculté de Pharmacie RAPPORT d ACTIVITÉ SCIENTIFIQUE , route du Rhin - B.P ILLKIRCH Cédex Tel. : Fax :

2 SOMMAIRE Rapport d activité scientifique de la Faculté de Pharmacie... Sommaire... Répartition des effectifs... Publications en Thèses soutenues en Unités : Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199)... Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200)... Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213)... Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438)... Équipes : Parasitologie (JE 3523)... Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4)... Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages)... Plates-formes technologiques et plateaux techniques (UMS PCBIS)...

3 Les revues scientifiques et leur facteur d impact (2009) Cette liste comporte les revues figurant dans le «Journal Citation Reports» publié par l «Institute for Scientific Information». L «Impact Factor» (IF) est défini comme suit : IF d une revue X = nombre de fois que la revue X a été citée durant les 2 dernières années dans diverses publications nombre d articles publiés dans la revue X durant ces 2 dernières années NOM DE LA REVUE INTERNATIONALE NOMBRE DE PARUTIONS Am. J. Physiol. Heart Circul. Physiol. 1 3,643 Ann. NY Acad. Sci. 1 2,303 Ann. Trop. Med; Parasitol. 1 1,652 Anticancer Res. 1 1,390 Antimicrob. Agents Chemother. 1 4,716 Antiviral Res. 1 3,613 Appl. Environ. Microbiol. 1 3,801 Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1 6,858 Arthritis Res. Ther. 2 4,485 Arthritis Rheum. 2 6,787 Atherosclerosis 1 4,601 Biochimie 2 3,071 Biochemistry 1 3,379 Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1 4,180 Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 3 4,893 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2 2,648 Biol. Chem. 1 3,035 Biomaterials 1 6,646 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 2,531 Biophys. J. 1 4,683 BMC Neurol. 1 2,784 Brit. J. Nutr. 1 2,764 Br. J. Pharmacol. 2 4,902 Cell Calcium 1 4,481 Cell Immunol. 1 1,893 Cell Mol. Life Sci. 2 5,511 Chem. Commun. 2 5,340 Chem. Eur. J. 2 5,454 Chem. Pharm. Bull. 1 1,623 Circ. Res. 1 9,989 C.R. Chimie 1 1,529 Curr. Drug Metab. 1 4,350 Curr. Pharm. Des. 1 4,399 Drug Discov. Today 1 6,618 Electrophoresis 1 3,509 Eur. J. Org. Chem. 2 3,016 Eur. J. Pharm. Sci. 1 3,650 Eur. J. Pharmacol. 2 2,787 FASEB J. 1 7,049 FACTEUR D IMPACT

4 Fitotherapia 1 1,200 Food Chem. 1 2,696 Food Microbiol. 1 2,847 Inorg. Chem. 1 4,147 Int. J. Exp. Pathol. 1 2,202 Int.J. Food Microbiol. 1 2,753 Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 1 2,793 Int. J. Mol. Sci. 1 0,978 Int. J. Pharm. 2 3,061 J. Agr. Food Chem. 1 2,562 J. Am. Chem. Soc. 2 8,091 J. Am. Soc. Nephrol. 1 7,505 J. Biol. Chem. 2 5,520 J. Cardiovasc. Pharm. 1 2,290 J. Chem. Inf. Model 1 3,643 J. Environ. Manage. 1 1,794 J. Fluoresc. 2 1,880 J. Immunol. 1 6,000 J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 1 1,126 J. Invest. Dermatol. 1 5,251 J. Med. Chem. 5 4,898 J. Nanosci. Nanotechnol. 1 1,929 J. Neurochem. 1 4,500 J. Pharm. Pharmacol. 1 1,847 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2 4,309 J. Photochem. Photobiol. A-Chem. 1 2,362 J. Vasc. Res. 1 2,792 Langmuir 2 4,097 Macromol. Biosci. 1 3,298 Med. Chem.. Res. 1 0,731 Mediators of inflammation 1 1,395 Mol. Pharm. 1 4,565 MS-Med Sci 1 0,590 Neurosci. Res. 1 2,473 New J. Chem. 1 2,942 Nucleic Acids Res. 2 6,878 Org. Biomol. Chem. 3 3,550 Org. Lett. 3 5,128 Parasitol. Res. 1 1,473 Pharm. Res. 1 4,024 Phar. World Sci. 1 1,016 Photochem. Photobiol. Sci. 2 2,144 Phys. Chem. Chem. Phys. 2 4,064 Phys. Stat. Solid. B 1 1,166 Protein Expres. Purif. 1 1,621 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1 9,380 Radiat. Phys. Chem. 2 0,882 Science 1 28,103 Soft Matter 1 2,519 Steroids 1 2,588 Synthetic Met. 1 1,962 Tetrahedron 2 2,897 Tetrahedron Lett. 6 2,538 Vaccine 2 3,298

5 Vasc. Pharmacol. 1 2,319 Z Naturfosch. C 1 0,776

6 Personnel ayant participé à la recherche en 2009 Faculté de Pharmacie Enseignants-chercheurs 72 Chercheurs statutaires 43 Personnel non statutaire 134 ITA & IATOS 41 TOTAL 277 (dont 67 HDR) Le personnel non statutaire comprend : - les doctorants, à l exception des Masters (les doctorants en cotutelle sont pris en compte à raison de 50 %) - les internes et les praticiens hospitaliers - les personnels sur contrats temporaires (y compris ATER).

7 Publications de la Faculté de Pharmacie CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS (Faculté de Pharmacie) 2009 (nombre total : 144 publications, dont 128 classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 0,78 17,97 64,06 14,06 3,125

8 THESES SOUTENUES (FACULTE DE PHARMACIE) Laboratoires 2009 Laboratoire de Conception et d Application des Molécules Bioactives (UMR 7199) Laboratoire d Innovation Thérapeutique (UMR 7200) 7 Laboratoire de Biophotonique et Pharmacologie (UMR 7213) 9 Laboratoire de Physiopathologie et Médecine Translationnelle (EA 4438) Parasitologie (JE 3523) - Chimie analytique et sciences de l aliment (UMR7178-LC4) 2 Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages) NOMBRE TOTAL 26

9 Laboratoire de Conception et Application de Molécules Bioactives UMR 7199 CNRS-UdS BIOVECTOROLOGIE Responsable : Benoît FRISCH CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Maurice GOELDNER BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Thomas GRUTTER CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Luc LEBEAU CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsable : Jean-Serge REMY PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Thierry VANDAMME SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Alain WAGNER Domaine de recherche: Chimie et Sciences de la vie et de la santé Composante: Faculté de pharmacie Directeur: Luc LEBEAU 74, route du Rhin - B.P Illkirch Cedex Tél Fax [email protected] Site web: Mot-clés: Chimie bioorganique. Synthèse chimique. Nanotechnologie. Biochimie. Biogalénique. Vectorisation. Photobiologie. Thèmes de recherche: B. FRISCH : Biovectorologie. Vaccins synthétiques. Biogalénique. Bioconjugaison. Biomatériaux. Vésicules outils. Liposomes. Toxicocinétique et toxicodynamie des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. M. GOELDNER : Chimie bioorganique. Interactions ligand-récepteurs membranaires. Biomolécules cagées, Bi-photon «uncaging». Mécanismes enzymatiques (ADP-ribosyl cyclase/nad + glycohydrolase). T. GRUTTER : Biophysicochimie des récepteurs canaux. Relation structure-fonction de récepteurs canaux. Dynamique par analyse de fluorescence et enregistrements patch-clamp. Études structurales. L. LEBEAU : Vecteurs lipidiques fluorés, marqueurs fluorescents. J.-S. REMY : Chimie génétique. Reconnaissance de séquence d'adn double brin. Vecteurs synthétiques de transfert de gènes dans des cellules eucaryotes. T. VANDAMME : Biogalénique, biodisponibilité, systèmes colloïdaux, substance active A. WAGNER : Chimie Bioorthogonale, molécules fonctionnelles pour l étude des systèmes biologiques, déconvolution de cibles, nouvelles approches thérapeutiques.

10 1 Activités de recherche BIOVECTOROLOGIE Responsable : Dr Benoît Frisch Tél : ; [email protected] - Vecteurs ciblés : synthèse de ligands, chimie de bioconjugaison, liposomes. - Vaccins synthétiques (antitumoraux et antibactériens) : couplage de peptides et de polysaccharides à des liposomes, synthèse d adjuvants lipopeptidiques, études immunologiques. - Synthèse de ligands des récepteurs CD1d. - Élaboration de nouveaux biopolymères (applications : prothèses, vecteurs) et de systèmes colloïdaux. - Conception et caractérisation de molécules outils-lipidiques originales pour la compréhension de l interaction des protéines d enveloppe de pathogènes avec des membranes cellulaires pendant l infection. - Toxicité respiratoire des nanoparticules et des vecteurs synthétiques. - Impact de l exposition aux nanoparticules et vecteurs synthétiques sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique. - Développement de modèles cellulaires prédictifs en immunotoxicologie respiratoire. CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : Prof. Maurice Goeldner Tél : ; [email protected] - Interactions ligands-récepteurs membranaires : ingéniérie de marquage d affinité. - Agonistes nicotiniques fluorescents : screening de modulateurs allostériques. - Biomolécules cagées : amino acide photoactivable-photoprotéolyse (incorporation d amino acides non naturels dans des protéines, peptides RGD (photorégulation de l adhésion cellulaire), fluorophores cagés (photoactivation en bi-photon)., photolibération de neurotransmetteur en bi-photon. - Crosslinkers photoclivables, photorégulation de l activité de transporteurs membranaires. - Mécanisme d action du CD38 (humain, bovin) et de la SmNACE (Schistosoma mansoni); activités NAD + glycohydrolase/adp-ribosyl cyclase) Etudes structurales. - Études structurales, mutagenèse dirigée, production de protéines recombinantes. BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : Dr Thomas Grutter Tél : ; [email protected] - Relation structure-fonction d une nouvelle classe de récepteurs canaux : les récepteurs à l ATP de type P2X. Mutagenèse dirigée couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du site de liaison de l ATP : Ingénierie de marquage d affinité couplée aux enregistrements électrophysiologiques patch-clamp. - Étude du canal ionique P2X et perméabilité des ions par mesure de courants électrophysiologiques. - Ingénierie de pontage chimique (cross-linking) sur les récepteurs P2X: mesure de données de géométriques à l aide d agents pontants photosensibles. - Biophysique des récepteurs P2X : Mesure simultanée de la liaison d un agoniste par fluorescence et enregistrements de canaux uniques, développement des enregistrements en canal unitaire, conception de nouveaux agonistes fluorescents. - Surexpression du récepteur P2X en vue d études biophysiques : cristallographie aux rayons X. CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : Dr Luc Lebeau Tél : ; [email protected] - Chimie des composés organo-phosphorés : méthodologie de synthèse (synthèse et réactivité des chalcogénophosphonates et boranophosphonates), synthèse d'analogues stables de dinucléosides polyphosphates. - Chimie supramoléculaire : synthèse d amphiphiles fluorés à propriétés d'auto-assemblage originales, développement de vecteurs pour la délivrance de principes actifs, élaboration de kits "lab-on-a-chip" pour des applications de diagnostic. CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsables : Dr Jean-Serge Remy Tél : ; [email protected] - Transfert de gènes dans les cellules animales : développement de nouveaux vecteurs galénique supramoléculaire. - Correction génique par l intermédiaire d oligonucléotides modifiés ; oligonucléotides cationiques (antisens, saut d exon, ARN interférence). - Vectorisation d oligonucléotides.

11 PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : Pr Thierry Vandamme Tél : ; [email protected] Amélioration de la biodisponibilité des médicaments : - Synthèse de nouveaux polymères à blocs pour le ciblage de principes actifs dans le colon ; - Développement de nouveaux agents tensioactifs et lipides pour l amélioration de la biodisponibilité de principes actifs administrés par voie orale. Chimie organique : - Synthèse de nouveaux polymères pour la délivrance de protéines dans les cellules; - Développement de systèmes de délivrances d acides nucléiques pour des administrations par voie systémique. SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : Dr Alain Wagner Tél : ; [email protected] Conception et synthèse des molécules outils pour l étude de systèmes chimiques et biologiques complexes - Développement de chimie bioorthogonale. - Déconvolution de cibles. - Systèmes moléculaires pour le diagnostic, la vectorisation et l imagerie médicale. - Développement d outils moléculaires pour l étude de mécanismes biologiques et chimiques. - Nouvelles approches thérapeutiques. - Développement d outils analytiques et chémo-informatiques pour l étude et la modélisation de réactions chimiques complexes. 2 Composition des équipes BIOVECTOROLOGIE Responsable : FRISCH Benoît BOUREL Line PONS-LEBEAU Françoise CASSET Anne HEURTAULT Béatrice SPANDDA MARIA VITTORIA CREUSAT Gaelle LAVERNY Gille BERNAT Mathieu EHRET Christophe GENTINE Philippe HILBOLD Benoît KASTNER Pierre-Edouard RONZANI Carole GASTALDO Clément CHIMIE BIOORGANIQUE Responsable : GOELDNER Maurice HIBERT Florence SPECHT Alexandre MULLER-STEFFNER Hélène SCHUBER Francis CHARON Sébastien PORTIA Ntim Duodu PULITI David WANDHAMMER Marielle WARTHER David KUHN Isabelle DR 2 CNRS PR 2 UdS PR 2 UdS MCU UdS MCU UdS MCU UdS Post-doctorante Post-doctorant e Stagiaire M2 PUCE UdS CR 1 CNRS (détachement) CR 1 CNRS CR 1 CNRS DR 1 CNRS (émérite) e e AI CNRS

12 BIOPHYSICOCHIMIE DES RÉCEPTEURS CANAUX Responsable : GRUTTER Thomas CR 1 CNRS PRADO Lia CR 1 CNRS TALY Antoine CR 2 CNRS GONIN Sophie Post-doctorant JIANG Ruothian MARTZ Adeline AI CNRS CHIMIE ORGANIQUE APPLIQUÉE Responsable : LEBEAU Luc MONS Stéphane PIERRAT Philippe NEHLIG Stéphane CHIMIE GÉNÉTIQUE Responsable : REMY Jean-Serge BEHR Jean-Paul KOTERA Mitsuharu MORIN Emmanuelle NOIR Régis PARIS Clément PERCHE Phanélie SIGWALT David BAGILET Jérémy ITALIANO Liliane NOTHISSEN Marc PHARMACIE BIOGALÉNIQUE Responsable : VANDAMME Thierry ANTON Nicolas ZUBER Guy BEESH Mustafa GBASSI Gildas LI Xiang SAE Pierre SCHANTE Carole VENTAVOLLI Noémie EDUARDO BARBOSA Oscar TA THI MINH Chau DR 2 CNRS CR 1 CNRS MCU UdS Technicien CDD DR 2 CNRS DR 1 CNRS DR 2 CNRS e e TCE UdS AI CNRS PR 2 UdS MCU UdS CR 1 CNRS e e Stagiaire M2 Stagiaire M2 Stagiaire M2 CHIMIE DES SYSTÈMES CHIMIQUES FONCTIONNELS Responsable : WAGNER Alain DR 2 CNRS BAATI Rachid CR 1 CNRS MEUNIER Stéphane CR 2 CNRS (Détachement) AJEBBAR Samira e BUDIN Ghislain BUI THEONG BURCKEL Hélène e CONTAL Emmanuel DEHUYSER Laure e EGLOFF Coraline e

13 GENET Cédric GONCALVES Sylvie KING Mathias LERICHE Geoffray LEROUX Antoine PERINO Aurélia MOSSER Michel e e TCN CNRS SERVICES COMMUNS HAMMERSCHMITT Nathalie (gestion) AI CNRS WEHRUNG Patrick (Service d analyse) IR 1 CNRS 3 Production I Articles dans des revues avec comité de lecture Brandhonneur, N.; Chevanne, F.; Vie, V.; Frisch, B.; Primault, R.; Le Potier, M. F.; Le Corre, P., Specific and non-specific phagocytosis of ligand-grafted PLGA microspheres by macrophages. Eur. J. Pharm. Sci. 2009, Heurtault, B.; Gentine, P.; Thomann, J.S.; Baehr, C.; Frisch, B.; Pons, F., Design of a liposomal candidate vaccine against Pseudomonas aeruginosa and its evaluation in triggering systemic and lung mucosal immunity. Pharm. Res. 2009, Said Hassane, F.; Tanguy, M.; Frisch, B.; Mulard, L.; Phalipon, A.; Schuber, F., Rational design and immunogenicity of liposome-based biepitope constructs : application to synthetic oligosaccharides mimicking the Shigella flexneri 2a O-antigen. Vaccine 2009, Werner, S.; Huck, O.; Frisch, B.; Vautier, D.; Elkaim, R.; Voegel, J. C.; Brunel, G.; Tenenbaum, H., The effect of microstructured surfaces and laminin-derived peptide coatings on soft tissue interactions with titanium dental implants. Biomaterials 2009, Omran, Z.; Specht, A. Synthesis and photochemical properties of new photo cleavable crosslinkers for the triggering of biological responses. Tetrahedron Lett. 2009, Omran, Z.; Specht, A. Short length dimethoxynitrophenyl photo cleavable crosslinkers, synthesis and photolysis. J. Photochem. Photobiol. A 2009, 208, Gug, S.; Bolze, F.; Bourgogne C.; Specht, A.; Goeldner M.; Nicoud J.-F. A protecting group for two-photon uncaging. Synfacts 2009, 2, 155. Specht, A.; Bolze, F.; Osram, Z.; Nicoud, J.-F.; Goeldner, M. Photochemical tools to study dynamic biological processes. HFSP J. 2009, 3, Specht, A.; Loudwig, S.; Peng, L.; Goeldner, M. Complexing photolabile cholinergic ligands with synthetic and biological receptors : A dynamic survey. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2009, 65, Tan, K.; Baur, R.; Charon, S.; Goeldner M.; Sigel, E. Relative positioning of diazepam in the benzodiazepine binding pocket of GABAA receptors. J. Neurochem. 2009, 111,

14 Said Hassane, F.; Phalipon, A.;Tanguy, M.; Guerreiro,C.; Bélot, F.; Frisch, B.; Mulard, L.A.; Schuber, F. Rational design and immunogenicity of liposome-based diepitope constructs : application to synthetic oligosaccharides mimicking the Shigella flexneri 2a O- antigen. Vaccine 2009, 27, Muller-Steffner, H.; Kuhn, I.; Argentini, I.; Schuber, F. Identification of the N-glycosylation sites on recombinant bovine CD38 expressed in Pichia pastoris: their impact on enzyme stability and catalytic activity. Protein Expr. Purif. 2009, doi: /j.pep Féau, C.; Klein, E.; Kerth, P.; Lebeau, L. Synthesis and properties of europium complexes derived from coumarin-derivatized azamacrocycles. Synthetic Met. 2009, 159, Féau, C.; Klein, E.; Dosche, C.; Kerth, P.; Lebeau, L. Synthesis and characterization of coumarin-based europium complexes and luminescence measurements in aqueous media. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, Nothisen, M.; Kotera, M.; Voirin, E.; Remy, J.-S.; Behr, J.-P. Cationic sirnas provide carrierfree gene silencing in animal cells. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, Moreau, V.; Voirin, E.; Paris, C.; Kotera, M.; Nothisen, M.; Remy, J.-S.; Behr, J.-P.; Erbacher, P.; Lenne-Samuel, N. Zip nucleic acids : new High affinity oligonucleotides as potent primers for PCR and reverse transcription. Nucleic Acids Res. 2009, 37, e130. Anton, N.; Saulnier, P.; Galliard, C.; Porcher, E.; Vrignaud, S.; Benoit, J.P. Aqueous-Core Lipid Nanocapsules for Encapsulating Fragile Hydrophilic and/or Lipophilic Molecules. Langmuir 2009, 25, Anton, N.; Vandamme, Th.F. The Universality of low-energy Nano-Emulsification. Int. J. Pharm. 2009, 377, Zuber, G.; Dontenwill, M.; Behr, J.P. Synthetic viruslike particles for targeted gene delivery to αvβ3 integrin-presenting endothelial cells Mol. Pharm. 2009, 6, Gbassi, G.K.; Vandamme, T.; Ennahar, S.; Marchioni, E. Microencapsulation of Lactobacillus plantarum spp in an alginate matrix coated with whey proteins. Int. J. Food Microbiol. 2009, 129, Gerber, F.; Vandamme, T.F.; Krafft, M.P. Impact of perfluorooctylethane on the formation of a semi-crystalline liquid-condensed phase in a phospholipid monolayer and of perfluorooctyl bromide on the adsorption of albumin on such a monolayer C. R. Chimie 2009, 12, Alvarez, L.; Righi, A.; Maciel, I.O.; Pimenta, M.A.; Michel, T.; Marquis, R.; Meunier, S.; Sauvajol, J.L. Sorting of single-walled carbon nanotubes by amphiphiles molecules adsorption studied by resonant Raman excitation profile. Phys. Stat. Solid. B 2009, 246, Assali, M.; Leal, M.P.; Fernandez, I. Baati, R.; Mioskowski, C.; Khiar, N. Non-covalent functionalization of carbon nanotubes with glycolipids: glyconanomaterials with specific lectinaffinity. Soft Matter 2009, 5, Baati, R.; Mioskowski, C.; Kashinath, D.; Kodepelly, S.; Lu, B.; Falck, J.R. Stereoselective synthesis of methyl (Z)-alpha-methoxyacrylates via two-carbon homologation of aldehydes. Tetrahedron Lett. 2009, 50,

15 Brellier, M.; Barlaam, B.; Mioskowski, C.; Baati, R. Insight into the Complexation Mode of Bis(nitrilotriacetic acid) (NTA) Ligands with Ni2+ Involved in the Labeling of Histidine-Tagged Proteins. Chem. Eur. J. 2009, 15, Curcio, P.; Zandanel, C.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Baati R. Semi-Covalent Surface Molecular Imprinting of Polymers by One-Stage Mini-emulsion Polymerization: Glucopyranoside as a Model Analyte. Macromol. Biosci. 2009, 9, Falck, J.R.; Bandyopadhyay, A.; Puli, N.; Kundu, A.; Reddy, L.M.; Barma, D.; He, A.Y.; Zhang, H.M.; Kashinath, D.; Baati, R. Cascade Synthesis of (E)-2-Alkylidenecyclobutanols. Org. Lett. 2009, 11, Goncalves, S.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Baati, R. Microwave-assisted synthesis of 4-keto- 4,5,6,7-tetrahydrobenzofurans. Tetrahedron Lett. 2009, Gonnot, V.; Antheaume, C.; Nicolas, M.; Mioskowski, C.; Baati, R. Highly Selective Three- Step Synthesis of Rhein in Chloroaluminate Molten Salt: Preclusion of the Hayashi Rearrangement. Eur. J. Org. Chem. 2009, Gonnot, V.; Nicolas, M.; Mioskowski, C.; Baati, R. Expedient Synthesis of Mequitazine an Antihistaminic Drug by Palladium Catalyzed Allylic Alkylation of Sodium Phenothiazinate. Chem. Pharm. Bull. 2009, 57, Habrant, D.; Poigny, S.; Segur-Derai, M.; Brunel, Y.; Heurtaux, B.; Le Gall, T.; Strehle, A.; Saladin, R.; Meunier, S.; Mioskowski, C.; Wagner A. Evaluation of Antioxidant Properties of Monoaromatic Derivatives of Pulvinic Acids. J. Med. Chem. 2009, 52, Kashinath; D.; Budin, G.; Baati, R.; Meunier, S.; Wagner, A. Azidation of beta-carbonyl lactones and lactams. Tetrahedron Lett. 2009, 50, Kashinath, D.; Mioskowski, C.; Falck, J.R.; Goli, M. Meunier, S. Baati, R.; Wagner, A. Highly stereoselective synthesis of (Z,E)-1-halo-1,3-dienol esters via rearrangement of Fischer chromium chloro-carbenes using microwave irradiation. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, Khiar, N.; Leal, M.P..; Baati, R.; Ruhlmann, C.; Mioskowski, C.; Schultz, P.;Fernandez, I. Tailoring carbon nanotube surfaces with glyconanorings: new bionanomaterials with specific lectin affinity. Chem. Commun. 2009, Kuad, P.; Schurhammer, R.; Maechling, C.; Antheaume, C.; Mioskowski, C.; Wipff, G.; Spiess, B. Complexation of Cs+, K+ and Na+ by norbadione A triggered by the release of a strong hydrogen bond : nature and stability of the complexes. Phys. Chem. Chem. Phys. 2009, 11, Marquis, R.; Greco, C.; Schultz, P.; Meunier, S.; Mioskowski, C. Isothermal Microcalorimetry, A Tool for Probing SWNT Bundles. J. Nanosci. Nanotechnol. 2009, 9, Marquis, R. Kulikiewicz, K.; Lebedkin, S.; Kappes, M.M.; Mioskowski, C.; Meunier, S.; Wagner A. Axially Chiral Facial Amphiphiles with a Dihydronaphthopentaphene Structure as Molecular Tweezers for SWNTs. Chem. Eur. J. 2009, 15, Sabot. C.; Mosser, M.; Antheaume, C.; Mioskowski, C.; Baati, R.; Wagner, A. Novel chiral derivatizing isothiocyanate-based agent for the enantiomeric excess determination of amines. Chem. Commun. 2009, Thiot, C.; Mioskowski, C.; Wagner, A. Sequential Hiyama Coupling/Narasaka Acylation Reaction of (E)-1,2-Disilylethene: Rapid Assembly of alpha,beta-unsaturated Carbonyl Motifs. Eur. J. Org. Chem. 2009,

16 Zandanel, C.; Mioskowski, C.; Baati, R.; Wagner, A. Permethacrylated carbohydrates: synthesis and reactivity in glycosidation reaction. Tetrahedron 2009, 65, CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 40 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports ,5 17,5 - - II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE Casset, A. Increase in allergic sensitization. Rev. Fr. Allergol. 2009, 49, Pons, F. Association of environmental cofactors and allergy. Rev. Fr. Allergol. 2009, 49, Jeon, I.; Maurya, B.; Gilli, T.; Vandamme, T.F.; Betz, G. How to minimize the limitations of roll compaction. Pharm. Technol. Eur. 2009, 21, III BREVETS Mulard, L.; Phalipon, A., Said Hassane, F., Frisch, B., Schuber, F. Rationally designed liposome based diepitope constructs as glycoimmunogens and their use in vaccine compositions: application to Shigella flexneri serotype 2a (Déclaration d'invention n liée à DI ). Vandamme T.; Majewska P.; Beesh M. Oral galenic form, polymer production method and use of same, WO 2009/153447/A1, 23 rd December IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES

17 Internationales Anton, N.; Li, X.; Vandamme, Th.F. Low-energy nano-emulsification: Overview and potentials in Microencapsulation (09/2009), VII International Conference in Bioencapsulation, Groningen, The Netherlands). Vandamme Th.F. and Pabst J-Y. Regulatory affairs to elaborate a pharmaceutical marketing authorization application for microencapsulated of drug delivery systems. COST 865 Spring 2009 Meeting, Luxembourg April 24-25, Vandamme Th.F., Anton N. and Pabst J-Y. «Microencapsulation in Pharmacy». Conférence donnée le 05 juin 2009 dans le cadre de l Ecole d été programme COST 2009, Sion (Suisse), 1-6 juin, Vandamme Th.F. Drug delivery systems developed for animal health applications. Conference held in the Mini-symposium Innovations in Drug Delivery for Animal and Human Health applications. 36th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society, July 18-22, 2009, Bella center, Copenhagen, Denmark. Nationales Bernat, M.; Pons, F. Interaction du récepteur nucléaire PPARα avec le métabolisme des hydrocarbures aromatiques polycycliques dans les voies respiratoires normales (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Casset, A.; Purohit, A.; Weghofer, M.; Thomas, W.; Chen, K.-W.; de Blay, F.; Valenta, R. ; Vrtala, S. Extraits commerciaux de Dermatophagoides pteronyssinus : grande variabilité du contenu en allergènes et de la réponse cutanée de sujets sensibilisés (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Kastner, P.E.; Le Calvé, S.; Casset, A.; Zheng, W.; Pons, F. Conception d un système d exposition de cellules épithéliales bronchiques en culture à des polluants gazeux (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Ronzani, C.; Lebeau, L.; Vonesch, J.L.; Pons, F. Nanotubes de carbone et inflammation des voies aériennes chez la souris (23-24/10/ èmes Journées de Recherche Respiratoire J2R, Strasbourg ; affiche). Claudon, P.; Violette, A.; Lamour, K.; Fournel,S.; Frisch, B.; Petit, M.-C.; Briand, J.-P.; Duportail, G.; Monteil, H.; Guichard G. Modifications iso-structurales de foldamères antibactériens : vers une modulation d'activité grâce aux oligomères hybrides amide/urée (10-15/05/ ème journée du Groupe Français des Protéines et des Peptides GFPP 16, Albé ; affiche). Ehret, C.; Heurtault, B.; Gentine, P.; Bourel, L.; Spanedda, M.V.; Schuber, F.; Pons, F.; Thomann, J-S.; Frisch, B. Nanovecteurs liposomiques : utilisation dans la vaccination peptidique (5/06/ ère journée scientifique du réseau de recherche inter-régionale : Nanosciences et Matériaux pour la santé - NanoSMS, Nancy ; affiche). Gao, L.; Thomann, J.S.; Kerdjoudj, H.; Berthélémy, N.; Menu, P.; Benameur, N.; Boulmedais, F.; Schaaf, P.; Voegel, J-C.; Frisch, B. Construction in situ d'un vaisseau sanguin par ingénierie tissulaire basée sur les propriétés remarquables des multicouches de

18 polyélectrolytes de type PSS/PAH quant à la culture et la différentiation de cellules souches en cellules musculaires lisses et cellules endothéliales (30/09-3/10/2009. Colloque interface physique chimie biologie: soutien à la prise de risque, Fréjus ; affiche). Heurtault, B.; Baehr, C.; Gentine, P.; Frisch, B.; Pons, F. Conception et évaluation d un vaccin liposomique contre Pseudomonas aeruginosa (24-25/10/2009. Journées de recherche respiratoire, J2R, Strasbourg ; affiche). Thomann, J.-S.; Ben Ameur, N.; Boulmedais, F.; Senger, B.; Schaaf, P.; Voegel, J.-C.; Frisch, B. Conception de multicouches anioniques liées par "click chemistry" (5/06/ ère journée scientifique du réseau de recherche inter-régionale : Nanosciences et Matériaux pour la santé - NanoSMS, Nancy ; affiche). Vandamme Th.F. and Anton N. Surfactants pour la formulation de colloïdes et de nanoémulsions destinés à des applications pharmaceutiques. Séminaire de l UMR 7199 «Laboratoire d Innovation Thérapeutique», Faculté de Pharmacie, Illkirch, 24 mars V COMMUNICATIONS SANS ACTES Bernat, M.; Pons, F. Interaction du récepteur nucléaire PPARα avec le métabolisme des xénobiotiques dans les voies respiratoires normales (16-17/04/2009. Journées Campus 2009, ESBS, Illkirch). Said Hassane, F.; Phalipon, A.; Tanguy, M.; Guerreiro, C.; Bélot, F.; Frisch, B.; Mulard, L.; Schuber, F. Rational design and immunogenicity of glycoliposomal dieptitope constructs against Shigella flexneri 2a. 24èmes Journées Scientifiques du GTRV (Paris, 7-9 Décembre 2009). Duodu P.; Garino, C.; Specht A.; Goeldner, M. A New Photoactivatable Amino Acid for Photoproteolysis : Probing the inactivation step of a membrane protein VGCC. XIIème Symposium ICSN Gif, Juin S. Charon "Reactive probes for Ligand-Nicotinic Acetylcholine receptor interaction studies".journées Campus Illkirch 17 avril VI CONFERENCES INVITEES Bourel-Bonnet, L. Développement d outils chimiques pour la compréhension du trafic intracellulaire et la vectorisation de molécules bioactives (28-29/04/2009, Journée thématique du GDR Cell Tiss : Membranes et vésicules artificielles, Strasbourg, France). Casset, A. L augmentation de la sensibilisation allergique : rôle des allergens. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Heurtault, B. Développement d une nouvelle stratégie de vaccination antitumorale synthétique : apport des liposomes ciblés (12/11/2009, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France)

19 Pons, F. Associations de cofacteurs environnementaux et allergies. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Pons, F. Le mal allergique des transports. (14-17/04/2009, CFA, Paris, France). Pons, F. Nanotubes de carbone et voie pulmonaire : quels risques? (05/06/ ère Journée NanoSMS Alsace-Lorraine, Faculté des Sciences et Techniques, Nancy). Goeldner, M. Workshop on ultrafast biochemistry Bâle Suisse «Phototriggers in biology» 28/01/09. Specht, A. Séminaire SBVME, CEA Cadarache, France, «Réactions photochimiques pour l'étude dynamique de phénomènes biologiques» 20/01/09. Specht, A. Workshop on ultrafast biochemistry Bâle Suisse «X-Ray Methodologies using caged compounds» 28/01/09. Goeldner, M. Symposium Cluster of Excellence Frankfurt, Rauischholzhausen (Allemagne) «Light regulation in chemistry and biology» 9-10/11/09. Schuber, F. FASEB Summer Research Conferences NAD Metabolism and Signaling, Carefree, Arizona (USA) «NAD+glycohydrolases and ADP-ribosyl cyclases» 21-26/06/09. Grutter, T. Recent structural advances in ligand-gated ion channels (15/12/2008, workshop: trafficking at the membrane level, Illkirch, France). Lebeau, L. Fluorinated lipid architectures : from membrane protein stuctural analysis to gene transfer. XIIth ICSN Symposium, Gif-sur-Yvette, 11-12/06/2009. VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) Frisch, B.; Said Hassane, F.; Schuber, F. Conjugation of Ligands to the Surface of Preformed Liposomes by Click Chemistry. THE HUMANA PRESS INC. Liposomes. Methods and Protocols, Volume 1: Pharmaceutical Nanocarriers. Series: Methods in Molecular Biology, Vol Weissig, Volkmar (Ed.) ISBN: Heurtault, B.; Schuber, F.; Frisch, B. Nanoscience: Nanobiotechnology and Nanobiology. P. Boisseau, Ph. Houdy, Lahmani. Pharmaceuticals applications of nanoparticle carriers. 2009, Edition Springer-Verlag Berlin Heidelberg. Chapter 24, Schultz, P.; Crucifix, C.; Lebeau, L. Two-dimensional crystallization of soluble protein complexes. In "Methods in Molecular Biology - DNA-Protein Interaction" (3rd Ed.). Moss, T.; Leblanc, B. Eds, Humana Press 2009, 543, (ISBN ). Zuber, G. ; Sherman, D. Supramolecular complexes of DNA, Boisseau, P., Houdy, P., Lahmani, M. (Eds.) Nanoscience Nanobiotechnology and Nanobiology, Springer, ISBN , p

20 VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) IX DIRECTION D OUVRAGES X AUTRES PUBLICATIONS XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Fournel, S.; Beyrath, J.; Boeglin, E.; Thomann, J-S.; Baehr, C.; Weidner, S.; Heurtault, B.; Spanedda, MV.; Bourel, L.; Frisch, B. Activation of dendritic cells and B lymphocytes by synthetic water soluble TLR2 agonists (5/06/ nd European Congress of Immunology, Berlin, Allemagne ; affiche). Lebeau, L. Architectures lipidiques fluorées : de l analyse structurale de protéines membranaires à la vectorisation de gènes. Faculté de Pharmacie, Strasbourg, 17/02/2009. Zuber G. Synthetic nucleic acids delivery systems for cancer therapy, Seminar ACTREC, Mumbai, India, October 1st, XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Frisch, B. Layer-by-layer design of new films through click-chemistry (ANR-Blanc, ). Frisch, B. Exploitation des propriétés anti-tumorales de l alpha-galactosylceramide par ciblage des cellules dendritiques in vivo (Institut National du Cancer, ). Pons, F. Impact de l exposition aux nanotubes de carbone sur la survenue et la sévérité de l asthme allergique (ANR-CES, ). Pons, F. Développement d un modèle cellulaire prédictif du rôle des polluants du milieu intérieur dans la survenue et la sévérité des allergies respiratoires (APR Environnement Santé Travail AFSSET, 2009). Goeldner M. Contrat ANR Blanc Photoprotéolyse ( ). Goeldner M. Contrat ANR PCV Caged-Fluo ( ). Goeldner M. Contrat TNO Novel bifunctional reactivators for aged cholinesterases (2008-

21 2011). Goeldner M. Contrat FRC Specht A. A novel time-resolved X-ray diffraction approach to the study of cell membrane transport (Human Frontier Science Program Young Investigators Grant, ). Specht A. Contrat France-Berkeley ( ). Grutter, T. Studying molecular mechanisms of ligand-gated ion channels through chemical cross-linking (ANR JCJC, ). Grutter, T. Molecular structure and dynamics of ligand-gated P2X receptors (PIME, ). Lebeau, L. Conception, synthèse et évaluation de nouveaux vecteurs fluorés pour la délivrance d acides nucléiques PICS CNRS ( ; n 4643). Remy, J.-S. Saut d exon : utilisation d oligonucléotides cationiques non vectorisés. SkipOligoPlus (AFM, ). Zuber G. Synthesis of novel oligonucleotide delivery systems for exon-skipping (AFM). Baati, R. BioChemLig (Initial Training Network Marie Curie, ) Baati, R. Nouveaux réactivateurs de l'acétylcholinestérase empoisonnée (ANR Blanc, ) Wagner, A. Microfluidique Dynamique (Région Alsace, 2009). Wagner, A. Chimie bioorthogonale (CNRS, 2009). Partenariat industriel Frisch, B. Formulation de ligands des récepteurs des CD1d (société Wittycell, ). Création d entreprise enovalys SAS (janvier 2009). XIII - Formation permanente Frisch B. Nouvelles approches de la biogalénique (Université Louis Pasteur Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes liquides et semi-solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes liquides et semi-solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ).

22 Heurtault B. Pharmacotechnie industrielle des formes solides (Université de Strasbourg, Département d Éducation Permanente, ). Spanedda M. V.; Heurtault, B.; Bourel-Bonnet L.; Frisch, B. Particulate drug carriers (25-26/05/2009, Ecole Supérieure de Physique et de Chimie Industrielle de la Ville de Paris, CDP Formations). Anton, N. ; Vandamme, Th.F. Système hétérogènes hautement divisés (Université de Strasbourg, Service de Formation Continue 2009). Vandamme Th.F. Formulation des médicaments (Université de Strasbourg, service de Formation Continue mars et juin 2009). Vandamme Th.F. Formes pharmaceutiques solides (Université de Strasbourg, Service de Formation continue, septembre 2009). Vandamme Th.F. Nouvelles approches de la biogalénique (Université de Strasbourg, Service de Formation continue, octobre 2009). Vandamme Th.F. Formulation des injectables (Sanofi-Pasteur, Vitry-sur-Seine, 17 novembre 2009). Vandamme Th.F. Formes orales à libération modifiée (Flamel, Pessac, 11 décembre 2009). XIV - Organisation de congrès Schuber, F. et Frisch, B. Membres du Bureau et du Comité d Organisation des 24 èmes «Journées Scientifiques» du Groupe Thématique de Recherche sur la Vectorisation (GTRV, décembre 2009, Paris). Frisch, B. Organisateur de la 1ère «Journée Scientifique du réseau de recherche inter-régionale (NanoSMS I, juin 2009, Nancy). Frisch, B. Membre du Bureau (trésorier) et du Comité d Organisation de l école d été du Groupe Thématique de Recherche sur la Vectorisation (GTRV, 3-4 septembre 2009, Lausanne). XV - Thèses soutenues Klein, J. (06/02/2009) : Développement d une nouvelle famille d amphiphiles fluorés pour la délivrance d agents thérapeutiques. Zandanel, C. (28/04/2009) : Préparation de polymères imprimés de sucres par mini-émulsion «one pot» et l approche semi-covalente en surface. Curcio, P. (26/06/2009) : Approche semi-covalente pour la préparation de polymères imprimés par la technique de polymérisation en mini-émulsion. Thauvin, C. (6/07/2009) : Arrangements photopolymérisés pour l encapsulation de molécules hydrophobes.

23 Saint-André, G. (30/10/2009) : Synthèse de nouveaux alpha-nucléophiles et évaluation de leur activité hydrolytique - application à la dégradation de neurotoxiques organophosphorés. Ghobril, C. (5/11/2009) : Aldolisation intramoléculaire directe organocatalysée par les guadines et application à la synthèse totale de la Nigellamine A. XVI - HDR soutenues Specht, A. (29/09/09) : (Photo)chemical tools to study dynamic biological processes (garant: M. Goeldner). XVII - Distinctions Baati, R. (2009) : Médaille de Bronze du CNRS (Chimie, section 16).

24 UMR 7200 Laboratoire d Innovation Thérapeutique Directeur : Marcel HIBERT Secrétariat/Gestion Françoise HERTH AI CNRS Marianne ERHART TCS CNRS (50 %) Directeur Exécutif Gilbert SCHLEWER DR2 CNRS Chimie Biologie Intégrative (Responsables M. Hibert/J. Haiech) Elisa BOMBARDA Dominique BONNET Nelly FROSSARD Jacques HAEICH Denis HEISSLER Marcel HIBERT Romain KESSLER Marie-Claude KILHOFFER Samir MAMERI Claire PIGAULT Yveline RIVAL Maria ZENIOU-MEYER Hélène ADIHOU Emilie AUDRAN Diane BALLET Erwan BOÊDEC Rania DAGHER François DAUBEUF François DEBAENE Marie FEVE Vincent GASPARIK Romain HANY Christine LEHALLE Stéphanie LOISON Jean-François MARGATHE Kossi METOWOGO Simona NEMSKA Manuel NEVES Claude PHILIPPE Stéphanie RICHÉ François ROHMER Cédric SALOMON Alexandra SCHNEIDER Ali SHARIFY Samila SIAVOSHIAN-JEAY MCU CR2 CNRS DR2 INSERM PR1 DR2 CNRS PRCE PU-PH PR2 MCU MCU MCU MCU Elève Ingénieur e Stagiaire Pharma Master Post-doc CDD AI Post- e Post-doctorant CDD AI e Post-doctorant e Chercheur-Ingénieur CDI Industrie IE CNRS TCN CNRS Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Chercheur-Ingénieur CDI Industrie

25 Ingrid SIMON Nicolas URBANIAK Sébastien VIOLLET Dodehe YEO Master Stagiaire Pharma Master Post-doctorant Pharmacochimie des amidines endogènes et synthétiques (Responsable J.J. Bourguignon) Frédéric BIHEL Jean-Jacques BOURGUIGNON Martine SCHMITT Jean-Etienne BASSARD Emilie BLAISE Jacques BRICARD Mohamed ELAGAWANY Jérôme HABY Hassan HAMMOUD Mohamed IBRAHIM Francis MAN Thiago MENDONCA de AQUINO Séverine SCHNEIDER Patrick WAGNER CR2 DR2 CNRS CR1 CNRS Master T CDD Master 2 égyptien co-tutelle Master Master 2 égyptien co-tutelle Stagiaire Pharma Post-doctorant Brésil Technicienne CDD IE CDD Synthèse de Biomolécules (Responsable J. Suffert) Gaëlle BLOND Laurent DESAUBRY Nicolas GIRARD André MANN Jean SUFFERT Aicha BOUDHAR Johann BERNARD Mathieu BUI THE THUONG Mélanie CHARPENAY Claire CHEMIN Vanessa NARBONNE Julien PETRIGNET Nigel RIBEIRO Sophie SCHIGAND Angèle SCHOENFELDER Acétou SIBY Frédéric THUAUD Nicolas ZILL CR2 CNRS CR1 CNRS MCU DR2 CNRS DR2 CNRS e Post-doctorant e Master Master Post-doctorant Post-doctorant Master AI CNRS e Chémogénomique Structurale (Responsable D. Rognan) Karine ALARCON MCU UdS

26 Esther KELLENBERGER Clarisse MAECHLING Didier ROGNAN Bernard SPIESS Nassera TOUNSI Torben BROEMSTRUP Gwo Yu CHUANG Jamel MESLAMANI Rostand NGOUA NGUEMA Anne-Marie RAY Nathanaël WEILL MCU UdS MCU UdS DR2 CNRS Prof. UdS MCU UdS Stagiaire norvégien Post doctorant Master e Pharmacognosie (Responsable A. Lobstein) Philippe CHABERT Serge DUMONT Bernard KUBALLA Dominique LEVEQUE Annelise LOBSTEIN Christian MULLER Geneviève UBEAUD-SEQUIER Catherine VONTHRON-SENECHEAU Bernard WENIGER Maya ABS Adamou AMINATOU-KARMAN Barthélémy ATTIOUA KOFFI Fanny BERTRAND Stéphanie BRAY Lise BREANT Marion BRUAND Emmanuelle GEORGI Camille GRUBER Latifou LAGNIKA Amélie LEICK Carole MINKER Géraldine MOSCHEROSCH Saliou N GOM Benoît N GUESSAN Johan NIVA Yasmine NIVOIX Jean PELUSO Bénédicte PONS Garance RIGAULT Claire RUBINSTEIN Alexandra SCHOTT Katharina SCHUELLER Audrey SERRA Charlotte SIMMLER IR CNRS MCU UdS MCU UdS Prof. PR UdS CR CNRS PR UdS MCU UdS MCU UdS Master e Post doctorant IE CDD Stagiaire Pharma e Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma T CDD Post-doctorant CDI détachée Industrie e I CDD CDI détaché Industrie Biotec Marine Post doctorant Stagiaire Pharma e Chercheur CDD Chercheur CDI Industrie Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire Pharma Stagiaire Erasmus Stagiaire Pharma e

27 Plate-Forme de Chimie Biologie Intégrative de Strasbourg (Responsable J. Haiech) Pascale BUISINE Bruno DIDIER Claire MARSOL Christel VALENCIA Pascal VILLA Sophie GIORIA Adeline OBRECHT Florian REGENSPURGER Johanna SCHICKLIN Charlotte SERRANO-COTTEL Thomas SPITZ TCN CNRS IR1 CNRS IR IATOS IE CNRS IR2 CNRS IE CDD T CDD IE CDD Stagiaire Stagiaire Stagiaire

28 Activités de recherche EQUIPE 1 CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE Responsables : Marcel HIBERT Jacques HAIECH - Nelly FROSSARD Les récepteurs couplés aux protéines G constituent une des plus importantes familles génomiques, structurales, fonctionnelles et thérapeutiques. Quatre niveaux d étude nous semblent aujourd hui essentiels : Comprendre l architecture fonctionnelle des RCPG, c est à dire la relation entre leur structure 3D dynamique, celle de leurs ligands et les conséquences fonctionnelles de leur interaction ; Mettre au point des méthodes pour découvrir les premiers ligands de RCPG orphelins issus du génome afin de permettre l étude de leur fonction physiopathologique ; Découvrir des ligands utiles à la recherche fondamentale et au développement de médicaments sur un nombre restreint de RCPG choisis pour leur importance ou leur originalité. Nous avons privilégié les récepteurs des chimiokines (inflammation, SIDA, Cancer) et ceux de l oxytocine/vasopressine (différentes formes d amour). Utiliser les cellules souches et les RCPG comme biomarqueurs de l état de ces cellules afin de les utiliser comme niveau d intégration intermédiaire entre la protéine isolée et le modèle animal pour des tests de criblage cellulaire. Sur des cibles solubles, connues ou orphelines, nous avons ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques en découvrant des ligands allostériques au mode d action inexploré, grâce au criblage miniaturisé de chimiothèques fluorescentes. Les essais moléculaires de criblage sont développés en détectant l interaction entre une sonde fluorescente et une protéine par FRET ou par anisotropie de fluorescence selon que l on utilise une protéine fusionnée avec la GFP ou une protéine recombinante purifiée. Les tests cellulaires utilisent des lignées de cellules souches normales ou cancéreuses, des cellules souches hématopoïétiques, des cellules primaires ou des cellules HEK. Les biomarqueurs utilisés permettent de suivre la prolifération, la signalisation calcique et/ou camp ou la différenciation cellulaire par le biais en particulier de gènes rapporteurs. Ces essais de criblages ont permis d obtenir des touches (petites molécules) qui sont soit des candidats médicaments en devenir soit des outils de recherche pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de ces pathologies. La caractérisation des cellules initiatrices de glioblastomes (au niveau génomique et transcriptomique) est à l étude et la recherche, par une approche de chimie-biologie intégrative, de petites molécules chimiques actives sur leur survie, leur prolifération ou leur différenciation. Le rôle des chimiokines en particulier CXCL12 est analysé dans la différenciation de cellules souches hématopoïétiques en mastocytes avec recherche intégrée dans l inflammation et l hyperréactivité des voies aériennes dans l asthme. La recherche de biomarqueurs RCPGs dans deux maladies inflammatoires chroniques des voies aériennes, l asthme vs BPCO, complète de tableau par une analyse exhaustive de l expression des RCPGs par les leucocytes circulants comme indicateur systémique de maladie inflammatoire chronique des voies aériennes. EQUIPE 2

29 AMIDINES ENDOGENES ET SYNTHETIQUES Responsable : Jean-Jacques BOURGUIGNON Nos efforts de recherche ont essentiellement porté sur la conception et la synthèse de ligands des récepteurs de neuropeptides à RFamide, et plus particulièrement les récepteurs NPFF 1 & 2 qui sont considérés comme des récepteurs anti-opiacés impliqués dans les processus de douleur. De manière plus précise, les travaux ont visé la synthèse de petits peptides dérivés d arginine, et la synthèse d hétérocycles azotés (cations). Cette chimiothèque focalisée a pris une dimension significative avec environ un millier de molécules, présentant une grande diversité structurale. Cette chimiothèque a été criblée par l équipe de F. Simonin (ESBS) sur les récepteurs NPFF 1 & 2, permettant d identifier un grand nombre de hit dont certains très puissants (IC50 : 0.5 à 20 nm). Les composés sélectionnés pour leur puissante affinité sont dans leur grande majorité des antagonistes (Tests GTP--S et cyclase) et ont montré une belle efficacité à reverser complètement l hyperalgésie induite par le fentanyl chez le rat et la souris, et cela à des doses très faibles (0.5 mg/kg, s.c.). Un premier composé a montré une efficacité comparable après administration par voie orale (Etudes effectuées par le Prof. Guy Simonnet à Bordeaux, et par le Dr. Frédéric Simonin à Illkirch). Compte tenu de ces premiers résultats très encourageants, nous avons envisagé pour ce projet mature, plusieurs axes de valorisation qui ont obtenu le soutien conjoint de Conectus ( ), de l ANR (EmergenceBio ) ainsi que du pôle de compétitivité Alsace Biovalley (projet Pharmadol labélisé autour de la création d un consortium centré sur le traitement de la douleur). Deux dépôts de brevets sont planifiés en Ce travail fortement axé sur le développement de nouveaux outils pharmacologiques et thérapeutiques s est appuyé sur des développements de méthodologies très utiles en synthèse hétérocyclique (construction de mono-, bi- et tricycles azotés diversement fonctionnalisés). L adresse internet de l équipe EQUIPE 3 SYNTHESE DE BIOMOLECULES Responsables : Jean SUFFERT- André MANN Le groupe dirigé par Jean Suffert conçoit et développe de nouvelles méthodes de synthèses organiques qui sont simples, rapides, efficaces et économiques, pour les appliquer à la préparation de substances naturelles ou bioactives. La découverte de nouvelles méthodes de synthèses métallocatalysées connaît un essor spectaculaire ces 5 dernières années avec l'utilisation du palladium, de l'or, du platine et du rhodium. Ces méthodes permettent d'accéder à des structures polycycliques complexes. De nouveaux édifices très originaux ont été synthétisé ces derniers mois, en particulier les fenestradiènes et fenestrènes à partir d une réaction développée au laboratoire, la cyclocarbopalladation 4-exo-dig. Beaucoup de molécules préparées sont des polycycles fonctionnalisés que nous étudions plus particulièrement, également au niveau de leur activité biologique. Dans ce cadre, nous nous intéressons à des molécules à activités cytotoxiques, anticancéreuses et antibactériennes. Des squelettes réputés difficiles d accès sont ainsi préparés avec une grande efficacité, par exemple le squelette du taxol a été préparé en seulement 7 étapes par une réaction en cascade. Le groupe dirigé par A Mann, concentre ses activités de recherche sur deux parties : l une orientée vers la découverte et la mise œuvre de nouvelles séquences réactionnelles en chimie organique et l autre vers l identification de molécules utiles en pharmacologie. Ces deux objectifs scientifiques sont complémentaires, et se fertilisent l un l autre. En ce qui concerne nos résultats chimiques de 2008, il a été montré que la réaction d hydroformylation (transformation d une double liaison en aldéhyde), utilisée d une manière intensive permettait d accéder d une manière

30 directe (peu d étapes) à des hétérocycles azotés. Nous avons mis en évidence que l hydroformylation convenait parfaitement pour réaliser des réactions tandem. Des molécules comme la sédamine, la lobéline et des analogues de l acide kaïnique ont été préparés par des séquences très courtes. (Collaboration I. Ojima, B. Breit et M. Taddei). Dans notre recherche de nouvelles méthodes pour faire des amino acides b-branchés, nous avons montré qu au départ de sérine et au moyen d une réaction de type SN2 dia- et énantiosélective on pouvait accéder à un intermédiaire avancé qui possédait une double liaison terminale (facilement transformable) et des substituants en position b par rapport au motif amino acid. Donc il devient facile d obtenir des analogues d isoleucine. Dans le domaine de la chimie médicinale nous avons mis en évidence une classe de molécules (des acyl-urées) qui se comportent comme des antagonistes de la voie hedgehog (voie de la différenciation cellulaire) et des quinolones qui se comportent comme des agonistes sur cette même voie. Ces deux types de molécules non seulement vont permettre de mieux comprendre cette voie de signalisation, mais aussi d apporter des outils potentiels dans certains cancers. Ce travail se fait en collaboration avec le Dr M. Ruat (Gif/Yvette) Laurent Désaubry développe également ses propres thématiques centrées sur l étude pharmacochimique de produits naturels anticancéreux : les flavaglines et les marcannes. Le groupe dirigé par Laurent Désaubry (Dr. N. Ribeiro, F. Thuaud) concentre son activité sur la pharmacochimie d une nouvelle famille de produits naturels anticancéreux d origine végétale, les flavaglines. Notre projet vise à établir les requis structuraux nécessaires à l'activité anticancéreuse de ces molécules et à identifier un composé qui présente des effets pharmacologiques in vivo supérieures à ceux des flavaglines naturelles. Nous cherchons également à identifier quel mécanisme ces composés induisent leurs effets biologiques. Un deuxième thème de recherche concerne le développement de nouveaux agents anticancéreux inhibiteurs de la signalisation Akt. L'adresse internet de l équipe EQUIPE 4 Bioinformatique du medicament et dynamique des interactions moleculaires Responsables : D. ROGNAN B. SPIESS Il est essentiel pour notre équipe de continuer à équilibrer ses activités entre développement de nouveaux outils chem- et bio-informatiques et application concrète à des cas de conception de candidats médicaments. Nous poursuivrons donc notre effort pour les quatre années à venir dans les axes suivants : Mise au point de chimiothèques et ciblothèques thématiques à forte valeur ajoutée (ligands de RCPGs, ligands endogènes, ciblothèque de sites actifs de la PDB, ciblothèque de RCPGs humains); Développement de nouveaux algorithmes en chem- et bio-informatique facilitant la conception de chimiothèques focalisées pour une sous-famille de RCPGs ainsi que pour des récepteurs orphelins. Développement de nouveaux outils de comparaison de sites actifs de protéines; Mise en place et application de stratégies de criblage in silico de fragments adaptés à un criblage expérimental par biologie structurale EQUIPE 5

31 PHARMACOGNOSIE ET MOLECULES NATURELLES BIOACTIVES Responsables : A. LOBSTEIN C. MULLER G. UBEAUD Les plantes ayant un recul d utilisation traditionnelle tout comme les substances naturelles puisées dans la biodiversité végétale constituent un creuset pour la découverte de nouveaux agents thérapeutiques, de nouveaux actifs pour la cosmétique ou de nouveaux ingrédients de produits de santé innovants (médicaments compléments alimentaires). La pharmacochimie des espèces végétales sélectionnées par l équipe est entreprise dans un double objectif : - identifier des molécules naturelles de structure originale ou des molécules de structure déjà connue mais présentant des propriétés nouvellement décrites ou relevant d un mécanisme d action original ; - participer à la valorisation de pharmacopées traditionnelles en validant des usages traditionnels, et aider les pays ressources à mettre au point des phytomédicaments traditionnels améliorés dont l efficacité, la qualité et la sécurité d emploi auront été vérifiées. Trois axes de recherche ont été explorés en 2009 : 1. Phytonutriments et cancer-colorectal Objectifs : - identifier de nouvelles sources riches en oligomères procyanidoliques, capables d inhiber la cancérogénèse intestinale et susceptibles d être utilisés en prévention primaire ou secondaire (= chimioprévention nutritionnelle), voire en chimiothérapie adjuvante du cancer colorectal. - mettre au point des process d extraction-purification de ces polyphénols à partir de sources naturelles (fruits, déchets industriels). Contexte : Ce thème de recherche est soutenu par la Région Alsace (bourse régionale de valorisation) et développé en partenariat avec le Laboratoire d Oncologie nutritionnelle de l IRCAD (Institut de Recherche sur les Cancers de l Appareil Digestif) de Strasbourg. 2. Pharmacochimie de plantes d usages traditionnels Objectifs : Valorisation d espèces africaines sélectionnées en fonction de leur recul d utilisation dans des domaines particuliers : - maladies négligées (paludisme, leishmaniose ) (collaborations Dr. M. Kaiser, Swiss Tropical Institut, Bâle ; Pr E. Candolfi, Faculté de Médecine) - maladies métaboliques (collaboration Dr Régis Saladin, PhytoDia) - pathologies respiratoires (collaboration Dr N. Frossard) - pathologies vasculaires (collaboration Pr V. Schini-Kerth) Contexte : Partenariat avec différentes universités africaines (Côte d Ivoire, Cameroun, Togo, Benin ; accueil de doctorants / post-doctorants pour des missions de 6-9 mois, soutenues par l AUF, le MAE, l IFS 3. Phytoconstituants à finalité dermocosmétique

32 Objectifs : A partir d espèces végétales sélectionnées selon une multiplicité de critères (ethnopharmacologiques, chimiotaxonomiques, écologiques et/ou bibliographiques), isolement de substances actives sur une ou plusieurs cibles (MMPs, PDE-4, COX-2, 5-LO, NO, ROS, TNF ) en mettant au point et optimisant des modèles biologiques cellulaires ou acellulaires adaptés au fractionnement bio-guidé d extraits complexes. Contexte : Partenariat avec différentes entreprises intéressées par l expertise transversale de l équipe (des enquêtes de terrain, à l identification de molécules bioactives) : BiotechMarines, Guerlain MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L INTESTIN ET CANCERS ASSOCIES Responsables : Christian Muller - Geneviève Ubeaud Problèmes scientifiques abordés : Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ou MICI (i.e. la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ou RCH) se caractérisent toutes par une dérégulation complexe du système immunitaire, qui aboutit à une production excessive de certains médiateurs de l inflammation. Nos travaux ont pour objectif de participer à la découverte des mécanismes moléculaires de production de ces médiateurs inflammatoires et immunitaires dans deux systèmes biologiques, les cellules immunitaires du sang périphérique humain et ceux des tissus intestinaux. Ce travail s inscrit dans une stratégie de recherche systématique de nouvelles cibles thérapeutiques et par voie de conséquence, de nouvelles molécules ayant des propriétés pharmacologiques susceptibles d un développement dans le domaine du traitement de la maladie de Crohn. L'étude de la modulation des transporteurs membranaires et des enzymes métaboliques au niveau intestinal et hépatique lors d une inflammation intestinale permet d optimiser les traitements utilisés dans ces pathologies et servira de cibles thérapeutiques à de nouveaux médicaments. Résultats obtenus : Ce travail utilise les molécules révélées par le criblage comme autant d'outils pharmacologiques pour rechercher les mécanismes moléculaires de production de ces médiateurs inflammatoires et ceux de régulation de l'apoptose afin de mieux comprendre les mécanismes d'action mis en jeu. Il explique l'implication des transporteurs membranaires dans l apparition d effets indésirables lors d associations médicamenteuses.

33 I. Articles dans revues avec comité de lecture Identification and pharmacological properties of E339-3D6, the first nonpeptidic apelin receptor agonist. Iturrioz X, Alvear-Perez R, De Mota N, Franchet C, Guillier F, Leroux V, Dabire H, Le Jouan M, Chabane H, Gerbier R, Bonnet D, Berdeaux A, Maigret B, Galzi JL, Hibert M, Llorens-Cortes C FASEB J. 2009, online, doi: /fj Biased agonists of the arginine-vasopressin V2 receptor: novel pharmacochaperones with therapeutic potential for treating congenital nephrogenic diabetes insipidus. Jean-Alphonse F, Perkovska S, Frantz MC, Durroux T, Méjean C, Morin D, Loison S, Bonnet D, Hibert M, Mouillac B, Mendre C J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, Identification of allosteric inhibitors blocking the Hepatitis C Virus polymerase NS5B in the RNA synthesis initiation step. Betzi S, Eydoux C, Bussetta C, Blemont M, Leyssen P, Debarnot C, Ben-Rahou M, Haiech J, Hibert M, Gueritte F, Grierson DS, Romette JL, Guillemot JC, Neyts J, Alvarez K, Morelli X, Dutartre H, Canard B Antiviral Res , French/European academic compound library initiative. Hibert MF. Drug Discov Today 2009 Jun 9. Systemic biology, synthetic biology and nanobiotechnologies: the tryptic of the XXIth century Haiech J, Galli T. MS-Med Sci (Paris). 2009, (6-7), The 10th European symposium on calcium-binding proteins in normal and transformed cells Haiech J, Heizmann CW, Krebs J. Biochim Biophys Acta Mol. Cell Res. 2009, 1793, Calcium fingerprints induced by Calmodulin interactors in eukaryotic cells. Dagher R, Brière C, Fève M, Zeniou M, Pigault C, Mazars C, Chneiweiss H, Ranjeva R, Kilhoffer MC, Haiech J. Biochim Biophys Acta Mol. Cell 2009, 1793, The Coffin-Lowry syndrome-associated protein RSK2 controls neuroendocrine secretion through the regulation of phospholipase D1 at the exocytotic sites. Zeniou Meyer M, Béglé A, Bader MF & Vitale N. Ann N Y Acad Sci 2009, 1152, Limitations in a frataxin knockdown cell model for Friedreich ataxia in a high-throughput drug screen. Calmels N, Seznec H, Villa P, Reutenauer L, Hibert M, Haiech J, Rustin P, Koenig M, Puccio H BMC Neurol 2009, 9, 46. Identification by high throughput screening of small compounds inhibiting the nucleic acid destabilization activity of the HIV-1 nucleocapsid protein.

34 Shvadchak V, Sanglier S, Rocle S, Villa P, Haiech J, Hibert M, Van Dorsselaer A, Mely Y, de Rocquigny H (2009). Biochimie 2009, 91, Thymic stromal lymphopoietin overproduced by keratinocytes in mouse skin aggravates experimental asthma. Zhang Z, Hener P, Frossard N, Kato S, Metzger D, Li M, Chambon P Proc Nat Acad Sci USA 2009, 106, Mitogen- and Stress-activated protein Kinase (MSK)1-mediated NFkB phosphorylation is necessary for IL-1ß-induced stem cell factor (SCF) expression. Reber L, Vermeulen L, Haegemann G, Frossard N PloSOne 2009, 4(2), e4393. Activation of the lung S1P1 receptor reduces allergen-induced plasma leakage in mouse Blé FX, Cannet C, Zurbruegg S, Gérard C, Frossard N, Beckmann N, Trifilieff A Brit. J. Pharmacol. 2009, 158(5): The flavonoid dioclein is a selective inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase type 1 (PDE1) and a cgmp-dependent protein kinase (PKG) vasorelaxant in human vascular tissue Goncalves RL, Lugnier C, Keravis T, Lopes MJ, Fantini FA, Schmitt M, Cortes SF, Lemos VS Eur.J Pharmacology 2009, 620, Evolution of a Novel Phenolic Pathway for Pollen Development. Matsuno M, Compagnon V, Schoch GA, Schmitt, M, Debayle DB, Pollet B, Hehn A, Heintz D, Ullmann P, Werck D Science 2009, 325, Design, synthesis and analgesic properties of novel conformationally-restricted N- acylhydrazones (NAH) Kuemmerle AE, Vieira MM, Schmitt M, Miranda ALP, Fraga CAM, Bourguignon JJ, Barreiro EJ Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, Complexation with β-cyclodextrin confers oral activity on the flavonoid dioclein. Rezende BA, Cortes SF, De Sousa Fb, Lula IS, Schmitt M, Sinisterra RD, Lemos VS Int. J. Pharmaceutics 2009, 367, Rapid synthesis of imidazo[4,5-b]pyridine containing polycyclics by means of palladiumcatalyzed amidation of 2-chloro-3-nitropyridine. Salome C, Schmitt M, Bourguignon JJ Tetrahedron Lett. 2009, 50, A Synthetic Analogue of Rocaglaol Displays a Potent and Selective Cytotoxicity in Cancer cells: Involvement of Apoptosis Inducing Factor and Caspase-12. Thuaud F, Bernard Y, Türkeri G, Dirr R, Aubert G, Cresteil T, Baguet A, Tomasetto C, Svitkin Y, Sonenberg N, Nebigil C, Desaubry L J. Med. Chem. 2009, 52, Understanding the torquoselectivity in 8 π-electrocyclic cascade reactions : synthesis of fenestradienes versus cyclooctatrienes. Hulot C, Amiri S, Blond G, Schreiner PR, Suffert S

35 J. Am. Chem. Soc. 2009, parue 28 août 2009 Hydroformylation of Homoallylic Azides : Axpeditive Approach towards Alkaloids. Spangenberg T, Breit, Mann A Org. Lett , Four-Component Reactions towards Fused Heterocyclic Rings Airiau E, Girard N, Mann A, Salvadori J, Taddei M Org. Lett. 2009, 11, Synthetic Analogue of Rocaglaol Displays a Potent and Selective Cytotoxicity in Cancer Cells: Involvement of Apoptosis Inducing Factor and Caspase-12 Thuaud F, Bernard Y,Türkeri G, Dirr R, Aubert G, Cresteil T, Baguet A, Tomasetto C., Svitkin Y, Sonenberg N, Nebigil C, Désaubry L J. Med. Chem. 2009, 52, Conformationally constrained opioid ligands: The Dmt-Aba and Dmt-Aia versus Dmt-Tic scaffold. Ballet S, Feytens D, De Wachter R, De Vlaeminck M, Marczak ED, Salvadori S, De Graaf C, Rognan D, Negri L, Lattanzi R, Lazarus LH, Tourwe D, Balboni G Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, Polyelectrolyte multilayer films built from poly(l-lysine) and a 2-component anionic polysaccharide blend. Ball V, Bernsmann F, Betscha C, Maechling C, Kaufmann S, Senger B, Veogel JC, Schaaf P, Benkirane-Jessel N Langmuir 2009, 25, Development and validation of a novel Protein-Ligand Fingerprint to mine chemogenomic space: Application to G Protein-coupled receptors and their ligands. Weill N, Rognan D J. Chem. Info. Model. 2009, 49, ,3,5-Triazepan-2,6-diones as conformationally constrained dipeptide mimetics. In silico guided identification of spla2 inhibitors Guichard G, Lena G, Boeglin J, Muller P, Boilard E, Lambeau G, Rognan D, Didierjean C Adv. Exp. Med. Biol. 2009, 611, Stereospecificity of the siderophore pyochelin outer membrane transporters in fluorescent pseudomonads. Hoegy F, Lee X, Noel S, Rognan D, Mislin, GA, Reimann C, Schalk IJ J. Biol. Chem. 2009, 280, Review: Isothermal Microcalorimetry to Investigate Non Specific Interactions in Biophysical Chemistry. Ball V, Maechling C Int. J. Mol. Sci. 2009, 10(8), Increasing selectivity of CCR8 antagonists by engineering direct interactions with the intended and off-target binding sites.

36 Shamovsky I, De Graaf C, Alderin L, Bengtsson M, Bladh A, Borjesson L, Connolly S, Johansson H, Josefsson BG, Kristoffersson A, Linnannen T, Lisius A, Manniko R, Norden B, Ripa L, Rognan D, Rosendah A, Skrinjar M, Urbahns K J. Med. Chem, 2009, 52, Complexation of Cs+, K+ and Na+ by norbadione A triggered by the release of a strong hydrogen bond : nature and stability of the complexes. Kuad P, Schurhammer R, Maechling C, Antheaume C, Mioskowski C, Wipff G, Spiess B Phys. Chem. Chem. Phys. 2009, 11, Customizing G Protein-Coupled receptor models for structure-based virtual screening. De Graaf C, Rognan D Curr. Pharm. Des. 2009, 15, Molecular determinants of non-competitive antagonist binding to the mouse GPRC6A receptor. Faure H, Gorojankina T, Rice N, Dauban P, Dodd RH, Bräuner-Osborne H, Rognan D, Ruat M. Cell Calcium 2009, 46, Antiprotozoal activities of compounds isolated from Croton lobatus L. Lagnika L, Weniger B, Vonthron C, Sanni A African J. Infectious Diseases 2009, 3, 1-3. Évolutions réglementaires récentes concernant les produits de santé et compléments alimentaires à base de plantes. Weniger B Ethnopharmacologia 2009, 42, Sur Aristolochia trilobata et ses usages traditionnels en Martinique et dans la Caraïbe. Nossin E, Weniger B Ethnopharmacologia 2009, 42, Differential induction of apoptosis by apple procyanidins in TRAIL-sensitive human colon tumor celles and derived TRAIL-resistant metastatic cells. Maldonado-Celis ME, Bousserouel S, Gosse F, Minker C, Lobstein A, Raul F J. Cancer Mol. 2009, 5, Antimalarial tetracyclic triterpene from the stem bark of Vismia laurentii. Dtchamo Noungoue D, Ngoupayo J, Chaabi M, Lenta Ndjakou B, Ngouela S, Antheaume C, Fekam Boyom F, Gut J, Rosenthal PJ, Lobstein A, Tsamo E Z Naturforsch. C. 2009, 64c, Ethnopharmacologie appliquée à Madagascar : recensement et étude de plantes traditionnellement utilisées contre le diabète. Le Grand N, Galle JB, Nicolas JP, Lobstein A, Saladin R Ethnopharmacologia 2009, 43, Apple procyanidins activate apoptotic signaling pathway in human colon adenocarcinoma cells by a lipid-raft independent mechanism. Maldonado-Celis M, Bousserouel S, Gosse F, Lobstein A, Raul F Biochem. Biophys. Res. Comm. 2009, 388,

37 Quercetin and naringenin transport across human intestinal Caco-2 cells Nait-Chabane M., Al Ahmad A., Peluso J., Muller CD, Ubeaud G J. Pharm Pharmacol. 2009, 61, 1-11 Lupulone, a hop chemical, activates different apoptotic pathways in human colon tumor cells and in their derived metastatic cells. Lamy V, Chaabi M, Gosse F, Lobstein A, Raul F Acta Hortic 2009, sous presse. Senna alata. Hennebelle T, Weniger B, Joseph H, Sahpaz S, Bailleul F Fitoterapia, 2009, sous presse. Drug interactions of triazole antifungal agents in multimorbid patients and implications for patient care. Nivoix Y, Ubeaud-Sequier G, Engel P, Levêque D, Herbrecht R Curr Drug Metab. 2009, 10(4): Molecular determinants of fluoroquinolone antibacterial agents pharmacokinetics Levêque D, Jehl F Curr Clin Pharmacol 2009, 4, Paralytic ileus possibly associated with interaction ritonavir/lopinavir an vincristine Levêque D, Santucci R, Pavillet J, Herbrecht R, Bergerat JP Pharm World Sci 2009, 31, Potential pharmacokinetic interactions affecting antitumour drug disposition in cancer patients Lemachatti J, Levêque D, Beretz L, Bergerat JP Anticancer Res 2009, 29, Perfusion continue des bêta-lactamines : intérêts, inconvénients, modalités pratiques Jehl F, Levêque D Réanimation 2009, 18, Rituximab dans le traitement de syndrome lymphoprolifératif après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Santucci R, Levêque D, Fohrer C, Bilger K, Lioure B J. Pharmacie Clin. 2009, 28, Differential between protein and mrna expression of CCR7 and SSTR5 receptors in Crohn's disease patients. Muller CD., Taquet N, Dumont S, Vonesh JL, Hentsch D, Reimund JM. Mediators of Inflammation 2009, art. N

38 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 42 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports 2,56 20,51 56,41 12,82 7,69 - III. Brevets Bonnet, D.; Brown, C. B.; Georges, B.; Sizer, P. J. Influenza antigen fluorocarbon vectors and constructs, US , Bonnet D, Brown CB, Georges B, Sizer PJ. Influenza antigen delivery vectors WO , Ruat M, Faure H, Traiffort E, Schoenfelder A, Mann A, Taddei M, Solinas A, Manetti F Preparation of aromatic N-acylthiourea and N-acylurea as inhibitors of the Hedgehog protein signalling pathway for the treatment of cancer, neurodegenerative diseases and diabetes. FR A , Ruat M, Faure H, Traiffort E, Schoenfelder A, Mann A, Taddei M, Solinas A, Manetti F Preparation of aromatic N-acylthiourea and N-acylurea as inhibitors of the Hedgehog protein signalling pathway for the treatment of cancer, neurodegenerative diseases and diabetes. PCT Int. Appl. WO A , IV. Communications avec actes Internationales Reber L., Daubeuf F., Frossard N. c-kit Expression on Dendritic Cells Controls LPS-Induced Lung Inflammation. Congrès de l American Thoracic Society. San Diego, USA, mai Am J Resp Crit Care Med vol: A6080, 2009.

39 Reber L., Daubeuf F., Frossard N. Mast cell recruitment and function in the absence of Kit expression in a chronic model of asthma. Congrès de l European Respiratory Society, Vienne, Autriche, septembre Nait Chabane M., Muller C.D. Ubeaud G. In vitro transport in human intestinal cells of two phenolic acids:gallic acid and ellagic acid. 4ème Congrès de Physiologie de Pharmacologie et de Thérapeutique, Marseille, France, avril 2009 Abstract in Fund Clin Pharmacol, 23 (S1) : 120, 2009 Nait Chabane M., Le Goff N. & Ubeaud G. Interaction between simvastatin, a HMG CoA reductase inhibitor, and two components of grapefruit juice: in vitro characterization and in vivo relevance. 4ème Congrès de Physiologie de Pharmacologie et de Thérapeutique Marseille, France, avril 2009 Abstract in Fund Clin Pharmacol, 23 (S1) : 120, Baloul S., Nivoix Y., Engel P., Levêque D., Herbrecht R. & Ubeaud G. Inhibition effects of four antifungal triazoles (itraconazole, fluconazole, voriconazole and posaconazole) on specific activities of CYP3A4 in human liver microsomes. 19th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Helsinki, mai 2009 Weniger B., Vonthron C. & Lobstein A. Assessment of Herbal Drugs from the Traditional Herbal Pharmacopeiae of the French Overseas Departments : scientific and regulatory aspects. 20th Anniversary of the European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP), Cologne Allemagne, 17 juin Augier C., Kim J.M., Chaabi M., Chabert P., Anselm E., Lanciaux X., Lobstein A. & Schini-Kerth V. Catechin-induced redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase is critically dependent on hydroxyl moieties. 10th symposium on Mechanisms of Vasodilatation, Miyagi, Japon, 1-3 juin Augier C., Chaabi M, Kim J.M., Lobstein A. & Schini-Kerth V. The Akt-mediated activation of endothelial NO synthase by a red wine extract involves procyanidin dimers and oligomers and conjugated anthocyanins. 10th symposium on Mechanisms of Vasodilatation, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 Simmler C., Lobstein A., Antheaume C., Andre P., Archambault J.C. & Bonte F. Isolation and structural identification of stilbenoids from Vanda coerulea (Orchidaceae). 57th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Genève (16-20 août 2009) Simmler C., Lobstein A., Leplanquais V., Andre P., Archambault J.C. & Bonte F. In vitro antiinflammatory and antioxidant activities of stilbenoids of Vanda coerulea (Orchidaceae). 57th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Genève (16-20 août 2009) Ngom S., Breant L., Antheaume C., Hermann S., Leick A., Muller J., Mekideche N & Lobstein A. Anti-inflammatory compounds from Crithmum maritimum. 57th International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Genève (16-20 août 2009) Ngom S., Breant L., Antheaume C., Minker C., Leick A., Muller J., Mekideche N & Lobstein A. Phenolic constituents of Crithmum maritimum and their radical scavenging activity. 57th

40 International Congress and Annual Meeting for Medicinal Plant and Natural Product Research, Genève (16-20 août 2009) Abs M., Nait Chabane M., Aminatou A., Peluso J., Dumont S., Leveque D., Muller CD. & Ubeaud G. In vitro Flavonoids effect on P-gp/MDR1 activity in hepatic inflammatory cellular model. Annual meeting of American Association Pharmaceuticals and Scientists (AAPS), Los Angeles, USA, Novembre 2009, Abstract in AAPS Journal, Georgi E., Aminatou A., Nait-Chabanne M., Peluso J., Muller C.D. & Ubeaud-Sequier G. Enterocyte efflux protein Pgp activity is modulated by polyphenols in different Caco2 phenotypes. 4th International Conference on Polyphenols and Health, Harrogate, England décembre 2009 Minker C., Muller C.D., Dumond S., Maldonado-Celis M.E., Raul F. & Lobstein A. Pro-apoptotic effect of proanthocyanidins fr om Rosaceae, Grossulariaceae and Ericaceae on human metastatic colon carcinoma-derived SW620 cells 4th International Conference on Polyphenols and Health, Harrogate, England décembre 2009 Santucci R., Levêque D., Lescoute A., Kemmel V., Beretz L., Bergerat J.P. & Herbrecht R. Association of methotrexate with proton pump inhibitors : an important risk factor of methotrexate delayed elimination. 38th European Symposium on Clinical Pharmacy, Genève, 3-6 novembre 2009 Santucci R., Levêque D., Ferrero F., Bergerat J.P., Herbrecht R. & Beretz L. Methotrexate delayed elimination: possible role of Coca-Cola beverage. 38th European Symposium on Clinical Pharmacy, Genève, 3-6 novembre 2009 Santucci R., Levêque D., Kemmel V., Lescoute A., Lutz P., N Guyen A., Schneider F., Beretz L., Bergerat J.P. & Herbrecht R. Identification of causes of methotrexate intoxication. 38th European Symposium on Clinical Pharmacy, Genève, 3-6 novembre 2009 Nationales Reber L., Daubeuf F., Frossard N. Etude de l implication du récepteur c-kit à la surface des mastocytes dans un modèle chronique d asthme. Réunion Lungstorming, Lyon, janvier Reber L., Daubeuf F., Frossard N. Le récepteur c-kit joue-t-il un rôle dans le recrutement et l'activation des mastocytes dans l'asthme? Journées de Recherche Respiratoire, Strasbourg, octobre Reber L., Daubeuf F., Frossard N. Implication du mastocyte dans la formation de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine chez la souris. Journées de Recherche Respiratoire, Strasbourg, octobre L. Reber, F. Daubeuf, N. Frossard. L expression de c-kit par les cellules dendritiques contrôle l inflammation induite par le LPS. Journées de Recherche Respiratoire, Strasbourg, octobre Augier C., Kim J.M., Chaabi M., Chabert P., Anselm E., Lanciaux X., Lobstein A. & Schini-Kerth V. Redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase by catechins: role of hydroxyl moieties. 36 e Congrès annuel du GRRC (Groupe de Réflexion sur la Recherche Cardiovasculaire), Nancy, 2-3 avril 2009.

41 Augier C., Chaabi M., Kim J.M., Lobstein A. & Schini-Kerth V. Endothelial NO synthase activation by a red wine polyphenol extract : isolation of active compounds by bioguided fractionation. 36 e Congrès annuel du GRRC (Groupe de Réflexion sur la Recherche Cardiovasculaire), Nancy, 2-3 avril Levêque D., Santucci, J Pavillet, L Beretz, R Herbrecht, JP Bergerat Iléus paralytique associé à une interaction pharmacocinétique entre la vincristine et l association ritonavir/lopinavir. 4èmes Rencontres Convergences Santé Hôpital, Reims, septembre 2009 Santucci R., Levêque D., Kemmel D., Lutz P., Gérout A.C., N Guyen A., Lescoute A., Schneider F., Beretz L., Bergerat J.P., Herbrecht R. Interaction pharmacocinétique entre le méthotrexate et les inhibiteurs de la pompe à protons. 4èmes Rencontres Convergences Santé Hôpital, Reims, septembre 2009 Santucci R., El Aatmani A., Lescoute A., Levêque D., Garcia S., Serra S., Duclos B., Beretz L. & Herbrecht R. Evaluation de l impact clinique potentiel de l éducation thérapeutique des patients traités par médicaments anti-cancéreux. 4èmes Rencontres Convergences Santé Hôpital, Reims, septembre 2009 V. Communications sans actes Regenspurger, F., Bonnet, D., Hibert, M., Villa, P., Haiech, J. High throughput drug screening by droplet based microfluidic devices and fluorescence polarisation detection. Imvie 5, Mulhouse, 9-10 juin Bonnet D., Chabane H., Guillier F., Iturioz X., Alvear-Perez R., Llorens-Cortes C., Galzi JL, Hibert M. FRET-based assay to accelerate the discovery of ligands to GPCRs: Application to Apelin receptor. 16 ème GFPP, Albé, mai Debaene, F., Dagher R., Bonnet D., Regenspurger F., Villa P., Kilhoffer M.C., Pigault C., Hibert M., Haiech J. Fluorescence polarization based high-throughput assay to identify new ligands of proteins : application to calmodulin. 16 ème GFPP, Albé, mai Bonnet D., Chabane H., Guillier F., Iturioz X., Alvear-Perez R., Llorens-Cortes C., Galzi J.L. & Hibert, M. FRET-based assay to accelerate the discovery of ligands to GPCRs: Application to Apelin receptor. 16 ème GFPP, Albé, mai Loison S., Bonnet D., Mouillac B., Hibert M. Synthèse et caractérisation des premiers ligands fluorescents non peptidiques du récepteur de la vasopressine. Journée de l ED de Strasbourg, 10 novembre Fève M., Zeniou-Meyer M., Chneiweiss H., Villa P., Didier B., Haiech J., Kilhoffer M.C. A Chemical Biology Approach fort he Discovery of Molecules acting on Tumour Initiating Cells isolated from Glioblastomas. (poster) 9th European Meeting on Glial Cells in Health and Disease. Paris, September 8-12, Fève M., Zeniou-Meyer M., Chneiweiss H., Villa P., Didier B., Haiech J., Kilhoffer M.C. Tumour Initiating cells and Glioblastomas: Screening for new molecules affecting cancer stem cell proliferation. (poster) Journées Campus d Illkirch avril 2009.

42 Petrignet J., Blond G. & Suffert J. Dévelopement d une nouvelle réaction en cascade palladocatalysée pour la préparation du squelette du Taxol. Groupe d Etude de Chimie Organique, GECO 50, août Rognan D. Mapping ligand similarity to binding site similarity: Functional annotation of 6000 druggable protein-ligand binding sites. Accelrys Science Forum, Paris, 2 juillet Rognan D. Hot spots-guided receptor-based pharmacophores, Discovery Studio User Group Meeting, Romainville, 3 juillet Aminatou A., Nait-Chabane M, Dumont S., Vonesch J.l., Hentsch, Muller C.D. & Ubeaud G. Influence of inflammation on expression and activity of MDR1 and MRP2 in human intestinal cells. Journées Scientifiques Campus Illkirch, France, avril Peluso J., Gruber C., Wimmers C., Dumont S & Muller C.D. High Content Screening" (apoptose, cytokines) par cytométrie capillaire sur cellules adhérentes. Journées Scientifiques Campus Illkirch, France, avril Achour M., Fuhrmann G., Avvakumov G.V., Walker J.R., Anselm E., Peluso J., Muller C.D., LI Y., Alhosin M., Chataigneau T., Paganon S.D., Schini-Kerth V.B. & Bronner C. The methyl cytosine base flipping induced by the UHRF1 SRA domain is involved in the tumor suppressor gene silencing inheritance. Journées Scientifiques Campus Illkirch, France, avril Baloul S., Nivoix Y., Engel P., Levêque D., Herbrecht R. & Ubeaud G. Inhibition effects of four antifungal triazoles (itraconazole, fluconazole, voriconazole and posaconazole) on specific activities of CYP3A4 in human liver microsomes. Journées Scientifiques Campus Illkirch, France, avril Nait Chabane M, Le Goff N, Muller Cd & Ubeaud G. Interaction between simvastatin, a HMG CoA reductase inhibitor, and two components of grapefruit juice: in vitro characterization and in vivo relevance. Journées Scientifiques Campus Illkirch, France, avril VI. Conférences invitées Hibert M. All you need is love: plutôt qu un bouquet de fleurs, offrez de l oxytocine pour la St Valentin. Mardis du CNRS, Strasbourg, 11 février 2009 Hibert M. Criblage académique: Retombées scientifiques et thérapeutiques Séminaires UMR7199, Illkirch, 19 février Hibert M. Supramolecular Chemistry of Love Supramolecular systems in chemistry and biology Kiev (Ukraine) 16 mai Hibert M.

43 New strategies in Chemical Biology: scientific and therapeutic outcome International Conference on Medicinal Chemistry, Orléans, juillet Hibert M. Chemistry of Love Maison Universitaire France-Japon, Société japonaise pour la Promotion de la Science Strasbourg, 24 Septembre Hibert M. Case report from the Chimiothèque Nationale and the Strasbourg PCBIS Platform MipTec, Basel, Suisse, 14 octobre Hibert M. Sexe, Amour et Sciences Rencontres CNRS Jeunes Science et Citoyens, Poitiers, 6-8 Novembre Hibert M. Chimie de l Amour Jardin des Sciences, Université de Strasbourg, 3 Décembre Hibert M. Criblage en milieu académique: Nouvelles méthodes et retombées scientifiques originales Rencontres Normandes en Chimie-Biologie-Santé, Rouen, 10 Décembre Haiech J. La gestion des PPP en R & D : développer la compétence collective. Colloque «Aspects Pratiques des PPP», ENA, Strasbourg, 9 juin Haiech J. Deux initiatives pour accélérer la découverte de médicaments : la chimiothèque académique européenne (ECL) et la plateforme européenne (IMI) Symposium «Activité de Recherche sur le Médicament en Milieu Académique, Groupe de Recherche Universitaire sur le Médicament (GRUM), Université de Montréal (Québec), 12 juin Haiech J. Biologie des systèmes, biologies synthétiques et nanobiotechnologies : le tryptique du XXIème siècle Forum Jeunes Chercheurs, Université de Bourgogne, Dijon, 25 juin Haiech J. COST Foresignt 2030 Workshop on Life Enhancement, Bruges (Belgique), 30 juin-2 juillet Haiech J. Meeting ECS, Bialowieza, Pologne, juin Haiech J. Organisateur et Chairman The Second ECS Workshop in Smolenice Castle (Slovaquie) 3-6 juin 2009.

44 Frossard, N. Etude de l implication du récepteur c-kit à la surface des mastocytes dans un modèle murin d asthme. Réunion Lungstorming, Lyon, Frossard N. NF-κB Phosphorylation by MSK1 for SCF expression - Potential implications in asthma. 4SC, Munich, juillet Frossard N. Biomarqueurs. Transgène, Illkirch, septembre Frossard N. Fonction du récepteur Kit des mastocytes dans un modèle d'asthme chronique. Séminaire UMR-S 975, Pr A. Magnan, Nantes, septembre Bourguignon JJ. Scaffold modification or decoration: what is the most efficient in drug design, CAIRO University Egypte, 23 février Bourguignon JJ. Screening, structural analysis of hits, and preliminary optimizations Assiut University, Egypte, 25 février Bourguignon JJ. Synthesis and use of polyfunctional pyridazines as valuable intermediates. Assiut University, Egypte, 27 février Bourguignon J.J. Scaffold modification or decoration: what is the most efficient in drug design. J&J, Beerse, Belgique, 18 mars Schmitt M. Substitution régiosélective d azines par désymétrisation des dérivés chlorés correspondants. Faculté des Sciences et des techniques, Université de Nantes 24 novembre Suffert J. 5 and 4-exo-dig Cyclocarbopalladation : An Efficient Solution to Molecular Complexity. Université de Fribourg (Suisse), 16 janvier Suffert J. The 4-exo-dig Cyclocarbopalladation : An Efficient Solution to Molecular Complexity. Université d Orléans 8 avril Suffert J. The 4-exo-dig Cyclocarbopalladation : a Powwerfull tool for Molecular Complexity. Gordon Research Conference (GRC Organic Reactions and Processess) juillet 2009.

45 Suffert J. The 4-exo did Cyclocarbopalladtion : a Powwerfull tool for Molecular Complexity Université de Nantes, décembre Mann A. L'hydroformylation, une réaction adaptée pour la synthèse d'aza-hétérocycles. Gif/Yvette à l ICSN 26 mars Désaubry L. Discovery of a new family of anticancer drugs that display a selective cytotoxicity toward cancer cells in a caspase independent manner Université de Kyushu (Fukuoka, Japon), 28 Avril Rognan D. Approche chémogénomique à la conception de ligands de récepteurs couplés aux Proteines G. Faculté de Pharmacie, Chatenay-Malabry, 11 mai Rognan D. Structure-based design of GPCR ligands and novel chemogenomic approaches. Centre de Recherches SERVIER, Croissy-sur-Seine, 10 juin Rognan D. Mapping ligand similarity to binding site similarity: Functional annotation of 6000 druggable protein-ligand binding sites. Accelrys Science Forum, Paris, 2 juillet Rognan D. Hot spots-guided receptor-based pharmacophores. Discovery Studio User Group Meeting, Romainville, 3 juillet Rognan D. Mapping ligand similarity to binding site similarity : Structural annotation of 6,000 druggable protein-ligand binding sites. Dynamic Interactive Chemical Biology & Biomedicine network meeting, Stockholm, Suède, octobre Rognan D. Docking and and post-docking strategies. Séminaire du Mastère en Chémoinformatique, Strasbourg, 15 décembre Spiess B. Comment l approche inframoléculaire participe à la compréhension des mécanismes d interaction. Université Mentouri, Constantine (Algérie), mai Spiess B. Investigation des propriétés acido-basiques microscopiques et conformationnelles des ligands. Exemples des inositols-phosphates et de la norbadione. Université Joseph Fournier, Grenoble, mai Lobstein A.

46 Les huiles essentielles en prévention de radio-épithélites : intérêts et précautions d utilisation. Soirée médicale organisée par les associations Oncolia (Centre de coordination en cancérologie) et APSSOH (Association pour la Promotion des Soins de Support en Oncologie et Hématologie), Strasbourg, 14 avril Lobstein A. Bonnes pratiques de fabrication et contrôles qualité d un extrait végétal : exemple appliqué aux hydrolats et eaux florales. 22 e Journée AMPP (Association Médicale pour la Promotion de la Phytothérapie), Galénique et qualitologie, Paris, 21 juin Lobstein A. La mélisse : nouvelles données pharmacologiques. 9 e Symposium de Phytothérapie, Phytothérapie individuelle et Neurosciences, Paris, 3 septembre Lobstein A. Caractéristiques botaniques et composition chimique de plantes servant à la préparation de teintures-mères homéopathiques. Rencontre de la Société Homéopathique de l Est, Bollenberg, 26 sept Lobstein A. Valorisation des ressources algériennes : bilan des collaborations scientifiques et pédagogiques avec Constantine. 2 e rencontres Scientifiques Sétif Rennes - Strasbourg, Sétif (Algérie) octobre Lobstein A. La Phytothérapie a-t-elle encore un avenir à l Officine? 6 e Forum des métiers du Médicament - Strasbourg, 03 novembre 2009 Dumont S. Biodiversités des milieux aquatiques alsaciens. Neuchâtel (Suisse), le 31 janvier Dumont S. Biodiversités des milieux aquatiques alsaciens. Conseil de l Europe de Strasbourg, le 10 février Dumont S. La biodiversité des gravières du ried. Muséum d Histoire Naturelle de Paris, 16 février Muller CD. Criblage à haut contenu pour la découverte de nouveaux outils pharmacologiques 4èmes Journées Scientifiques du Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône Alpes CLARA, Archamps, mars Dumont S. Six conférences sur les milieux aquatiques dulçaquicoles (bactéries des zones laiteuses, espèces invasives, le retour du saumon de la plaine du Rhin, la nappe phréatique d Alsace). Festival "au fil de l'eau", Verviers, Belgique, du 25 au 27 mars Muller CD.

47 Flow Cytometry-definitions & principles-news applications in cytomics. IFR37 CNRS-INSERM des Neurosciences, Strasbourg, avril Dumont S. Rivières, lacs et zones humides. Matinée culturelle "au fil de l'eau" Inspection Académique du Bas-Rhin,Strasbourg, le 10 juin Dumont S. Plateau télé. Thème : le grenelle de la mer à Strasbourg, auditorium de France 3 Alsace, Strasbourg, le 24 juin 09. Muller CD. Criblage à haut contenu pour la découverte de nouveaux outils pharmacologiques : Cancer <-> Inflammation Journée «Biomarqueurs» Merieux Alliance, Lyon, juillet Muller CD. New cytomic tools to decipher the TNF-α relation ship to apoptosis Department of Bioengineering, Ege University, Izmir, Turquie, septembre Dumont S. Biodiversité des milieux aquatiques alsaciens. Congrès annuel de la Fédération Française d aquariophilie. Muséum d Histoire Naturelle, Colmar, samedi 17 octobre Dumont S. & Muller CD. Etude par cytométrie capillaire de populations bactériennes dulçaquicoles liées aux sources phréatiques de la plaine alluviale d'alsace Journées Thématiques AFC 2009, Saint-Malo, novembre Dumont S. Faune et flore aquatiques d Alsace, Kiwanis Club Strasbourg Kleber, Cercle Européen, Strasbourg, le 17 novembre Dumont S. Faune et la flore aquatiques du ried. Inspection académique de Saverne, Chateau des Rohan, Saverne, le 18 Novembre Dumont S. & Muller CD. Faune et la flore aquatiques du ried. Journée thématique sur les rivières, lacs et zones humides. Muséum National d Histoire Naturelle de Paris, le 28 novembre Dumont S. Les bactéries des zones laiteuses des gravières. Journées thématiques de l AFC, Association Française de Cytométrie, à St Malo du 25 au 26 novembre Muller CD. Cytomics in drug discovery: High content screening by capillary cytometry The Future of Sample Analysis Seminar by Millipore, Basel, Suisse, décembre 2009,

48 VI. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres) Réalisations de 2 films de vulgarisation scientifique par S. Dumont Sous l eau les pieds sur terre (52 minutes). Film documentaire sur les activités de S. Dumont chercheur et réalisateur de films sur les milieux aquatiques. Coproduit par Seppia et France 3. Réalisateur Benoît Lichté. Diffusion sur France 3 (le 28 février 2009) Der Rhein - faszinierende Unterwasserwelt (Le Rhin, un monde subaquatique fascinant) Film documentaire sur les activités de S. Dumont chercheur et réalisateur de films sur les milieux aquatiques. Diffusion sur SWR (3ème chaîne allemande 21 avril et 8 november IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) Voir plus haut XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, brevets, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche M. Hibert Projet ARAMIS ( ) Conception et synthèse de chimiothèques marquees (labellisé Pôle de Compétitivité) ANR ( ) Ligands neutraligants de Chimiokines ANR ( ) Dengue J. Haiech CEE STREP STEM-HD ( ) Embryonic stem cells for therapy and exploration of mechanisms in Huntington Disease ANR ( ) Cell calcium signatures regulate plant phenypropanoid metabolic phenotype ANR ( ) Approches thérapeutiques du syndrome de Rett INCA ( ) «Rôle immunologique des HSPs extracellulaires lors de la transplantation des cellules souches hématopoïétiques» INCA ( ) «Physiopathologie des cellules souches tumorales dans les gliomes de l'enfant et nouvelles stratégies anti-egfr» N. Frossard VLMF (2009)

49 MSK1 inhibitors to combat obliterative bronchiolitis VLMF (2009) Cohort in Lung Transplantation (COLT) ANR ( ) Neutraligand : Small neutralizing molecules to inhibit actions of chemokines ANR ( ) AIR-CPGS Asthme, inflammation et récepteurs couples aux proteins G AB Science (2009) «Etude de l effet de composés dont AB Science est propriétaire dans des modèles animaux d inflammation» Polyphor ( ) Effect of POL5551 on an allergic eosinophilic airway inflammatory model (AEA1) induced by ovalbumin in mice Subvention Régionale Thèse Région Alsace ( ) «Inflammation de MSK1 dans la transplantation pulmonaire et la bronchiolite oblitérante» J.J. Bourguignon ANR ( ) Rôle des récepteurs de neuropeptides RF-amides mammifères dans la modulation de la douleur et de la tolérance aux effets analgésiques des opiacés ANR ( ) «NPNA Développement d antagonistes non peptidiques des récepteurs du NPFF pour le traitement des douleurs aiguës et chroniques» Convention Région Alsace/CUS ( ) Projet Pharmadol FRC ( ) Design, synthesis and biological evaluation of peptide-mimetic ligands as Rfamide receptor antagonists Subvention Régionale Thèse Région Alsace ( ) «Développement d inhibiteurs de recapture des amines biogènes comme nouveaux outils thérapeutiques pour le traitement de la douleur» J. Suffert ANR ( ) «DigEcoMol : The 4-exo-dig reaction : a powezrful solution to step economy and molecular complexity in the synthesis of highly complex polycycles» A. Mann Prestwick Chemical ( ) «Synthèse organique et chimie thérapeutique» Novalyst Discovery Accompagnement bourse Cifre ( ) Développement de structures hétérocycliques originales. Valorisation des molécules pour la synthèse denouvelles familles de ligands dopaminergiques» L. Désaubry Conectus/Anvar ( ) «Développement de nouvelles drogues cardioprotectrices» ARC ( ) «Drogues cytostatiques qui diminuent la cardiotoxicité des anthracyclines»

50 D. Rognan Astra Zeneca ( ) Design of a small-sized libraries targeting intractable G protein-coupled receptors Contrat d accompagnement de bourse Marie-Curie ( ) «Virtual screening applied to chemogenomics and protein annotation» Servier (2009) «Modélisation par homologie du récepteur GLP-1» B. Spiess ANR ( ) Aminoglycosides antiviraux ou antibiotiques agissant sur des bactéries résistantes (maladies nocosomiales) A Lobstein Estée Lauder ( ) «Identification d'extraits végétaux et /ou de métabolites végétaux, actifs au niveau cutané» Boiron ( ) Etude analytique de matières premières et de teintures mères homéopathiques (mise au point de method d identification et de dosage de traceurs Phytodia ( ) «Identification et développement de produits d origine végétale à haute valeur ajoutée pour la prise en charge nutraceutique des maladies métaboliques» Guerlain ( ) «Orchidées : de la caractérisation phytochimique à l exploration des propriétés biologiques et cosmétiques d extraits» Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Intérêt de fruits régionaux en prévention et thérapie de cancers colorectaux» Biotech Marine ( ) «Etude et valorisation industrielle d halophytes du littorol breton : biodiversité chimique et biologique» Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Modulation des transporteurs membranaires dans les pathologies inflammatoires de l'intestin» C. Muller Partenariat Hubert Curien ( ) «PHC BOSPHORE avec la Turquie» Guava ( ) «A help in anticancer therapeutic gesture by fast prescreening on patient cancer cells of the various drugs» SELARL (2009- "Aide au geste thérapeutique anticancéreux par pré-screening rapide sur les cellules des patients des différentes chimiothérapies pressenties par le praticien" G.Ubeaud-Séquier Bourse Régionale de Valorisation Thèse Région Alsace ( ) «Impact de l'inflammation intestinale sur les propriétés ADME de molécules actives : modulation de transporteurs membranaires et innovation thérapeutique» Contrat Cedre Echange université Strasbourg et Université Liban ( ) «Association de l exposition à la pollution de l'air aux maladies respiratoires chroniques: Evaluation à l'aide de biomarqueurs d exposition et d effet.»

51 Hoffmann La Roche, Bâle Co-direction de thèse ( ) Communs à plusieurs équipes M. Hibert/J.J. Bourguignon ANR ( ) «Développement d agonistes et d antagonistes du récepteur de l apéline» M. Hibert/E. Kellenberger ANR ( ) Syndrome de Whim» Information et diffusion scientifique M. Hibert Consultant chez L Oréal Consultant chez Vivalis D. Heissler Organisation de la Journée des doctorants en chimie 2009 (communications, conférences) Ecole doctorale des sciences chimiques. Strasbourg. 10 novembre A. Lobstein Sélection de l équipe par LVMH Recherche pour constituer l Orchidarium Académique : Centre de recherche visant à explorer les potentiels cosmétiques des Orchidées. A. Lobstein Participation à des conférences de presse pour le lancement d un produit à visée cosmétique : Cambodge (19-24 oct 2009) et Paris (18-20 nov 2009). G. Ubeaud-Séquier Consultant chez CellMade, France CD Muller Consultant chez Millipore/Guava technologies Inc., Hayward, California, USA Consultant chez CellMade, France Consultant BioMerieux Lyon Expertise B. Weniger Expert AFSSAPS, membre de la Commission Nationale de Pharmacopée. C. Vonthron Expert AFSSAPS, groupe de travail «Liste des plantes médicinales» rattaché à la Commission Nationale de Pharmacopée. XIII. Formation permanente C. Vonthron Formation permanente DEPUDS, pour les industriels : Identification des drogues végétales par microscopie selon pharmacopée. UdS Strasbourg, juin 2009

52 B. Weniger Formation permanente DEPUDS, pour les industriels : Identification des drogues végétales par microscopie selon pharmacopée. UdS Strasbourg, juin 2009 Co-responsable du stage de formation en Ethnopharmacologie appliquée. Metz, septembre 2009 A Lobstein Formation continue pour médecins, pharmaciens et sage-femmes : DU d Homéopathie Co-organisatrice avec Dr JL Bagot (médecin, Strasbourg) G. Ubeaud-Séquier Responsable de 3 formations en pharmacocinétique au Département d'education Permanente de l'université Louis Pasteur, Strasbourg Initiation à la pharmacocinétique Pharmacocinétique niveau 1 Pharmacocinétique niveau 2 Enseignement APPEPU S. Dumont Stage Western Blot. Responsable scientifique du stage Département d'education Permanente de l'université Louis Pasteur, Strasbourg C.D. Muller Organisateur de Stage de Cytométrie en flux intra-entreprise, DSM, Village Neuf 1 stage de 2 jours en octobre 2009 C.D. Muller Organisateur du Stage de Cytométrie en flux de 2009 (4 jours) Département d'education Permanente de l'université Louis Pasteur, Strasbourg. XIV. Organisation de congrès Thèses soutenues Laurent REBER, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg "Implication des mastocytes et de la voie SCF/c-Kit dans l'inflammation et le remodelage dans l'asthme et la fibrose pulmonaire" 23 janvier Helena TABAKA, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg "Etude des mécanismes moléculaires de la sécrétion du TNF-alpha, cytokine clé de l'inflammation" 2 juillet 2009 Etienne AIRIAU, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg "Synthèse d'hétérocycles azotés par réactions multi-composantes et domino basées sur l'hydroformylation" 22 Juillet 2009 Meriem NAIT CHABANE, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg "Modulation de la perméabilité membranaire de deux inhibiteurs de la HMG CoA réductase par différents polyphénols végétaux issus de l alimentation : caractérisation in vitro"

53 8 juillet 2009 Axelle STREHLE, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg «Caractérisation de triterpènes comme agonistes TGR5 et leurs effets biologiques». 4 septembre 2009 Nathanaël WEILL, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg «Développement et utilisation de nouveaux descripteurs moléculaires à des fins de criblage virtuel en chémogénomique» 30 septembre 2009 Yasmine NIVOIX, Doctorat d Etat de l Université de Strasbourg "Infections fongiques invasives : épidémiologie et optimisation thérapeutique" 28 octobre 2009 XVI. HDR soutenues Esther KELLENBERGER Towards a better integration of the experimental knowledge in structure-based computer-aided drug design. Habilitation à diriger les recherches, Université de Strasbourg, Strasbourg, Distinctions

54 LABORATOIRE DE BIOPHOTONIQUE ET PHARMACOLOGIE UMR CNRS 7213 Directeur : Yves MELY Equipe 1 : PHOTOPHYSIQUE DES INTERACTIONS BIOMOLECULAIRES Responsable :Yves MELY Equipe 2 : SIGNALISATION CELLULAIRE Responsables : Jan de MEY et Kenneth TAKEDA Equipe 3 : PHARMACOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRES Responsable : Valérie SCHINI-KERTH Domaine de recherche : Composante : Directeur : Site web: Mot-clés : Sciences de la vie et de la santé Faculté de Pharmacie Yves MELY Faculté de Pharmacie 74 route du Rhin BP ILLKIRCH CEDEX Tél secrétariat Fax [email protected] Pharmacologie cellulaire et moléculaire ; médicament ; biologie cellulaire ; physiologie cellulaire ; post-génome ; biologie moléculaire ; biochimie ; biophysique ; imagerie cellulaire Spectroscopies de fluorescence ; interactions moléculaires ; synthèse de fluorophores Thèmes de Y. MELY : Physique et chimie pour l imagerie et la vectorisation ; Protéines virales : recherche : structures et interactions. J. de MEY / K. TAKEDA : Intégrine alpha5beta1, un marqueur diagnostique, pronostique et une cible thérapeutique pour les tumeurs solides ; FAK et tumorigénèse ; Signalisation intégrée ; Division cellulaire et morphogénèse. V. SCHINI-KERTH : Physiopathologie cardiovasculaire ; Régulation de l angiogenèse vasculaire et tumorale : mécanismes épigénétiques et polyphénols ; Physiopathologie des maladies métaboliques.

55 Résumé des activités de recherche, pour 2009, par équipe : L objectif général de l UMR 7213 CNRS est d étudier des cibles biologiques d intérêt thérapeutique potentiel, par des approches multi-disciplinaires à des échelles allant du moléculaire jusqu'à l animal entier, afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans diverses pathologies et proposer ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques. Le laboratoire comprend une centaine de personnes, dont environ la moitié est statutaire, réparties en trois équipes : Equipe 1 : Biophotonique des Interactions Moléculaires et Cellulaires, Equipe 2 : Signalisation Cellulaire, Equipe 3 : Pharmacologie et Physiopathologie Cardiovasculaires. Les activités de l équipe Biophotonique des interactions moléculaires et cellulaires (responsable Y. Mély) se situent à l interface entre la biophysique, la biologie et la chimie. Ces activités, fondées sur l étude par des méthodes de fluorescence des interactions biomoléculaires en solution et en milieu cellulaire, font de l équipe une référence dans le domaine de la fluorescence. Deux axes de recherche principaux sont développés en synergie. Le premier axe porte sur le développement de techniques et de méthodologies en vue de caractériser des interactions entre molécules d intérêt biologique en solution et en milieu cellulaire. Dans ce cadre, nous avons développé une plate-forme d imagerie quantitative à deux photons combinant la spectroscopie à corrélation de fluorescence (FCS) et l imagerie par temps de vie de fluorescence (FLIM). Cette plate-forme de très haute performance est au centre de nombreux projets, tant en interne qu en collaboration avec des équipes externes. Elle est complétée par un montage de mesures en molécules uniques, un microscope à force atomique (bientôt couplé à un microscope TIRF), et un équipement complet en spectroscopie de fluorescence à l état stationnaire et résolue en temps. En parallèle, nous avons une importante activité de développement de sondes fluorescentes. Nous avons ainsi synthétisé un grand nombre de sondes à deux couleurs pour des applications membranaires et peptidiques, ainsi que des sondes biphotoniques présentant des propriétés photophysiques optimisées en milieu aqueux. Enfin, nous développons des vecteurs non viraux de transfection à base de molécules dotées de propriétés d auto-assemblage et capables de former avec l ADN, des complexes de taille nanométrique. Le second axe de recherche repose sur les applications de ces techniques et méthodologies à des problématiques biologiques, notamment dans le cas de protéines virales de HIV-1 et, plus récemment, de HCV. Une part importante de nos activités a porté sur la protéine de la nucléocapside de HIV-1 (NCp7), qui joue un rôle clé dans le cycle viral de HIV-1 et constitue une cible de choix pour une thérapie anti-hiv. Afin de mieux comprendre la fonction de cette protéine et de proposer de nouvelles stratégies antivirales, nous avons caractérisé le mécanisme de ses propriétés chaperonnes vis-à-vis des acides nucléiques cibles, ainsi que le mécanisme de repliement de ses doigts de zinc. Sur la base de ces données, nous avons développé plusieurs pistes thérapeutiques dirigées contre NCp7. En parallèle, nous avons caractérisé les propriétés chaperonnes de la protéine Tat de HIV-1 et core de HCV. Nous avons également caractérisé l oligomérisation de la protéine Vpr de HIV-1 et l incidence de cette oligomérisation sur la localisation intracellulaire de Vpr et son interaction avec la polyprotéine Gag. Les recherches de l équipe Signalisation cellulaire (responsables J. de Mey et K. Takeda) concernent principalement la caractérisation de cibles moléculaires jouant un rôle clé dans la signalisation cellulaire. Elles reposent sur trois axes complémentaires. Le premier axe concerne les intégrines et le cancer, en s'intéressant à l intégrine alpha5beta1 (ou récepteur à la fibronectine) comme cible thérapeutique pour certaines tumeurs solides. Nous combinons une exploration moléculaire et fonctionnelle de cette intégrine et d un de ses régulateurs intracellulaires, la cavéoline-1, avec une recherche translationnelle vers la clinique humaine. Notre projet de recherche veut aboutir à la proposition d une nouvelle signature moléculaire pour les tumeurs cérébrales et de thérapies ciblées originales anti-tumorales. Il se divise en trois parties complémentaires : 1) la validation de l intégrine alpha5beta1 comme marqueur diagnostique et cible thérapeutique dans les tumeurs cérébrales et la caractérisation de nouveaux antagonistes spécifiques 2) la caractérisation de l intégrine alpha5beta1

56 comme un acteur de la chimio- et radio-résistance des tumeurs et 3) l exploration des effets de la cavéoline-1 sur la progression tumorale. Nos études sont menées de façon parallèle sur des lignées cellulaires tumorales in vitro mais également sur des xénogreffes de biopsies humaines in vivo. Nous avons également étudié la dynamique des points focaux d adhérence en mettant en évidence des mécanismes de régulation par le calcium intracellulaire et par le niveau de phosphorylation de la FAK (focal adhesion kinase) dans une lignée d'astrocytomes humains. Ces mécanismes contribueraient à une meilleure compréhension de la motilité accrue de certaines cellules tumorales. De plus, dans les cellules HEK-293, nous avons démontré que des motifs distincts des récepteurs au NPY (sous-types Y1 et Y2) régulent de façon différentielle la désensibilisation et le trafic intracellulaire après activation de ces récepteurs. Enfin, un nouvel axe d'études est centré sur les implications de l'inflammation dans la prolifération et la migration des astrocytomes. En particulier, le rôle et les actions des mastocytes sont étudiés dans un modèle de co-culture mastocyte/astrocytome. Le deuxième axe porte sur une nouvelle thématique, l étude du récepteur CD47 (ou IAP, integrinassociated protein). Les premiers résultats indiquent que l activation du CD47 dans les mastocytes induit l exocytose et que ce phénomène nécessite la coopération des intégrines. Le troisième axe concerne le rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs) dans la signalisation cellulaire et leurs implications thérapeutiques. En particulier, l implication des PDEs dans l angiogenèse in vitro et in vivo et dans différentes pathologies cardiovasculaires a été étudiée. Par ailleurs, en collaboration avec J.J. Bourguignon, plusieurs inhibiteurs spécifiques à visée thérapeutique ont été conçus. L'action inhibitrice de molécules naturelles, notamment de flavonoïdes, a été caractérisée sur les diverses isoenzymes de PDE. L objectif de l équipe Pharmacologie et Physiopathologie Cardiovasculaires (responsable V. Schini- Kerth) est d acquérir des informations innovantes et pertinentes sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui ont un rôle déterminant dans l initiation et le développement de pathologies cardiovasculaires majeures, comme l athérosclérose, l hypertension artérielle, le diabète, le cancer ainsi que le vieillissement. Les recherches de l équipe reposent sur trois axes principaux et incluent des investigations allant de la cellule jusqu à l animal entier. Le premier axe concerne l étude de la fonction endothéliale, qui a un rôle central dans la régulation de l homéostasie vasculaire, principalement via la libération de puissants facteurs vasoprotecteurs comme le monoxyde d azote (NO) ou encore le facteur hyperpolarisant dérivé de l endothélium (EDHF). Ces études visent également à déterminer les mécanismes impliqués dans le développement de la dysfonction endothéliale, laquelle contribue à l initiation et au développement des principales pathologies cardiovasculaires et à étudier le potentiel des polyphénols végétaux à améliorer la fonction endothéliale. Le second axe étudie la régulation de l angiogenèse et son rôle dans le développement de pathologies cardiovasculaires, comme l athérosclérose et l obésité, et tumorales. En effet, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins favorise la progression de ces pathologies en amenant de l oxygène et des nutriments. Ces recherches étudient plus particulièrement la régulation épigénétique du facteur de croissance des cellules endothéliales (VEGF), un acteur central de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et en particulier le rôle de UHRF1 et de la DNMT1. Le dernier axe traite plus particulièrement de la caractérisation des voies fondamentales de signalisation et des mécanismes physiologiques qui contrôlent la différenciation des cellules souches mésenchymateuses. Les cellules souches mésenchymateuses sont des cellules capables de se multiplier et de se différencier toute leur vie. C est grâce à elles que nous renouvelons les cellules qui forment nos organes et nos tissus (tissus adipeux, musculaire, squelette.). Mieux caractériser les programmes de différenciation de ces cellules est un pré requis indispensable pour pouvoir les utiliser en médecine régénérative et traiter des pathologies comme l athérosclérose, l obésité ou l arthrose. Cette équipe utilise des modèles animaux de souris génétiquement modifiées pour identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels un récepteur membranaire, le LDL receptor-related protein (LRP1) et ces partenaires protéiques (ShcA, Wnt/β-catenin, TGFβ, PPARγ) contrôlent les événements qui orientent vers la formation d un tissu plutôt qu un autre et impactent sur le développement de maladies métaboliques comme l athérosclérose ou l obésité.

57 Liste du personnel affecté en 2009 à l Unité : EQUIPE 1 : PHOTOPHYSIQUE DES INTERACTIONS BIOMOLECULAIRES (resp. Y. Mély) ARNTZ Youri MC UdS BOLZE Frédéric MC UdS BOUDIER Christian CR1 INSERM (HDR) DE ROCQUIGNY Hugues CR1 INSERM (HDR) DIDIER Pascal MC UdS DUPORTAIL Guy DR2 CNRS (HDR) FOLLENIUS-WUND Anny MC UdS GLASSER Nicole MC UdS GODET Julien Assistant Hospitalo-Universitaire (HUS) GOLDSCHMIDT Valérie MC UdS KLYMCHENKO Andrey CR2 CNRS LESSINGER Jean-Marc PU2 UdS (HDR) MELY Yves PU1 UdS (HDR) NICOUD Jean-François PU CE UdS (HDR) SCHNEIDER Claude MC UdS PIEMONT Etienne RICHERT Ludovic LUX Jacques SUN Xiao Hua DARWICH Zeinab FTOUNI Hussein FRITZ Joëlle GODET Julien GREINER Vanille JAIN Namrata JOUONANG Armelle KANT SHARMA Kamal KUCHERAK Oleksandr POSTUPALENKO Viktoriia SHVADCHAK Volodymyr STORCHAK Roman SZAFAROWICZ Beata KENFACK Cyril PIVOVARENKO Vasyl SWAMINATHAN Rajaram IR1 CNRS IR2 CNRS Post-doctorant Post-doctorant e e e (co-direction Equipe 3 C. BRONNER) e e e e Maître de conférences invité Professeur invité Professeur invité EQUIPE 2 : SIGNALISATION CELLULAIRE (resp. J. de Mey et K. Takeda) ANDRE Philippe MC HC UdS (HDR) BUCHER Bernard DR2 CNRS (HDR) COUPIN Gilliane MC HC UdS DE MEY Jan PU1 Uds (HDR) DONTENWILL Monique DR2 CNRS (HDR) DUJARDIN Denis MC Uds (HDR) GIES Jean-Pierre PU1 UdS (HDR) KERAVIS Thérèse CR1 INSERM LANDRY Yves PU CE UdS (HDR)

58 LEVY Rachel LUGNIER Claire MARTIN Sophie NIEDERHOFFER Nathalie RONDE Philippe TAKEDA Kenneth ENEES Marie-José JUSTINIANO Hélène LACOFFRETTE-CRONIER Evelyne NOULET Fanny STEFFAN Tania REBERT Mathieu SCHEIBLING Bruno DERAMAUDT Thérèse LEGER David ABUSNINA Abdurazzag BELEMNABA Lazare BOUKHARI Abdelaziz CARRE Gaëlle COSSET Erika HAMADI Abdelkader JANOUSKOVA Hana KOLLI Kaouther MAGLOTT-ROTH Anne MARTINKOVA Eva MOKNI Walid SICK Emilie YOUGBARE Issaka MC UdS DR1 CNRS (HDR) CR2 CNRS MC UdS (HDR) CR1 CNRS (HDR) DR1 CNRS (HDR) AJT UdS TCN CNRS TCS CNRS IE2 CNRS TCN CNRS Technicien UdS (CDD) Technicien UdS (CDD) Post-doctorante Post-doctorant e e e e e / ATER e e EQUIPE 3 : PHARMACOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRES (resp. V. Schini-Kerth) BERETZ Alain PU1 UdS (HDR) BOUCHER Philippe PU2 UdS (HDR) BRONNER Christian CR1 INSERM (HDR) BRUBAN-SCHANN Véronique MC UdS CHATAIGNEAU Thierry MC UdS ETIENNE-SELLOUM Nelly MC UdS FUHRMANN Guy CR1 CNRS GAIRARD Alexis PU émérite UdS HEITZ Christiane PU1 UdS (HDR) MATZ-WESTPHAL Rachel MC UdS MEZIANI Ferhat PH (HUS) PERNOT Fanny MC HC UdS (HDR) SCHINI-KERTH Valérie PU1 UdS (HDR) SCHLEIFFER René MC HC UdS (HDR) VAN OVERLOOP Bruno MC HC UdS POLLET Brigitte FOPPOLO Sophie AUGER Cyril KURITA Ikuko TERRAND Jérôme AJT CNRS AI UdS (CDD) Post-doctorant Post-doctorante Post-doctorant

59 VELOT Emilie ACHOUR-JREDA Mayada ALHOSIN Mahmoud DAL-ROS Stéphanie DELABRANCHE Xavier EL ASMAR Zeina IDRIS KHODJA Noureddine KIM Jong Hun KREMER Hélène MLIH Mohamed SHARIF Tanveer WALTER Allison WOLDT Estelle KERTH Paul Post-doctorante e e e e PR PAST SERVICES COMMUNS BARTHEL Ingrid FOUR Ludovic WERNERT Marlyse TCN CNRS (secrétariat/gestion) AI CNRS (informatique) AI CNRS (secrétariat/gestion)

60 Publications et informations du laboratoire I. Articles dans des revues avec comité de lecture Abi-Gerges, A.; Richter, W.; Lefebvre, F.; Mateo, P.; Varin, A.; Heymes, C.; Samuel, J.L.; Lugnier, C.; Conti, M.; Fischmeister, R.; Vandecasteele, G. Decreased expression and activity of camp phosphodiesterases in cardiac hypertrophy and its impact on beta-adrenergic camp signals. Circulation research 2009, 105, Achour, M.; Fuhrmann, G.; Alhosin, M.; Ronde, P.; Chataigneau, T.; Mousli, M.; Schini-Kerth, V.B.; Bronner, C. UHRF1 recruits the histone acetyltransferase Tip60 and controls its expression and activity. Biochemical and biophysical research communications 2009, 390, Anselm, E.; Socorro, V.F.; Dal-Ros, S.; Schott, C.; Bronner, C.; Schini-Kerth, V.B. Crataegus special extract WS 1442 causes endothelium-dependent relaxation via a redox-sensitive Src- and Akt-dependent activation of endothelial NO synthase but not via activation of estrogen receptors. Journal of cardiovascular pharmacology 2009, 53, Auger, C.; Chataigneau, T.; Schini-Kerth, V.B. Vascular protection by grape-derived polyphenols. Agrofood-Industry Hi Tech 2009, 20, Avilov, S.; Godet, J.; Piemont, E.; Mély, Y. Site-specific characterization of HIV-1 nucleocapsid protein binding to oligonucleotides with two binding sites. Biochemistry 2009, 48, Bilokin, M.D.; Shvadchak, V.V.; Yushchenko, D.A.; Duportail, G.; Mely, Y.; Pivovarenko, V.G. Dualfluorescence probe of environment basicity (hydrogen bond accepting ability) displaying no sensitivity to polarity. Journal of fluorescence 2009, 19, Bilokin, M.D.; Shvadchak, V.V.; Yushchenko, D.A.; Klymchenko, A.S.; Duportail, G.; Mély, Y.; Pivovarenko, V.G. 3-Hydroxybenzo[g]quinolones: dyes with red-shifted absorption and highly resolved dual emission. Tetrahedron Lett 2009, 50, Boudier, C.; Klymchenko, A.S.; Mely, Y.; Follenius-Wund, A. Local environment perturbations in alpha1- antitrypsin monitored by a ratiometric fluorescent label. Photochem Photobiol Sci 2009, 8, Boussaa, S.; Boumezzough, A.; Sibold, B.; Alves-Pires, C.; Morillas Marquez, F.; Glasser, N.; Pesson, B. Phlebotomine sandflies (Diptera: Psychodidae) of the genus Sergentomyia in Marrakech region, Morocco. Parasitology research 2009, 104, Dal-Ros, S.; Bronner, C.; Schott, C.; Kane, M.O.; Chataigneau, M.; Schini-Kerth, V.B.; Chataigneau, T. Angiotensin II-induced hypertension is associated with a selective inhibition of endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated responses in the rat mesenteric artery. Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2009, 328, Das, R.; Klymchenko, A.S.; Duportail, G.; Mely, Y. Unusually slow proton transfer dynamics of a 3- hydroxychromone dye in protic solvents. Photochem Photobiol Sci 2009, 8, Decorde, K.; Auger, C.; Borges, G.; Cristol, J.P.; Crozier, A.; Rouanet, J.M. Berry juices and teas efficiently prevent atherosclerosis onset in hamsters. Food Chem 2009, 118, Demchenko, A.P.; Mely, Y.; Duportail, G.; Klymchenko, A.S. Monitoring biophysical properties of lipid membranes by environment-sensitive fluorescent probes. Biophysical journal 2009, 96, Didier, P.; Godet, J.; Mely, Y. Two-photon two-focus fluorescence correlation spectroscopy with a tunable distance between the excitation volumes. Journal of fluorescence 2009, 19, Didier, P.; Ulrich, G.; Mely, Y.; Ziessel, R. Improved push-pull-push E-Bodipy fluorophores for two-photon cell-imaging. Organic & biomolecular chemistry 2009, 7,

61 Fang, Z.; Xing, F.; Bronner, C.; Teng, Z.; Guo, Z. ICBP90 mediates the ERK1/2 signaling to regulate the proliferation of Jurkat T cells. Cellular immunology 2009, 257, Goncalves, R.L.; Lugnier, C.; Keravis, T.; Lopes, M.J.; Fantini, F.A.; Schmitt, M.; Cortes, S.F.; Lemos, V.S. The flavonoid dioclein is a selective inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase type 1 (PDE1) and a cgmp-dependent protein kinase (PKG) vasorelaxant in human vascular tissue. European journal of pharmacology 2009, 620, Hamadi, A.; Deramaudt, T.B.; Takeda, K.; Ronde, P. Src activation and translocation from focal adhesions to membrane ruffles contribute to formation of new adhesion sites. Cell Mol Life Sci 2009, 66, Hayek, A.; Bolze, F.; Bourgogne, C.; Baldeck, P.L.; Didier, P.; Arntz, Y.; Mely, Y.; Nicoud, J.F. Boron containing two-photon absorbing chromophores. 2. Fine tuning of the one- and two-photon photophysical properties of pyrazabole based fluorescent bioprobes. Inorganic chemistry 2009, 48, Ihm, S.H.; Lee, J.O.; Kim, S.J.; Seung, K.B.; Schini-Kerth, V.B.; Chang, K.; Oak, M.H. Catechin prevents endothelial dysfunction in the prediabetic stage of OLETF rats by reducing vascular NADPH oxidase activity and expression. Atherosclerosis 2009, 206, Ilien, B.; Glasser, N.; Clamme, J.P.; Didier, P.; Piemont, E.; Chinnappan, R.; Daval, S.B.; Galzi, J.L.; Mely, Y. Pirenzepine promotes the dimerization of muscarinic M1 receptors through a three-step binding process. The Journal of biological chemistry 2009, 284, Julien-David, D.; Ennahar, S.; Miesch, M.; Geoffroy, P.; Raul, F.; Aoude-Werner, D.; Lessinger, J.M.; Marchioni, E. Effects of oxidation on the hydrolysis by cholesterol esterase of sitosteryl esters as compared to a cholesteryl ester. Steroids 2009, 74, Kane, M.O.; Anselm, E.; Rattmann, Y.D.; Auger, C.; Schini-Kerth, V.B. Role of gender and estrogen receptors in the rat aorta endothelium-dependent relaxation to red wine polyphenols. Vascular pharmacology 2009, 51, Klymchenko, A.S.; Oncul, S.; Didier, P.; Schaub, E.; Bagatolli, L.; Duportail, G.; Mely, Y. Visualization of lipid domains in giant unilamellar vesicles using an environment-sensitive membrane probe based on 3- hydroxyflavone. Biochimica et biophysica acta Biomembranes 2009, 1788, Madeira, S.V.; Auger, C.; Anselm, E.; Chataigneau, M.; Chataigneau, T.; Soares de Moura, R.; Schini- Kerth, V.B. enos Activation Induced by a Polyphenol-Rich Grape Skin Extract in Porcine Coronary Arteries. Journal of vascular research 2009, 46, Martin, S.; Cosset, E.C.; Terrand, J.; Maglott, A.; Takeda, K.; Dontenwill, M. Caveolin-1 regulates glioblastoma aggressiveness through the control of alpha(5)beta(1) integrin expression and modulates glioblastoma responsiveness to SJ749, an alpha(5)beta(1) integrin antagonist. Biochimica et biophysica acta 2009, 1793, Niederhoffer, N.; Levy, R.; Sick, E.; Andre, P.; Coupin, G.; Lombard, Y.; Gies, J.P. Amyloid beta peptides trigger CD47-dependent mast cell secretory and phagocytic responses. International journal of immunopathology and pharmacology 2009, 22, Schmitt, A.; Glasser, N.; Steinbach, D.; Meunier, O. [Experimental studies of long-term effect of a detergent disinfecting for surface on a strain of Escherichia coli]. Pathologie-biologie 2009, 57, Sennoun, N.; Baron-Menguy, C.; Burban, M.; Lecompte, T.; Andriantsitohaina, R.; Henrion, D.; Mercat, A.; Asfar, P.; Levy, B.; Meziani, F. Recombinant human activated protein C improves endotoxemia-induced endothelial dysfunction: a blood-free model in isolated mouse arteries. American journal of physiology 2009, 297, H Shvadchak, V.; Sanglier, S.; Rocle, S.; Villa, P.; Haiech, J.; Hibert, M.; Van Dorsselaer, A.; Mely, Y.; de Rocquigny, H. Identification by high throughput screening of small compounds inhibiting the nucleic acid destabilization activity of the HIV-1 nucleocapsid protein. Biochimie 2009, 91, Shvadchak, V.V.; Klymchenko, A.S.; de Rocquigny, H.; Mely, Y. Sensing peptide-oligonucleotide interactions by a two-color fluorescence label: application to the HIV-1 nucleocapsid protein. Nucleic Acids Res 2009, 37, e25.

62 Sick, E.; Niederhoffer, N.; Takeda, K.; Landry, Y.; Gies, J.P. Activation of CD47 receptors causes histamine secretion from mast cells. Cell Mol Life Sci 2009, 66, Simon, F.X.; Nguyen, T.T.T.; Schmutz, M.; Decher, G.; Nicoud, J.F.; Mesini, P.J. Nitrochalcones as organogelators : evidence of the involvement of nitro groups and solvent in gel formation. New J Chem 2009, 33, Spadafora, M.; Postupalenko, V.Y.; Shvadchak, V.V.; Klymchenko, A.S.; Mély, Y.; Burger, A.; Benhida, R. Efficient synthesis of ratiometric fluorescent nucleosides featuring 3-hydroxychromone nucleobases. Tetrahedron 2009, 65, Specht, A.; Bolze, F.; Omran, Z.; Nicoud, J.F.; Goeldner, M. Photochemical tools to study dynamic biological processes. HFSP J 2009, 3, Tahseldar-Roumieh, R.; Keravis, T.; Maarouf, S.; Justiniano, H.; Sabra, R.; Lugnier, C. PDEs1-5 activity and expression in tissues of cirrhotic rats reveal a role for aortic PDE3 in NO desensitization. International journal of experimental pathology 2009, 90, Takeda, K. Delivery of magic bullets: on the still rocky road to gene therapy. British journal of pharmacology 2009, 157, Terrand, J.; Bruban, V.; Zhou, L.; Gong, W.; El Asmar, Z.; May, P.; Zurhove, K.; Haffner, P.; Philippe, C.; Woldt, E.; Matz, R.L.; Gracia, C.; Metzger, D.; Auwerx, J.; Herz, J.; Boucher, P. LRP1 controls intracellular cholesterol storage and fatty acid synthesis through modulation of Wnt signaling. The Journal of biological chemistry 2009, 284, Valant, C.; Maillet, E.; Bourguignon, J.J.; Bucher, B.; Utard, V.; Galzi, J.L.; Hibert, M. Allosteric functional switch of neurokinin A-mediated signaling at the neurokinin NK2 receptor: structural exploration. Journal of medicinal chemistry 2009, 52, Walter, A.; Etienne-Selloum, N.; Brasse, D.; Schleiffer, R.; Bekaert, V.; Vanhoutte, P.M.; Beretz, A.; Schini-Kerth, V.B. Red wine polyphenols prevent acceleration of neovascularization by angiotensin II in the ischemic rat hindlimb. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2009, 329, Zerr-Fouineau, M.; Jourdain, M.; Boesch, C.; Hecker, M.; Bronner, C.; Schini-Kerth, V.B. Certain progestins prevent the enhancing effect of 17beta-estradiol on NO-mediated inhibition of platelet aggregation by endothelial cells. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2009, 29, Zuber, G.; Dontenwill, M.; Behr, J.P. Synthetic viruslike particles for targeted gene delivery to alphavbeta3 integrin-presenting endothelial cells. Molecular pharmaceutics 2009, 6,

63 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 42 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports - 15,38 74,36 10, II. Néant. Articles dans des revues sans comité de lecture III. Néant. Brevets IV. Communications avec actes Internationales J. GODET, P. DIDIER, A. JOUONANG, Y. ARNTZ & Y. MELY. Binding of the HIV-1 NCp7 on oligonucleotides at the single molecule level. 7 th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet Eur. Biophys. J. 38 (Suppl 1), S199, 2009 J. GODET, N. RAMALANJAONA, S. AVILOV, V. SHVADCHAK, C. EGELE, H. de ROCQUIGNY, N. MORELLET, J.L DARLIX & Y. MELY. Mechanism of the nucleic acid chaperone properties of the HIV-1 nucleocapsid protein. 7 th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet Eur. Biophys. J. 38 (Suppl 1), S63, 2009 V. GREINER, C. EGELE, S. ONCUL, F. RONZON, C. MANIN, A. KLYMCHENKO & Y. MELY. Lipid and protein organization of Hepatitis B Antigen characterized by fluorescence spectroscopy. 7 th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet Eur. Biophys. J. 38 (Suppl 1), S207, 2009

64 K. KANT SHARMA, P. DIDIER, H. DE ROCQUIGNY, J.L. DARLIX, J.M. LESSINGER & Y. MELY. Mechanism of the chaperone properties of the Hepaptitis C Virus core protein. 7 th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet Eur. Biophys. J. 38 (Suppl 1), S61, 2009 O.A. KUCHERAK, S. ONCUL, S. MARTIN, M. DONTENWILL, Y. ARNTZ, A. KLYMCHENKO & Y. MELY. Cholesterol-rich domains and apoptosis studied by new fluorescent membrane probes. 7 th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet Eur. Biophys. J. 38 (Suppl 1), S77, 2009 E. MARTINKOVA, M. DONTENWILL. E. FREI & M. STIBOROVA. Cytotoxicity of and DNA adduct formation by ellipticine in human U87MG glioblastoma cancer cells. 14 th Interdisciplinary Slovak-Czech toxicology conference (TOXCON), Brno, République tchèque, 1-3 juin Neuro. Endocrinol. Lett. 30 (Suppl.), 60-66, 2009 Nationales A. ABUSNINA, T. KERAVIS & C. LUGNIER. The polyphenol curcumin inhibits in vitro angiogenesis and cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) activities similarly to PDE inhibitors. 26 ème congrès du GRRC, Nancy, 2-3 avril Arch. Cardiovasc. Dis. 102, Suppl. 1, S43, 2009 C. AUGER, M. CHAABI, J.H. KIM, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. Endothelial NO synthase activation by a red wine phenolic extract: isolation of active components by bioguided fractionation. 26 ème congrès du GRRC, Nancy, 2-3 avril Arch. Cardiovasc. Dis. 102, Suppl. 1, S29, 2009 C. AUGER, J.H. KIM, M. CHAABI, P. CHABERT, E. ANSELM, X. LANCIAUX, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. Redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase by catechins: role of hydroxyl moieties. 26 ème congrès du GRRC, Nancy, 2-3 avril Arch. Cardiovasc. Dis. 102, Suppl. 1, S29, 2009 S. DAL-ROS, A.L. LANG, J. ZOLL, N. KELLER, C. BRONNER, B. GENY & V.B. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols improve endothelial dysfunction in aging. Congrès Vitagora Goût nutrition santé 2009, Dijon, mars NAFAS 7, (3), 43, 2009 C. LUGNIER, T. KERAVIS, A. BUNNER, S. DOGMI & H. JUSTINIANO. Effect of polyphenol compounds of apple and Bordeaux red wine on vascular cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) and vascular responses. Congrès Vitagora Goût nutrition santé 2009, Dijon, mars NAFAS 7, (3), 41, 2009 N. NIEDERHOFFER, R. LEVY, E. SICK, P. ANDRE, G. COUPIN, Y. LOMBARD & J.P. GIES. Activation of mast cells by Alzheimer amyloid beta peptides. 13ème Congrès de Physiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique (P2T), Marseille, avril Fund. Clin. Pharmacol. 23, Suppl. 1, 67, 2009 E. SICK, P. ANDRE, G. COUPIN, K. TAKEDA & J.P. GIES. Mast cells induced proliferation of astrocytoma cells but not normal astrocytes. 13ème Congrès de Physiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique (P2T), Marseille, avril Fund. Clin. Pharmacol. 23, 66, 2009 E. SICK, P. ANDRE, G. COUPIN, K. TAKEDA & J.P. GIES. CD47 mediated proliferation of human astrocytoma cells via an Akt-dependant pathway. 13ème Congrès de Physiologie, de Pharmacologie et de Thérapeutique (P2T), Marseille, avril Fund. Clin. Pharmacol. 23, 67, 2009 V. Communications sans actes A. ABUSNINA, T. KERAVIS & C. LUGNIER. The in vitro anti-angiogenic effect of curcumin is mediated by PDE isozyme inhibition. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009

65 M. ACHOUR, M. ALHOSIN, E. ANSELM, G. FUHRMANN, J. PELUSO, C. MULLER, T. CHATAIGNEAU, V.B. SCHINI-KERTH & C. BRONNER. Down-regulation of UHRF1 by epigallocatechin gallate induces apoptosis in Jurkat cells by re-expressing tumor suppressor genes. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand- Est, Strasbourg, novembre 2009 M. ALHOSIN, A. ABUSNINA, M. ACHOUR, C. MULLER, J. PELUSO, T. CHATAIGNEAU, C. LUGNIER, V.B. SCHINI-KERTH, C. BRONNER & G. FUHRMANN. Down-regulation of UHRF1 by thymoquinone induces apoptosis in acute lymphoblastic leukaemia via a p73-dependent mechanism. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009 C. AUGER, M. CHAABI, J.H. KIM, T. CHATAIGNEAU, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. The Aktmediated activation of endothelial NO synthase by a red wine extract involves procyanidin dimers and oligomers, and conjugated anthocyanins. 10 th international symposium on mechanisms of vasodilatation (MOVD 2009), Matsushima, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 C. AUGER, J.H. KIM, M. CHAABI, P. CHABERT, E. ANSELM, X. LANCIAUX, T. CHATAIGNEAU, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. The catechin-induced redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase is critically dependent on hydroxyl moieties. 10 th international symposium on mechanisms of vasodilatation (MOVD 2009), Matsushima, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 C. AUGER, M. CHAABI, J.H. KIM, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. The red wine-induced Aktdependent activation of endothelial NO synthase involves a great variety of polyphenolic compounds including procyanidins and conjugated anthocyanins. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 C. AUGER, J.H. KIM, M. CHAABI, P. CHABERT, E. ANSELM, X. LANCIAUX, A. LOBSTEIN & V.B. SCHINI-KERTH. Catechins-induced endothelium-dependent NO-mediated relaxation and activation of endothelial NO synthase are critically dependent on the gallate moiety and on the presence of hydroxyl functions. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 L. CHOULIER, V.V. SHVADCHAK, K. ENANDER, A.S. KLYMCHENKO, A. NAIDOO, A.P. DEMCHENKO, Y. MELY & D. ALTSCHUH. Peptide-based fluorescent ratiometric sensors for direct detection of proteins. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 E. COSSET, D. BONNET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Nouvelle approche dans le traitement des glioblastomes par inhibition de la voie TGFbeta/SMAD et de l intégrine alpha5beta1. 36 ème Forum des jeunes chercheurs, Nancy, août 2009 E. COSSET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Regulation of alpha5beta1 integrin expression by caveolin- 1 in human glioblastoma. Journée Campus d Illkirch, Strasbourg, avril 2009 E. COSSET, D. BONNET, M. DONTENWILL & S. MARTIN. Caveolin-1 controls growth and survival of human glioblastoma through alpha5beta1 integrins and TGF-beta receptors. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009 S. DAL-ROS, A.L. LANG, J. ZOLL, N. KELLER, C. BRONNER, B. GENY & V.B. SCHINI-KERTH. Chronic intake of red wine polyphenols by young rats prevents the development of an endothelial dysfunction. 10 th international symposium on mechanisms of vasodilatation (MOVD 2009), Matsushima, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 S. DAL-ROS, C. BRONNER & V.B. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols improve endothelial dysfunction in the mesenteric artery of old rats: role of oxidative stress. 10 th international symposium on mechanisms of vasodilatation (MOVD 2009), Matsushima, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 S. DAL-ROS, C. BRONNER, C. AUGER & V.B. SCHINI-KERTH. Intake of red wine polyphenols improves the endothelial dysfunction and the enhanced oxidative stress in the mesenteric artery of old rats. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009

66 P. DIDIER, J. GODET, J. FRITZ, H. de ROCQUIGNY, B. ILIEN & Y. MELY. Fluorescence correlation spectroscopy to investigate viral molecular interactions in solution and cells. HydroProt 09, Institut Pasteur, Paris, juin 2009 P. DIDIER, J. GODET, A. JOUONANG, V.V. SHVADCHAK, Y. ARNTZ, G. DUPORTAIL & Y. MELY. Binding of the HIV-1 NCp7 on oligonucleotides at the single-molecule level: a further insight into the understanding of its DNA-chaperone activity. 11 th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 S. DUMONT, P. ANDRE & C.D. MULLER. Etude par cytométrie capillaire de populations bactériennes dulçaquicoles liées aux sources phréatiques de la plaine alluviale d'alsace. Journées thématiques AFC (Association Française de Cytométrie), Saint-Malo, novembre 2009 J. GODET, P. DIDIER & Y. MELY. Two-photon dual-focus fluorescence correlation spectroscopy with a tunable distance between the excitation volumes. International Symposium on Nanosystem Engineering and Biophotonics. ENS Cachan, 30 mars 1er avril 2009 C.K. HALUSKA, A.P. SCHRÖDER, P. DIDIER, G. DUPORTAIL, Y. MELY & C.M. MARQUES. Combining fluorescence lifetime and polarization microscopy to discriminate phase separated domains in Giant Unilamellar Vesicles. 11 th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 N. JAIN, Y. ARNTZ, G. DUPORTAIL, Y. MELY & A.S. KLYMCHENKO. Self-Assembled Nanostructures From Organic Bolaamphiphiles For Applications As Gene Delivery Vectors. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 K. KANT SHARMA, P. DIDIER, J.L. DARLIX, H. de ROCQUIGNY, J.M. LESSINGER & Y. MELY. Mechanism of the chaperone properties of Hepatitis C Virus core protein. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 J.H. KIM, C. AUGER, T. CHATAIGNEAU, H.J. LEE & V.B. SCHINI-KERTH. Aronia juice, a berry juice rich in polyphenols, induces redox-sensitive activation of endothelial nitric oxide synthase and relaxation in porcine coronary arteries. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande- Bretagne, 7-11 décembre 2009 J.H. KIM, C. AUGER, T. CHATAIGNEAU, H.J. LEE & V.B. SCHINI-KERTH. Aronia juice, a rich source of polyphenols, induces endothelium-dependent relaxations in porcine coronary arteries via the redoxsensitive activation of endothelial nitric oxide synthase. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 A.S. KLYMCHENKO, N. JAIN, G. DUPORTAIL, S. DE FEYTER & Y. MELY. Self-assembled nanostructures from organic bolaamphiphiles. Vth International Symposium Supramolecular Systems in Chemistry and Biology, Kiev, Ukraine, mai 2009 A.S. KLYMCHENKO, O.A. KUCHERAK, S. ONCUL, S. MARTIN, M. DONTENWILL, Y. ARNTZ, P. DIDIER, G. DUPORTAIL & Y. MELY. Development of new fluorescent membrane probes for apoptosis and lipid order. 11 th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 O. KUCHERAK, S. ONCUL, S. MARTIN, M. DONTENWILL, A. KLYMCHENKO & Y. MELY. Development of new fluorescent membrane probes for apoptosis and raft domains. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 D.Y. LEGER, A. MAGLOTT, E. MARTINKOVA, E. COSSET, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Expression de l intégrine alpha5beta1 et activité de la protéine p53 : une nouvelle approche de la chimiorésistance des glioblastomes. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009

67 D.Y. LEGER, A. MAGLOTT, E. MARTINKOVA, E. COSSET, S. MARTIN & M. DONTENWILL. The alpha5beta1 integrin is implicated in human glioblastoma tumorigenicity and chemoresistance. Journées Campus d Illkirch, Strasbourg, avril Prix de communication orale D. LEGER. D.Y. LEGER, A. MAGLOTT, E. MARTINKOVA, E. COSSET, M. STIBOROVA, S. MARTIN & M. DONTENWILL. The alpha5beta1 integrin is implicated in human glioblastoma tumorigenicity and chemoresistance. 1 er Colloque inter-régional Grand-Est de recherche translationnelle en oncologie (Oncotrans), Nancy, mars 2009 S. MARTIN, E. COSSET, J. TERRAND, A. MAGLOTT, S. FROELICH & M. DONTENWILL. Caveolin-1 regulates glioblastoma aggressiveness through the control of alpha5beta1 integrin expression and modulates glioblastoma responsiveness to SJ749, an alpha5beta1 integrin antagonist. 1 er Colloque interrégional Grand-Est de recherche translationnelle en oncologie (Oncotrans), Nancy, mars 2009 E. MARTINKOVA, A. MAGLOTT, D.Y. LEGER, M. STIBOROVA, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Alpha5beta1 integrin expression level and p53 protein status both determine the chemotherapy outcome of human glioblastoma. Journée Campus d Illkirch, Strasbourg, avril 2009 E. MARTINKOVA, M. DONTENWILL, J. POLJAKOVA, E. FREI & M. STIBOROVA. Cytotoxicity and DNA adduct formation by ellipticine in human U87MG glioblastoma cancer cell line. 25 th Xenobiochemical symposium, Mikulov, République tchèque, septembre 2009 E. MARTINKOVA, M. DONTENWILL, E. FREI & M. STIBOROVA. Cytotoxicity and DNA adduct formation by ellipticine in human U87MG glioblastoma cancer cells. 14 th Interdisciplinary Slovak-Czech toxicology conference TOXCON, Brno, République tchèque, 1-3 juin 2009 E. MARTINKOVA, A. MAGLOTT, D.Y. LEGER, M. STIBOROVA, S. MARTIN & M. DONTENWILL. Alpha5beta1 integrin expression level and p53 protein status both determine the chemotherapy outcome of human glioblastoma. 1 er Colloque inter-régional Grand-Est de recherche translationnelle en oncologie (Oncotrans), Nancy, mars 2009 C. MORRIS, A.G. RYDER, B. SZCZUPAK & A. KLYMCHENKO. The effect of humidity on the emission properties of poly(n-isopropylacrylamide) films doped with 3-hydroxyflavone derivatives. 11 th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 V. PIVOVARENKO, A.S. KLYMCHENKO, G. DUPORTAIL & Y. MELY. Fluorimetric study of complex formation between adenosine 5 -triphosphate {ATP) and substituted 3-hydroxychromones. Structurestability relationships. Vth International Symposium Supramolecular Systems in Chemistry and Biology, Kiev, Ukraine, mai 2009 V. POSTUPALENKO, V. SHVADCHAK, A. KLYMCHENKO, H. de ROCQUIGNY & Y. MELY. Ratiometric fluorescent peptide labels for monitoring interactions with biomembranes. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 T. SHARIF, C. AUGER, M. ALHOSIN, N. ETIENNE-SELLOUM, G. FUHRMANN, C. BRONNER & V.B. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols cause growth inhibition and apoptosis in human lymphocytic leukemia cells by inducing the redox-sensitive expression of p73 and caspase 3. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 T. SHARIF, M. ALHOSIN, M. ACHOUR, C. AUGER, N. ETIENNE-SELLOUM, G. FUHRMANN, C. BRONNER & V.B. SCHINI-KERTH. Red wine polyphenols induce apoptosis in Jurkat cells by a redoxsensitive mechanism. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009 T. SHARIF, C. AUGER, C. BRONNER, N. ETIENNE-SELLOUM, V.B. SCHINI-KERTH & G. FUHRMANN. Red wine polyphenols induce selective cell death of cancer stem-like cells. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 V. SHVADCHAK, A. KLYMCHENKO, H. de ROCQUIGNY & Y. MELY. Sensing peptide-oligonucleotide interactions by a two-color fluorescence label: application to the HIV-1 nucleocapsid protein. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009

68 M. SPADAFORA, D. DZIUBA, V. POSTUPALENKO, V. SHVADCHAK, A.S. KLYMCHENKO, Y. MELY, R. BENHIDA & A. BURGER. Synthesis of new fluorescent nucleosides analogues bearing 3-hydroxychromones as modified nucleobases for oligonucleotide labeling. Vth International Symposium Supramolecular Systems in Chemistry and Biology, Kiev, Ukraine, mai 2009 R. STORCHAK, J.L. DARLIX, S. MULLER, C. BOUDIER & Y. MELY. Binding and chaperone properties of the HIV-1 Tat protein. Journées du Campus d Illkirch, Illkirch, avril 2009 A. WALTER, N. ETIENNE-SELLOUM, D. BRASSE, H. KHALLOUF, M.C. RIO, A. BERETZ & V.B. SCHINI-KERTH. Grape polyphenols prevent C26 adenocarcinoma growth and neovascularization. 3 ème Forum du Cancéropôle Grand-Est, Strasbourg, novembre 2009 A. WALTER, N. ETIENNE-SELLOUM, D. BRASSE, H. KHALLOUF, M.C. RIO, A. BERETZ & V.B. SCHINI-KERTH. Grape polyphenols intake prevents C26 adenocarcinomas growth and neovascularization. 1 er colloque inter-régional Grand Est de recherche translationnelle en oncologie (Oncotrans), Nancy, mars 2009 A. WALTER, N. ETIENNE-SELLOUM, D. BRASSE, H. KHALLOUF, M.C. RIO, A. BERETZ & V.B. SCHINI-KERTH. Intake of grape-derived polyphenols reduces the in vivo development of C26 tumors by inhibiting angiogenesis and by inducing tumor suppressor genes expression. 4 th international conference on polyphenols and health, Harrogate, Grande-Bretagne, 7-11 décembre 2009 VI. Conférences invitées P. ANDRE. Les risques alimentaires. Conférences Maison France-Japon, Strasbourg, 12 mars 2009 F. BOLZE. Two-photon excitation in life sciences : from observation to action. Hong Kong Baptist University, Hong Kong, Chine, 22 septembre 2009 F. BOLZE. Two-photon excitation in life sciences : from observation to action. 5th International symposium on materials and devices for nonlinear optics, Porquerolles, 29 juin 2009 M. DONTENWILL. L intégrine alpha5beta1 : une cible thérapeutique originale pour les glioblastomes humains. 11 ème Journée scientifique de la Ligue contre le Cancer, Strasbourg, 26 novembre 2009 M. DONTENWILL. L intégrine alpha5beta1 : une cible thérapeutique originale pour les glioblastomes humains. Conférence EA4438, Strasbourg, 1 er décembre 2009 G. DUPORTAIL. Dérivés de la 4 -diethylamino-3-hydroxyflavone : sondes fluorescentes membranaires à réponse ratiométrique. Principes et applications en biophysique membranaire. IPBS Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, Toulouse, 30 juin 2009 G. DUPORTAIL. 3-Hydroxyflavone derivatives. A family of versatile ratiometric fluorescent probes for biomembranes. Fluorescence 2009, Tata Institute of Fundamental Research, Mumbai, Inde, mars 2009 P. DIDIER. Fluorescence microscopy techniques to investigate viral molecular interactions in solution and cells. Fluorescence 2009, Tata Institute of Fundamental Research, Mumbai, Inde, mars 2009 A.S. KLYMCHENKO. Self-assembled nanostructures from organic bolaamphiphiles. 5 th international symposium Supramolecular systems in chemistry and biology, Kiev, Ukraine, mai 2009 S. MARTIN. La cavéoline-1 contrôle la croissance et la survie des glioblastomes humains via les intégrines alpha5beta1 et les récepteurs au TGFbeta. 3 ème forum du Cancéropôle Grand Est, Strasbourg, novembre 2009

69 Y. MELY. Exploring biomembrane properties and molecular interactions at the biomembranes with nanoscale fluorescence tools and techniques. International Symposium on Nanosystem Engineering and Biophotonics. ENS Cachan, 30 mars 1 er avril 2009 Y. MELY. Characterization of the interactions of the nucleocapsid protein of HIV-1 with their nucleic acid targets: what can we learn from fluorescence techniques. Vth International Symposium Supramolecular Systems in Chemistry and Biology, Kiev, Ukraine, mai 2009 Y. MELY. Biophotonics and Pharmacology, Chinese-French Graduate School on Photonics and Laser Science, IPCMS, Strasbourg, 28 mai 2009 Y. MELY. Nanobiophotonique: applications aux protéines rétrovirales de VIH-1. Journée scientifique du réseau de recherche inter-régional Nano Sciences et Matériaux pour la Santé, Nancy, 5 juin 2009 Y. MELY. Mechanism of the nucleic acid chaperone properties of the HIV-1 nucleocapsid protein. 7th EBSA Congress, Genova, Italie, juillet 2009 Y. MELY. Two-color fluorescent labels for peptides: applications for sensing interactions with nucleic acids, membranes and proteins. 11 th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 Y. MELY. Site-selective monitoring of NCp7-induced changes in the dynamics of its nucleic acid target sequences. 7 th International retroviral NC symposium, McNamara Alumini Center, Minneapolis, Etats- Unis, septembre 2009 Y. MELY Investigation of protein/ligand interactions by fluorescence techniques: an overview. Symposium on the occasion of the retirement of Francis Müller, Hoffmann-LaRoche, Bâle, Suisse, 3 décembre 2009 Y. MELY. Imagerie optique quantitative : développements et applications. 1 ère Journée scientifique de la FR3209. Bioingénierie Moléculaire, Cellulaire et Thérapeutique, Faculté de Médecine, Vandoeuvre-les- Nancy, 4 décembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Potential of nutritional factors to protect the cardiovascular system in health and disease. First Nutrition Winterschool 2009 Inflammation under northern lights, Pyhätunturi, Finlande, 1-5 février 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Potential of Crataegus special extract WS 1442 to improve the cardiovascular system in health and disease. Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals, Karlsruhe, Allemagne, 12 février 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Vascular protection by polyphenols. ROCHE, Bâle, Suisse, 16 mars 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Potential of fruit juices to improve the cardiovascular system: experimental and clinical studies. Eckes-Granini Group GmbH, Nieder-Olm, Allemagne, 5 mai 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Stress oxydant, effets bénéfiques des polyphénols sur les vaisseaux sanguins. 4 ème congrès de la drépanocytose, IGBMC, Illkirch, 19 juin 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Protective effect of grape-derived polyphenols on vascular function in health and disease. 1 st world conference on the pharmacology of natural and traditional medicines, Hangzhou, Chine, 9-12 septembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Grape-derived polyphenols and tea polyphenols are potent stimulators of the endothelial formation of NO and EDHF : characterization of the mechanism involved and functional significance. University of Hong Kong, Department of Pharmacology & Pharmacy, Vascular Biology Unit, Hong Kong, Chine, 14 septembre 2009 V.B SCHINI-KERTH. Protection vasculaire par les polyphénols dérivés du raisin. Laboratoire de neurosciences comportementales et cognitives, UMR 7521, Strasbourg, 21 septembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Grape-derived polyphenols and tea polyphenols strongly stimulate the endothelial formation of the vasoprotective factors NO and EDHF: characterization of the mechanism and the active

70 polyphenols involved, and functional significance. GyeongGi BioCenter, Séoul, Corée du Sud, 25 novembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Grape-derived polyphenols and tea polyphenols strongly stimulate the endothelial formation of the vasoprotective factors NO and EDHF: characterization of the mechanism and the active polyphenols involved, and functional significance. St. Mary s Hospital, Catholic University of Korea, Séoul, Corée du Sud, 25 novembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Vascular protection by dietary polyphenols. International symposium on Mechanisms of phytochemicals «Use of cutting-edge biotechnology techniques», Kyongpook National University, Daegu, Corée du Sud, 26 novembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Preventive effect of cacao procyanidins against atherosclerosis and cardiovascular diseases. Symposium Biological function of cacao and chocolate, Korea Society of Food Engineering, Séoul, Corée du Sud, 27 novembre 2009 V.B. SCHINI-KERTH. Vascular protection by dietary polyphenols. Konkuk University, Séoul, Corée du Sud, 27 novembre 2009 K. TAKEDA. New receptor-mediated pathways for mast cell activation. AIST, Tsukuba, Japon, 16 mars 2009 VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) V.B. SCHINI-KERTH & P.M. VANHOUTTE. Endothelium-derived nitric oxide : a key regulator of vascular homeostasis. In: Nitric Oxide 2009 (accepté, sous presse) Y. LANDRY & J.P. GIES. Pharmacologie : des cibles vers l indication thérapeutique. Dunod, Paris, 2009 (2 ème édition) VIII. Néant. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): IX. Néant. Direction d'ouvrages X. Autres publications S. OUEDRAOGO, L. BELEMNABA, A. TRAORE, M. LOMPO, B. BUCHER & J.P. GUISSOU. Etude de la toxicité et des propriétés pharmacologiques de l extrait aqueux de Annogeissus leiocarpus (DC) Guill. Et Perr (Combretaceae). Journal du CAMES 2009 XI. Néant Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux)

71 XII. Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, créations d'entreprises, information et diffusion scientifique) Contrats de recherche Contrats industriels SANOFI PASTEUR ; responsable Y. MELY SCHWABE ; responsable V. SCHINI-KERTH MORINAGA ; responsable V. SCHINI-KERTH VALIO 2009 ; responsable V. SCHINI-KERTH WELCH ; responsable V. SCHINI-KERTH Contrats publics ANR ; responsable R. MATZ ANR ; responsable J.F. NICOUD ANR ; responsable Y. MELY ANR ; responsable J.F. NICOUD ANR ; responsable P. BOUCHER OSEO (ANVAR) ; responsable Y.MELY INCa ; responsable M. DONTENWILL CANCEROPOLE (INCa) ; responsable C. LUGNIER Autres contrats / subventions ARC (Association de Recherche sur le Cancer) ; responsable M. DONTENWILL LA LIGUE CONTRE LE CANCER ; responsable P. RONDE LA LIGUE CONTRE LE CANCER ; responsable S. MARTIN LA LIGUE CONTRE LE CANCER ; responsable C. BRONNER LA LIGUE INTER-REGION ; responsable M. DONTENWILL ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable J.M. LESSINGER ANRS (Agence Nationale de Recherche sur le Sida) ; responsable Y. MELY Partenariat industriel Néant. Création d'entreprise Néant. Information et diffusion scientifique P. ANDRE : participation aux Journées des Universités et des formations post-bac, 5-6 février 2009 A. FOLLENIUS-WUND : participation en 2004, 2005, 2006, 2007 aux Journées de l'université Louis Pasteur Strasbourg I

72 A. FOLLENIUS-WUND : participation aux Journées des Universités et des formations post-bac, 5-6 février 2009 F. BOLZE : «La microscopie et la lumière», Lycée des Pontonniers, Strasbourg, 2009 Y. MELY & T. VANDAMME. La Recherche à la Faculté de Pharmacie d Illkirch. Le comprimé. Eté XIII. Formation permanente Transfert des compétences de l'unité vers l'extérieur Outre la forte implication de notre unité dans la formation initiale et continue des pharmaciens au sein de la Faculté de Pharmacie, et des étudiants de plusieurs Masters, notre unité consacre également des efforts importants au transfert de compétences vers le monde socio-professionnel. Ce transfert se décline sous différentes formes : Plusieurs membres de l'unité sont responsables ou participent régulièrement dans des Formations Permanentes, le plus souvent au sein du DEPUdS (Département d'education Permanente de l'uds) : - Méthodes et applications de la fluorescence (Responsable Y. Mély, avec la participation d E. Piemont, G. Duportail, P. Didier et H de Rocquigny) - Analyse des liaisons biomolécules-ligands par des méthodes non radioactives (Responsable Y. Mély, avec la participation de G. Duportail, H. de Rocquigny et C. Boudier) - Les modèles en pharmacologie : aspects éthiques, théoriques et pratiques (Responsable T. Chataigneau, avec la participation de N. Etienne-Selloum et T. Chataigneau) - Aspects pratiques de l'analyse des eaux (Responsable F. Bolze) - Microscopie confocale (Responsable P. Rondé) - Microscopie multimodale (Responsable P. Rondé) - Analyse d'image et imagerie calcique (K. Takeda, P. Rondé) - Formation permanente destinée aux pharmaciens d'officine (C. Heitz) - Master réservé à la formation continue Sciences du médicament, recherche et développement pharmaceutique (Responsable C. Heitz) - Pharmacologie générale (Responsable C. Heitz, avec la participation de T. Chataigneau, R. Matz-Westphal, V.Schini-Kerth et B. Bucher) - Licence professionnelle Santé Visiteur Médical (B. Van Overloop) - Notions de physiologie cardiovasculaire (F. Pernot) - Bases moléculaires et approches techniques de l'étude de l'apoptose (S. Martin) - Initiation à la culture cellulaire (J.P. Gies, P. André, G. Coupin) - Identification des levures et des moisissures (P. André) Tutorats et encadrements de stages. De nombreux étudiants de différentes écoles, de BTS, d IUT sont régulièrement encadrés dans l unité, pour compléter leur formation pratique. LES FORMATIONS PERMANENTES SUIVIES PAR LES MEMBRES DE L'UNITE PENDANT L ANNEE 2009 SONT PRESENTEES CI-APRES : I. BARTHEL RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL I. BARTHEL GESTION DES PERSONNELS NON PERMANENTS I. BARTHEL FORMATION PUMA, COUGUAR ET MARCHE MISSION I. BARTHEL SPIP REDACTEUR B. BUCHER SEMINAIRE DES CORRESPONDANTS DE FORMATION H. JUSTINIANO RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL F. NOULET RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL L. RICHERT HABILITATION ELECTRIQUE B0 L. RICHERT LABVIEW INITIATION L. RICHERT NOUVELLES TECHNIQUES D'IMAGERIE POUR LA BIOLOGIE

73 M. WERNERT RECYCLAGE DES SAUVETEURS SECOURISTES DU TRAVAIL M. WERNERT GESTION DES PERSONNELS NON PERMANENTS M. WERNERT FORMATION PUMA, COUGUAR ET MARCHE MISSION M. WERNERT LES RAPPROCHEMENTS XLAB/BFC XIV. Organisation de congrès Y. MELY : membre du comité scientifique de la 11th conference on methods and applications of fluorescence (MAF 11), Budapest, Hongrie, 6-9 septembre 2009 Y. MELY : membre du comité d organisation du 7 th international retroviral NC symposium, Minneapolis, Etats-Unis, septembre 2009 V. SCHINI-KERTH : membre du comité scientifique du 10 th international symposium on mechanisms of vasodilatation (MOVD 2009), Matsushima, Miyagi, Japon, 1-3 juin 2009 K. TAKEDA : Président du Comité d organisation du French-Japanese Symposium on Life Sciences, CNRS, Paris, septembre 2009 XV. Thèses soutenues Volodymyr SHVADCHAK, 20 avril 2009 : Sondes fluorescentes à émission duale pour la caractérisation d interactions impliquant des protéines : application aux protéines rétrovirales. V. PIVOVARENKO, membre invité ; E. DEPREZ et L. JULLIEN, rapporteurs externes ; S. MULLER, rapporteur interne ; Y. MELY et H. de ROCQUIGNY, co-directeurs de thèse Stéphanie DAL-ROS, 18 juin 2009 : Dysfonction endothéliale et pathologies cardiovasculaires : rôle du stress oxydant et effets bénéfiques des polyphénols végétaux. P.M. VANHOUTTE & L. DROUET, rapporteurs externes ; J.J. HELWIG, rapporteur interne ; V.B. SCHINI-KERTH, examinatrice ; C. BRONNER, directeur de thèse Walid MOKNI, 22 juin 2009 : Implication des phosphodiestérases des nucléotides cycliques dans l hypertrophie cardiaque induite par l angiotensine II. V.B. SCHINI-KERTH, membre invité ; I. VERDE & B. MULLER, rapporteurs externes ; B. GENY, rapporteur interne ; C. LUGNIER, directeur de thèse Anne MAGLOTT-ROTH, 3 juillet 2009 : L intégrine alpha5beta1 dans les gliomes humains : une cible thérapeutique et un acteur de la résistance à la chimiothérapie. J.L. COLL & P. CHASTAGNIER, rapporteurs externes ; D. BAGNARD, rapporteur interne ; M. DONTENWILL, directeur de thèse Allison WALTER, 24 septembre 2009 : Propriétés anti-angiogéniques des polyphénols du vin rouge in vivo : rôle potentiel dans la prévention des cancers. N. LATRUFFE & B. LEVY, rapporteurs externes ; F. RAUL, rapporteur interne ; N. ETIENNE-SELLOUM & V.B. SCHINI-KERTH, membres invités ; A. BERETZ, directeur de thèse Emilie SICK, 9 octobre 2009 : Rôle des mastocytes dans le microenvironnement inflammatoire tumoral : exemple des astrocytomes. J.E. GAIRIN & L. MARTINY, rapporteurs externes ; D. WACHSMANN, rapporteur interne ; J.P. GIES, membre invité ; K. TAKEDA, directeur de thèse Estelle WOLDT, 29 octobre 2009 : Implication de LRP1 dans l athérosclérose et dans la calcification vasculaire. B. STAELS & R. DANTE, rapporteurs externes ; C. GACHET, rapporteur interne ; R. MATZ- WESTPHAL, membre invité ; Philippe BOUCHER, directeur de thèse Joëlle FRITZ, 4 septembre 2009 : Suivi intracellulaire de l oligomérisation de la protéine virale de régulation (VPR) au cours du processus d assemblage du virus d immunodéficience humaine de type 1

74 (VIH-1). C. PIQUE & P. BOULANGER, rapporteurs externes ; J.C. PAILLART, rapporteur interne ; H. de ROCQUIGNY, directeur de thèse Roman STORCHAK, 16 octobre 2009 : Caractérisation des propriétés chaperonnes de la protéine Tat du VIH-1. P. FOSSE et V. PEROT, rapporteurs externes ; B. KIEFFER, rapporteur interne ; C. BOUDIER et S. VEREVKA, co-directeurs de thèse. XVI. HDR soutenues Y. ARNTZ : Microscopie de Force Atomique AFM et de champ proche optique dans le cadre de l étude de la cellule et de nanovecteurs biologiques. Garant : F. CUISINIER ; membres du jury : Y. MELY, C. GERGELY, D. DEVILLE DE PERIERE, C. GOLDBERG & C. LAROQUE. 17 juin 2009 (Université de Montpellier I) XVII. Distinctions V. SHVADCHAK : Thèse : Prix 2009 de la Société de Biologie de Strasbourg (co-directeurs de thèse : Y. MELY, H. de ROCQUIGNY)

75 Physiopathologie et Médecine translationnelle EA4438 Directeur : Professeur Bertrand Ludes PHYSIOPATHOLOGIE DES ARTHRITES Responsables : Jean SIBILIA, Jacques Eric Gottenberg, Dominique WACHSMANN Domaine de recherche: Sciences de la vie et de la santé Composantes: UFR de Sciences Médicales, UFR de Sciences Pharmaceutiques Directeur: Professeur J. SIBILIA (UFR Sciences Médicales) Service de Rhumatologie Hôpital de Hautepierre Avenue Molière B.P STRASBOURG CEDEX Tél [email protected] Professeur JE. GOTTENBERG (UFR Sciences Médicales) Service de Rhumatologie Hôpital de Hautepierre Avenue Molière B.P STRASBOURG CEDEX Tél [email protected] Professeur D. WACHSMANN (UFR Sciences Pharmaceutiques) Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin - BP Illkirch Tél [email protected] Site web: Mot-clés: Polyarthrite rhumatoïde, Sclérodermie systémique, Inflammation, Auto-immunité, MicroRNA. Lymphocytes B, Fibrose Thèmes de recherche: Polyarthrite rhumatoïde et épigénétique Sclérodermie systémique, cellule résidente et fibrose

76 EA4438 : Equipe Physiopathologie des Arthrites Directeurs : Professeur Jean Sibilia, Professeur JE Gottenberg, Professeur Dominique Wachsmann, Liste du personnel affecté en 2009 (jusqu à septembre 2009) à notre groupe: Jean Sibilia PU/PH Université de Strasbourg, HUS Jacques Eric Gottenberg PU/PH Université de Strasbourg, HUS Dominique Wachsmann PU Université de Strasbourg Noha Semaan Université de Strasbourg, HUS Ghada Alsaleh Université de Strasbourg, HUS Laurent Frenzel Université de Strasbourg HUS Laurent Messer Université de Strasbourg Lucas Philippe Université de Strasbourg Cristelle Sordet Université de Strasbourg, HUS (MCU/PH) Antoine François Master 2 Université de Strasbourg Cathy Grussenmeyer Technicienne ARCTR I Polyarthrite rhumatoïde et épigénétique La polyarthrite rhumatoïde (PR) est la maladie autoimmune la plus fréquente, touchant près de 1% de la population mondiale. Il s agit d une affection inflammatoire souvent destructrice dont les mécanismes inducteurs sont mal connus. La cellule résidente de la cavité articulaire, le synoviocyte (FLS) est considérée actuellement comme un acteur majeur dans l initiation et la pérennisation de la maladie. Une des questions fondamentales qui se pose est de comprendre pourquoi ces cellules résidentes se comportent comme des cellules immunitaires. Des travaux antérieurs nous avaient permis de montrer que ces cellules, activables par des composants infectieux (PAMPs) présents dans la cavité articulaire, participent à la réponse inflammatoire ainsi qu à la destruction ostéoarticulaire par la libération notamment de cytokines proinflammatoires et d enzymes. Cette cellule joue aussi un rôle clé dans le développement de la réponse auto-immune spécifique. Notre objectif actuel est de mieux définir les mécanismes d activation et de régulation qui permettent à cette cellule résidente de jouer un rôle dans les différentes phases de la maladie. Nous étudions plus particulièrement : la régulation post-transcriptionnelle de la réponse pro-inflammatoire du synoviocyte rhumatoïde en nous intéressant aux mécanismes épigénétiques jouant un rôle dans cette régulation et plus particulièrement aux microarn la coopération des synoviocytes rhumatoïdes avec les lymphocytes B (survie, activation, production d auto-anticorps): 1.Régulation post-transcriptionnelle de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par le synoviocyte rhumatoïde, par l expression de microarn. La dégradation d un ARNm est un mécanisme qui permet à toute cellule d exercer un contrôle au niveau post-transcriptionnel. Il existe des facteurs stabilisants ou déstabilisants des ARNm, tels les petits ARN régulateurs ou miarn. Les miarn sont des oligonucléotides simple brin d une vingtaine de nucléotides et de séquence complémentaire aux régions 3 UTR de certains ARNm. Des travaux récents ont montré que les miarn jouent un rôle régulateur important dans le contrôle de la réponse inflammatoire. Les FLS synthétisent l ARNm de l IL-18 et du TNF-α cytokines qui jouent un rôle majeur dans la PR, mais ne sécrétent pas les protéines matures. Ce mécanisme protecteur dans la PR est important à comprendre car il limite la réponse pro-inflammatoire des FLS et sa définition peut avoir d importantes applications thérapeutiques.

77 Nous avons identifié par microarray, un miarn susceptible d intervenir dans cette régulation et dont l expression était fortement augmentée après stimulation par le LPS : mir-346. Son inhibition dans les FLS par transfection d oligonucléotides inhibiteurs a permis de restaurer la libération d IL-18 et de TNF-α par ces cellules. Nous avons également confirmé le potentiel antiinflammatoire de mir-346 dans la mesure où sa transfection dans les macrophages qui sécrétent ces cytokines, inhibe totalement la synthèse d IL-18 et de TNF-α. Le mécanisme d action de mir-346 a été également identifié: mir-346 régule négativement la synthèse d IL-18 et de TNF-α en inhibant l expression de la Bruton tyrosine kinase (Btk). Cet effet s exerce par un mécanisme indirect impliquant d'autres facteurs probablement au niveau transcriptionnel dans la mesure où mir-346 ne cible pas directement l ARNm de Btk.. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec le Docteur Sébastien PFEFFER (IBMC, CNRS Strasbourg) Des expériences permettant de tester in vivo le potentiel anti-inflammatoire de mir-346 sont actuellement en cours dans le modèle de la souris HU-RA SCID (souris greffée avec un fragment de membrane synoviale rhumatoïde humaine). Ces résultats ont fait l objet d une publication dans Journal of Immunology (2009). Alsaleh G., Suffert G., Semaan N., Juncke T., Frenze L.l, Gottenberg J.E., Sibilia J., Pfeffer S. and Dominique Wachsmann. Bruton s tyrosine kinase is involved in mir-346-related regulation of IL-18 release by LPS-activated rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. J. Immunol. 2009, 182: et d une publication actuellement soumise à European Journal of Immunology 2010 Semaan N., Frenzel L., Alsaleh G., Gottenberg J.E., Sibilia J. and Wachsmann D. A new mode of TNF-α inhibition in rheumatoid synoviocytes with mir-346. Nous avons également montré que les FLS, qui ne synthétisent pas de TNF- sont capables de jouer un rôle dans la synthèse de cette cytokine clé, par la production d IL-32 qui augmente la synthèse de TNF-α par les macrophages. Cet effet est d autant plus important que nous avons également pu montrer que le TNF-α exerce un effet synergique sur la synthèse d IL-32 induite par les FLS activés par l IFN-γ. L IL-32 est donc au centre d une boucle amplificatrice et est donc une cible thérapeutique intéressante. Le manuscrit est actuellement soumis à Arthritis Research and Therapy 2010 Sparsa L., Alsaleh G., (L. Sparsa and G. Alsaleh contibuted equally), Ehlinger M., Gottenberg J.E., Wachsmann D., and Sibilia J. Innate immunity triggers IL-32 expression by fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. 2. Coopération entre les cellules résidentes synoviocytaires et les lymphocytes B: étude du rôle de BAFF Le LB est une cellule charnière entre l immunité innée et l immunité adaptative dans la PR, car il est activable par des composants de l immunité innée par l intermédiaire des récepteurs TLR (TLR9 :CpG), car il est capable d assurer seul la présentation de l antigène et la stimulation des LT et car il est à l origine de la synthèse de nombreux autoanticorps. Un autre argument démontrant l importance du rôle des LB est l efficacité des traitements visant à les diminuer ou à les inactiver en particulier le Rituximab (anti-cd20). Récemment, il a été montré que la sécrétion du B cell activating factor ou BAFF par des cellules épithéliales amygdaliennes humaines et d APRIL par les cellules épithéliales intestinales, était capable d induire la commutation isotypique des LB en l absence des cellules T. Nous avions montré (Alsaleh et coll. 2007) que les FLS activés (interactions PAMPs/Toll like receptors) sécrétent BAFF. En collaboration avec l équipe des Professeurs Jean-Louis PASQUALI, Thierry MARTIN et Pauline SOULAS SPRAUEL (IBMC), nous avons étudié la capacité de FLS de patients ayant une PR ou de sujets sains, à induire la prolifération et la maturation lymphocytaire B. Ces études de coopération ont été réalisées avec des FLS rhumatoïdes mis en co-culture avec des LB humains sains ou de

78 PR. La survie et la prolifération de ces lymphocytes a été étudiée par cytométrie de flux. L expression lymphocytaire d AID a été évaluée par PCR quantitative. La commutation isotypique a été analysée par le dosage des immunoglobulines sécrétées (ELISA) et l hypermutation somatique par PCR. Les résultats obtenus indiquent que les FLS isolés activés ou non par le poly I:C coopèrent avec les LB et augmentent la synthèse d IgG par ces cellules. L expression augmentée des IgG a été corrélée à l expression d AID. Nous avons également montré que BAFF et APRIL étaient les facteurs impliqués dans cette coopération. Ces résultats font l objet d une publication soumise à Plos Medecine Alsaleh G., François A., Sibilia J., Pasquali J.L., Gottenberg J.E., Wachsmann D., Soulas- Sprauel P. Rheumatoid synovial fibroblasts promote immunoglobulin class switching through a BAFF-dependent mechanism. Nous nous sommes également intéressés au rôle que pourraient jouer des DAMPs (damageassociated molecular patterns) libérés dans les zônes inflammatoires, dans l activation des FLS et la production de BAFF. Nous avons ainsi évalué l activité des microparticules. Le taux sanguin de microparticules provenant des leucocytes et des plaquettes est élevé au cours de la PR et corrélé à l activité de la maladie. Notre hypothèse était que les microparticules pourraient contribuer à l activation synoviocytaire au cours de la PR. Des microparticules isolées de liquides synoviaux de patients ainsi que celles obtenues à partir de surnageants de culture de LT activés et de monocytes ont été préparées et isolées. Ces microparticules sont dépourvues d exosomes. Nous avons montré que les microparticules isolées de liquides synoviaux de patients atteints de PR, d arthrose ou des microparticules isolées de monocytes induisent la synthèse de BAFF, de TSLP (Thymic stromal lymphopoietin) et de SLPI (Secretory leucocyte protease inhibitor) par les FLS activés. A l inverse les microparticules isolées de LT n induisent pas la synthèse de BAFF mais permettent la sécrétion de TSLP et SLPI. Ces résultats démontrent que les microparticules sont également des structures activatrices et amplificatrices de réponses auto-immunes en induisant la synthèse de BAFF par les cellules résidentes mais que leur effet varie en fonction de la cellule dont elles dérivent. Cette étude a fait l objet d une publication dans Arthritis Research and Therapy (2009 ). Messer L., Alsaleh G., Freyssinet J.M., Zobairi F., Gottenberg J.E., Sibilia J.,Toti-Orfanoudakis F. and Wachsmann D. Microparticle-induced release of B-lymphocyte regulators by rheumatoid synoviocytes. Arthritis Research and Therapy, 2009, 16;11(2):R40. Sclérodermie systémique 3. Baff et fibrose dans la sclérodermie systémique Au cours de la sclérodermie systémique (ScS), les LB contribueraient de façon majeure à la fibrose pulmonaire et cutanée. Il a été en effet montré que la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (BLM) est diminuée chez les souris CD19-/-, dépourvues de LB fonctionnels. Cet effet serait assuré par la sécrétion d auto-anticorps (ex : auto-anticorps anti-récepteurs du PDGF) qui activeraient directement la synthèse de collagène par les fibroblastes et par la sécrétion de cytokines telle l IL-6. BAFF et APRIL sont des activateurs puissants des LB. Une expression élevée de BAFF et d APRIL a été observée dans le sérum et la peau de patients ayant une ScS. Le rôle de ces cytokines dans le développement de la fibrose n est pas connu.. Nous avons montré que les fibroblastes dermiques isolés de patients atteints de ScS activés par des PAMPs (poly I :C) et des cytokines (interférons) synthétisent et libèrent BAFF et pourraient donc participer à l activation des LB et à la fibrose cutanée De façon intéressante, cette synthèse de BAFF n est pas observée après stimulation de fibroblastes dermiques isolés de sujets sains. Dans le modèle de la souris bléomycine (fibrose pulmonaire induite) nous avons également constaté une augmentation très importante de BAFF dans les lavages bronchoalvéolaires et les poumons. Des études du rôle de BAFF dans le développement de la fibrose pulmonaire dans ce modèle sont actuellement en cours (utilisation d inhibiteurs). Ces travaux

79 sont réalisés en collaboration avec le Docteur I. Couillin et le Docteur V. Quesniaux (Institut de Transgénose, CNRS, Orléans) Ces résultats indiquent que les cellules résidentes pourraient participer à l activation des LB conduisant à la fibrose de la peau et des poumons chez les patients sclérodermiques par la sécrétion de BAFF ce qui ferait de BAFF une cible thérapeutique intéressante également dans la sclérodermie systémique. PUBLICATIONS Articles dans des revues avec comité de lecture Internationales 1: Alsaleh, G., Suffert, G., Semaan, N., Juncker, T., Frenzel, L., Gottenberg, J.E., Sibilia, J., Pfeffer, S., Wachsmann, D., Bruton's tyrosine kinase is involved in mir-346-related regulation of IL-18 release by lipopolysaccharide-activated rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. J. Immunol. 2009, 182, : Messer, L., Alsaleh, G., Freyssinet, J.M., Zobairi, F., Leray, I., Gottenberg, J.E., Sibilia, J., Toti-Orfanoudakis, F., Wachsmann, D., Microparticle-induced release of B-lymphocyte regulators by rheumatoid synoviocytes. Arthritis Res. Ther. 2009, 11, R40. 3: Dieudé, P., Wipff, J., Guedj, M., Ruiz, B., Melchers, I., Hachulla, E., Riemekasten, G., Diot, E., Hunzelmann, N., Sibilia, J., Tiev, K., Mouthon, L., Cracowski, JL., Carpentier, PH., Distler, J., Amoura, Z., Tarner, I., Avouac, J., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., Allanore, Y., BANK1 is a genetic risk factor for diffuse cutaneous systemic sclerosis and has additive effects with IRF5 and STAT4. Arthritis Rheum. 2009, 60, : Dieudé, P., Guedj, M., Wipff, J., Ruiz, B., Hachulla, E., Diot, E., Granel, B., Sibilia, J., Tiev, K., Mouthon, L., Cracowski, J.L., Carpentier, PH., Amoura, Z., Fajardy, I., Avouac, J., Meyer, O., Kahan, A., Boileau, C., Allanore, Y., STAT4 is a genetic risk factor for systemic sclerosis having additive effects with IRF5 on disease susceptibility and related pulmonary fibrosis. Arthritis Rheum. 2009, 60, : Siala, M., Gdoura, R., Fourati, H., Rihl, M., Jaulhac, B., Younes, M., Sibilia, J., Baklouti, S., Bargaoui, N., Sellami, S., Sghir, A., Hammami, A., Broad-range PCR, cloning and sequencing of the full 16S rrna gene for detection of bacterial DNA in synovial fluid samples of Tunisian patients with reactive and undifferentiated arthritis. Arthritis Res. Ther. 2009, 11, R102. 6: Marchal, C.M., Luft, B.J., Yang, X., Sibilia, J., Jaulhac, B., Boulanger, N.M., Defensin is suppressed by tick salivary gland extract during the in vitro interaction of resident skin cells with Borrelia burgdorferi. J. Invest. Dermatol. 2009, 129, Nationale Sibilia, J., Recombinant proteins or monoclonal antibodies: comparative properties and interest in rheumatoid arthritis. Med. Sci. *2009*, 25,

80 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 6 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports - 66,6 33, COMMUNICATIONS 1. Alsaleh G., Suffer G., Semaan N., Juncker T., Frenzel L., Gottenberg J.E., Pfeffer S., Sibilia J., Wachsmann D. Bruton s tyrosine kinase and microrna mir-346 regulate IL-18 release by LPS-activated rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. 96 th American Association of Immunologists annual Meeting, Seattle, May (poster) 2. Frenzel L., Semaan N., Alsaleh G., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J. A new mode of inhibition of TNF-α with mirnas. 96 th American Association of Immunologists Annual Meeting, Seattle, May (poster) 3. Sparsa L., Alsaleh G., Grussenmeyer C., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J..Innate immunity triggers IL-32 expression by fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. EULAR, Copenhagen, May (poster) 4. Frenzel L., Semaan N., Alsaleh G., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J. A new mode of inhibition of TNF- with mirnas. EULAR, Copenhagen, May (présentation orale) 5. Alsaleh G., Suffer G., Semaan N., Juncker T., Frenzel L., Gottenberg J.E., Pfeffer S., Sibilia J., Wachsmann D. Bruton s tyrosine kinase and microrna mir-346 regulate IL-18 release by LPS-activated rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. EULAR, Copenhagen, May (poster) 6. Frenzel L., Semaan N., Alsaleh G., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J. A new mode of inhibition of TNF- with mirnas. 2nd European congress of Immunology, Berlin, September (présentation orale)

81 7. Sparsa L., Alsaleh G., Grussenmeyer C., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J. Innate immunity triggers IL-32 expression by fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. 2nd European congress of Immunology, Berlin, September (poster) 8. Alsaleh G., François A., Sibilia J., Pasquali J.L., Gottenberg J.E., Wachsmann D., Soulas- Sprauel P. Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts promote immunoglobulin class switching through a BAFF-dependent mechanism. 22 Congrès de la Société Française de Rhumatologie, Paris, Décembre (poster) 9. Frenzel L., Semaan N., Alsaleh G., Wachsmann D., Gottenberg J.E., Sibilia J. A new mode of inhibition of TNF- with mirnas. 22 Congrès de la Société Française de Rhumatologie, Paris, Décembre (présentation orale) 10. François A., Philippe L., Couillin I., Wachsmann D., Sibilia J. and Gottenberg J.E. Inhibiting B-cell activation by skin fibroblasts and pulmonary epithelial cells: a new treatment for Systemic Sclerosis? Journées du Campus Illkirch, Avril 2009 (poster) 11. François A., Gasse P., Couillin I., Wachsmann D., Sibilia J. and Gottenberg J.E. Inhibiting B- cell activation by skin fibroblasts and pulmonary epithelial cells: a new treatment for Systemic Sclerosis? 73rd annual meeting of the American College of Rheumatology, Philadelphia, Octobre 2009 (poster) 12. François A., Philippe L., Couillin I., Wachsmann D., Sibilia J. and Gottenberg J.E. Augmentation de l expression de BAFF par les fibroblastes dermiques et les cellules épithéliales alvéolaires au cours de la sclérodermie systémique. 22e Congrès Société Française de Rhumatologie, Paris, La Défense, Décembre 2009 (poster) THESE SOUTENUE Noah SEMAAN,Rôle des protéines tyrosines kinases Tec dans la réponse inflammatoire induite par les interactions PAMPs/PRRs dans la polyarthrite rhumatoïde Février 2009 ORGANISATION DE SEMINAIRES, COLLOQUES : 1. Séminaire de formation appliqué en immunologie, Paris 27 juin ème Journée Scientifique du CRI : les voies de co-stimulation, Paris, 19 novembre 2009 FORMATION PERMANENTE DEPULP : Immunité anti-infectieuse (D. Wachsmann) valorisation Partenaires industriels : Bristol Myers Squibb, Roche, Pfizer, Courtin Fundation and CAMPLP, Labolife PRIX obtenus et supports : 1. Bourse Région : Lucas Philippe 2. Fondation Groupama : Antoine François (bourse 3 ans) 3. Prix LFB : Ghada Alsaleh 4. Bourse SIRIUS : Ghada Alsaleh

82 Transmission vectorielle et Épidémiosurveillance des Maladies Parasitaires JE 3523 Directeur : Docteur J. DEPAQUIT Domaine de recherche: Sciences de la vie et de la santé Composantes: UFR de Sciences Pharmaceutiques, université de Reims Champagne Ardenne Directeur: Dr J. DEPAQUIT (UFR Sciences pharmaceutiques) 51, Rue de Cognacq Jay Reims Cedex Tél: [email protected] Professeur B. Pesson (UFR Sciences pharmaceutiques, Université de Strasbourg) Faculté de pharmacie Route du Rhin B.P ILLKIRCH CEDEX Tél [email protected] Site web: Mot-clés: Parasitologie, phlébotomes, entomologie Thèmes de recherche: l'identification morphologique et la caractérisation moléculaire de parasites et de vecteurs connus ou émergents isolés de leurs complexes pathogènes naturels l'étude des variations inter et intra spécifiques analysées comme caractères épidémiologiques et phylogénétiques la compréhension du fonctionnement des cycles de développement et des foyers de transmission la participation à la mise en place de programmes de surveillance des parasitoses étudiées

83 - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) B. Pesson Professeur N. Abattouy doctorante stagiaire (Université de Grenade - stage de thèse européenne) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) Thème principal de recherche : Epidémiologie des leishmanioses : variabilité génétique des phlébotomes vecteurs L'analyse génétique des populations de phlébotomes qui associe à l identification morphologique des individus le typage enzymatique et moléculaire, s est poursuivie dans la région de Marrakech et dans le foyer émergent de leishmaniose cutanée de la province de Al Haouz. Le rôle possible des phlébotomes du genre Sergentomyia dans la transmission de zoonoses est aujourd hui reconsidéré, c est pourquoi devant l abondance et la diversité des espèces méditerranéennes, nous avons entrepris leur caractérisation isoenzymatique. Celle-ci apporte de nouveaux critères d identification d espèces affines et précise la structure génétique de Sergentomyia minuta - le nombre de thèses de doctorats soutenues en l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] - la liste des publications et informations de vos unités/laboratoires de recherche pour l'année 2008 sous la forme suivante : I. Articles dans des revues avec comité de lecture BOUSSAA S., BOUMEZZOUGH A., SIBOLD B., ALVES PIRES C., MORILLAS-MARQUEZ F. GLASSER N. et PESSON B. Phlebotomine sandflies (Diptera: Psychodidae) of the genus Sergentomyia in Marrakech region, Morocco. Parasitol Res. 2009, 104, BOUSSAA S., PESSON B. et BOUMEZZOUGH A. Faunistic study of the sandflies (Diptera: Psychodidae) in an emerging focus of cutaneous leishmaniasis in Al Haouz province, Morocco. Ann Trop Med Parasitol. 2009, 103,

84 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 2 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports II. Articles dans des revues sans comité de lecture III. Brevets IV. Communications avec actes Internationales READY P., MAHAMDALLIE S. et PESSON B Environmental modelling of sandflies and the emergence of leishmaniasis in the western mediterranean region. Fourth World Congress on Leishmaniasis WorldLeish4. Lucknow, 3-7 février. FAL F., MORILLAS-MÁRQUEZ F., BARÓN S.D., MORALES-YUSTE M., GÁLVEZ R., DIAZ V., PESSON B., PIRES C., MOLINA R., AFONSO O., GÁLLEGO M., CORPAS-LÓPEZ V. et MARTIN-SÁNCHEZ J Identification of a single genetic mitochondrial line in populations of Phlebotomus ariasi, vector of Leishmania infantum, in Spain, France and Portugal. XI Congresso ibérico de parasitologia. Lisbonne septembre. REGNARD P., ABOU-BACAR A., DEPLAZES P., HELIES J.M., FERREIRA X., CANDOLFI E. et PESSON B Abdominal mass in a tonkean macaque What could it be? European Primate Veterinarians 9th Symposium. Londres octobre Nationale

85 ABOU-BACAR A., REGNARD P., DEPLAZES P., CANDOLFI E. et PESSON B A propos d un cas de cysticercose péritonéale due à Cysticercus longicollis découvert chez un singe. Société française de parasitologie. Poitiers, juin. V. Communications sans actes VI. Conférences invitées VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII. Valorisation XIII. Formation permanente -Des biologistes médicaux : Diagnostic biologique parasitaire (enseignements organisés par le département d éducation permanent de l Université de Strasbourg) -Référent indépendant de l association BIOLOGIE PROSPECTIVE pour la parasitologie. XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions

86 Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien Département des Sciences Analytiques LABORATOIRE DE CHIMIE ANALYTIQUE ET SCIENCES DE L ALIMENT UMR 7178 LC4 Responsable : Eric MARCHIONI Fédération: Domaine de recherche: Composante: Directeur: Site web: Mot-clés: Thèmes de recherche: Chimie, Polymères, Matériaux Sciences de l'aliment, Chimie analytique Faculté de pharmacie Eric MARCHIONI Faculté de Pharmacie 74, route du Rhin BP Illkirch Tél [email protected] Aliment Ionisation Vitamines Phytostérols Phospholipides Méthodes d'analyse Méthodes de détection des aliments ionisés. Mise au point de protocoles d'analyse des phytostérols, esters de phytostérols, de leurs dérivés oxydés, des vitamines du groupe B et des phospholipides. Authenticité et qualité des aliments. Caractérisation des bactéries probiotiques. Extraction de principes actifs

87 ORGANIGRAMME DE L EQUIPE Chimie Analytique et Sciences de l Aliment Enseignants-chercheurs AYOUNI Linda BERGAENTZLE Martine BINDLER Françoise ENNAHAR Saïd MARCHIONI Eric MARCIC Christophe Personnel non statutaire IZQUIERDO ALEGRE Esther LE GRANDOIS Julie GBASSI Gildas SARR Omar LEITAO Céline WILSON Eli HAMON Erwann ZHOU Li EL KHOURY Etienne MC MC MC (HDR) MC (HDR) PR (HDR) MC Personnel ITARF BENELHOCINE Myriam AT (50%) ZHAO Minjie IE ATER MRABET Ines octobre septembre 2010 STAGIAIRES ERNEWEIN Rozenn septembre mars 2009 HOFFMANN Anne septembre mars 2009 VUILLEMIN Marylène septembre mars 2009 BOUAROUROU Ahmed mars septembre 2009 MULLER Charlotte mars septembre 2009 WEISS Jean-Gabriel mars septembre 2009 BISCH Magali mars septembre 2009 BIEBER Sophie mars septembre 2009 JOLISSAINT Madeline septembre mars 2010 DASTBAZ Miriam septembre mars 2010 STAHL Nicolas septembre mars 2010 DUCHENE Fanny avril septembre 2009 DIMOVA Maria février 2009-avril 2009 MUCKENSTURM Jonathan septembre décembre 2009

88 RESUME DES ACTIVITES DE RECHERCHE Au cours de la l année 2009, les travaux de recherche effectués au sein du Laboratoire de Chimie analytique et Sciences de l Aliment ont principalement porté, comme cela avait été annoncé dans le précédent rapport d activité, sur la mise au point de méthodes d analyse permettant la recherche, l identification et le dosage de micronutriments d intérêt nutritionnel, sur le contrôle de la qualité des aliments et sur la production d espèces chimiques néoformées lors des procédés de fabrication et de transformation utilisés par les industries alimentaires et pharmaceutiques. Probiotiques : Ce travail vise à développer une méthode analytique globale de type protéomique susceptible de différencier les souches probiotiques du reste de la flore microbienne et de comprendre certains mécanismes d interaction probiotiques/hôte. Il s agit d identifier des biomarqueurs de nature protéique caractéristiques de propriétés bactériennes et d activités métaboliques typiquement recherchées chez les probiotiques. Les premiers travaux réalisés au laboratoire dans le cadre de ce programme de recherche ont été consacrés, d une part, à mettre au point les bases de la méthode à travers le choix de modèles expérimentaux, le développement d un protocole analytique adapté et la réalisation de tests préliminaires. Ces premiers travaux ont permis d identifier des biomarqueurs de l adhésion chez Lactobacillus plantarum. En 2009, ce travail s est poursuivi par l application de l approche utilisée dans l étude de l adhésion chez L. plantarum à l identification de profils caractéristiques de la résistance à la bile chez cette même espèce. Il visait, de plus, à vérifier que ces profils pouvaient servir de biomarqueurs des propriétés étudiées, en testant d autres espèces bactériennes. ITC : Les isothiocyanates (ITCs) sont des molécules présentes dans diverses familles végétales dont les crucifères. Ce sont des produits de dégradation des glucosinolates (GSLs) qui possèdent, grâce à leur réactivité chimique, des propriétés biologiques notamment dans la prévention du cancer. Dans un premier temps les travaux de recherche ont consisté à mettre au point une méthode d extraction, de purification et d analyse qualitative et quantitative des isothiocyanates présents dans le chou blanc et dans le chou fermenté (choucroute). Ces composés, de polarités très différentes les unes des autres, sont difficiles à analyser ensemble car ils ne sont pas tous solubles dans le même tampon et nécessitent des phases mobiles de polarités très variables. Nous avons donc mis au point une méthode de dérivation pré-colonne afin de permettre l utilisation de techniques séparatives par CLHP et détection UV ainsi que des méthodes par GC/Masse. Dans un deuxième temps les molécules isolées et supposées d intérêt biologique seront testées pour déterminer leur éventuelle activité anti-cancéreuse. Une étude de la dégradation de ces substances au cours de la transformation des aliments (fermentation, chauffage) sera effectuée afin de déterminer la quantité de substances bioactives encore présente lors de l ingestion de ces aliments transformés ou au contraire de produits de dégradation des isothiocyanates qui eux peuvent être inactifs voire toxiques. Polyphénols : Ces composés font l objet aujourd hui d un engouement très important de la part des nutritionnistes et des scientifiques. En effet, leur consommation présente des effets modulateurs pour de nombreuses pathologies graves affectant une grande partie de la population européenne. Ces composés phénoliques sont capables non seulement de complexer de nombreux métaux pro-oxydants mais ils présentent de plus, d importantes propriétés antioxydantes inhérentes à leur structure chimique. Le nombre de ces composés retrouvés dans l alimentation humaine est impressionnant et toutes ces molécules ne présentent pas la même activité biologique. La majorité des analyses fines des polyphénols sont réalisées aujourd hui par chromatographie liquide couplée à une détection par photométrie d absorption. Ces composés possèdent en effet des structures chimiques présentant des chromophores rendant

89 possible un tel mode de détection. Cependant, ce mode de détection ne permet que de déterminer la concentration des composés et cela sans tenir compte de leur activité biologique, très variable d un composé phénolique à un autre, induisant de ce fait de nombreuses inconsistances dans les allégations tant scientifiques que nutritionnelles. L idée développée au sein de notre Equipe a été de détecter, non pas la molécule, mais son activité biologique. Pour cela, nous avons développé une méthode de séparation chromatographique en phase inverse couplée à une double détection, par photométrie d absorption directe pour obtenir un signal proportionnel à la concentration des constituants séparés, et une détection toujours par photométrie mais après réaction avec le radical ABTS. Le résultat de cette réaction donne lieu à une baisse de l absorbance facilement corrélable avec la concentration et l activité biologique du constituant d intérêt ayant réagit avec l ABTS et présentant de ce fait une bonne affinité de piégeage de radicaux. La réponse de ce système de détection a donné de bons résultats avec des extraits naturels de plantes de différentes origines et va prochainement faire l objet de comparaisons avec le pouvoir antioxydant déterminé par des tests biologiques in vitro réalisés sur des cellules en culture et, dans une deuxième étape, in vivo avec des animaux de laboratoire. Phospholipides : L intérêt potentiel des phospholipides en tant que compléments alimentaires, notamment pour leurs propriétés à transporter les acides gras essentiels ou acides gras polyinsaturés est à l origine de ces activités de recherche. La mise au point du dosage des phospholipides (purification sélective, mesure par HPLC et par GC) a permis de déterminer les sources alimentaires potentielles de phospholipides. La détermination des espèces moléculaires de la phosphatidylcholine (utilisation de spectrométrie de masse en tandem) pour chacune des matrices sélectionnées a été effectuée. Des études similaires concernant les autres phospholipides (phosphatidylsérine, phosphatidylinositol ) seront réalisées. Par ailleurs, la stabilité des phospholipides vis-à-vis de l oxydation (thermique) est également étudiée et comparée à celle des triglycérides. La caractérisation des produits d oxydation est effectuée (par CLHP-ESI-MS) et leur cinétique d apparition est étudiée. L influence de la présence et de la nature de la tête polaire sur la stabilité des molécules vis-à-vis de l oxydation est mise en évidence. Extraction de micronutriments bioactifs : Le savoir faire de l Equipe dans les techniques d extraction des micronutriments bioactifs a été utilisé pour mettre au point des procédures d extractions sélectives et quantitatives destinée à récupérer d identifier et de quantifier des principes actifs purs dans des matrices végétales naturelles. Ces méthodes font appel à différentes techniques d extraction classiques (Soxhlet, macération, extraction de partage ) et innovantes (extraction sous solvant pressurisé, extraction par polymères à empreinte moléculaire). Des collaborations scientifiques avec des équipes de biologistes de talent (Johan AUWERX, EPFL, Lausanne, Suisse) ont été établies afin de tester le mode d action et l activité biologique des molécules purifiées. Plusieurs projets sont actuellement en cours au sein de l Equipe, notamment l étude d une molécule glycostéroïdienne baptisée P57 extraite d un cactus sud africain, le Hoodia gordonii, ayant des propriétés «anti-obésité». Un autre projet en collaboration avec l université de Dakar (Sénégal) cherche à déterminer les propriétés biologiques antiplasmodiales de substances issues de plantes à visée antipaludique de la Pharmacopée traditionnelle sénégalaise. D autres plantes également issues des connaissances de la tradithérapie sénégalaise ont ainsi été identifiées et sont étudiées au laboratoire pour leurs propriétés antioxydantes (études biologiques réalisées au CEED, Strasbourg) et anticancéreuses (études biologiques réalisées à l IRCAD, Strasbourg).

90 I. Articles dans des revues avec comité de lecture Izquierdo, E.; Marchioni, E.; Aoudé-Werner, D.; Hasselmann, C.; Ennahar, S., Smearing of soft cheese with Enterococcus faecium WHE 81, a multi-bacteriocin producer, against Listeria monocytogenes. Food Microbiol. 2009, 26, Gbassi, G.K.; Vandamme, T.; Ennahar, S.; Marchioni, E., Microencapsulation of the probiotic Lactobacillus plantarum 299v in an alginate matrix coated with whey proteins. Int. J. Food Microbiol. 2009, 129, Izquierdo, E.; Marchioni, E.; Cai, Y.; Ennahar, S., Genetic Identification of the Bacteriocins Produced by Enterococcus faecium IT62 and Evidence that Bacteriocin 32 Is Identical to Enterocin IT. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, Izquierdo, E.; Horvatovich, P.; Marchioni, E.; Aoudé-Werner, D.; Sanz, Y.; Ennahar, S., 2-DE and MS analysis of key proteins in the adhesion of Lactobacillus plantarum, a first step towards early selection of probiotics based on bacterial biomarkers. Electrophoresis 2009, 30, Izquierdo, E. Marchioni, E. Aoudé-Werner, D. Wagner, C. Ennahar, S., Enterocin 96, a novel class II bacteriocin produced by Enterococcus faecalis WHE 96, isolated from Munster cheese. Appl. Environ. Microbiol. 2009, 75, Araújo, M.M.; Duarte, R.C.; Silva, P.V.; Marchioni, E.; Villavicencio, A.L.C.H., Application of the microbiological method DEFT/APC to detect minimally processed vegetables treated with gamma radiation. Radiat. Phys. Chem. 2009, 78, Duarte, R.C.; Araújo, M.M.; Salum, D.C.; Marchioni, E.; Villavicencio, A.L.C.H., Effects of the ionizing radiations, freezing and thawing duration on chicken liver cells quality. Radiat. Phys. Chem. 2009, 78, Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Giuffrida, F.; Ennahar, S.; Bindler, F., Investigation of natural phosphatidylcholine sources: separation and identification by LC-ESI-MS 2 of molecular species with nutritional interest. J. Agr. Food Chem. 2009, 57, Julien-David, D.; Ennahar, S.; Miesch, M.; Geoffroy, P.; Raul, F.; Aoudé-Werner, D.; Lessinger, J.M.; Marchioni, E., Effects of oxidation on the hydrolysis by cholesterol esterase of sitosteryl esters as compared to a cholesteryl ester. Steroids 2009, 74, G. Lespes, C. Marcic, J. Heroult, I. Le Hecho, L. Denaix (2009), Tributyltin and triphenyltin uptake by lettuce, J. Environ. Manage. 2009, 90, S60-S68

91 CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 10 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports II. Articles dans des revues sans comité de lecture Sans III. Brevets Sans

92 IV. Communications avec actes Internationales Marchioni, E. International Nuclear Atlantic Conference (INAC) 2009 meeting: Detection of Irradiated Food. Chemical and Biochemical Methods (09/ 2009, Rio de Janeiro, Brésil). Gbassi, G.K.; Ennahar, S.; Marchioni, E.; Vandamme, T. XVII th International Workshop on Bioencapsulation: Controlled release of microencapsulated strains of Lactobacillus plantarum in a gastrointestinal tract model (09/ 2009, Groningen, Pays Bas). Duarte, R.C.; Mozeika, M.A.; Fanaro, G.B.; Marchioni, E.; Villavicencio, A.L.C.H. International Nuclear Atlantic Conference (INAC) 2009 meeting: DNA Comet Assay to Identify Different Freezing Temperatures of Irradiated Liver Chicken (09/2009, Rio de Janeiro, Brésil). Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Zhao, M.; Giuffrida, F.; Ennahar, S.; Bindler, F. 7th EuroFed Lipids: Phosphatidylcholine or triacylglycerol: which one is the most resistant to oxidation? (10/2009, Graz, Autriche). Leitao, C.; Marchioni, E.; Bergaentzle, M.; Zhao, M.; Didierjean, L.; Taidi, B.; Ennahar, S. Malta Polyphenols 2009: Bridging Bio-Efficacy to Innovation & Applications: Effects of Process on the Polyphenolic Profiles and Antioxidant Activity of Beer (10/2009, St. Julian s, Malte). Marcic, C.; Cambrai, A.; Bindler, F.; Marchioni, E. Malta Polyphenols 2009: Bridging Bio-Efficacy to Innovation & Applications: Where does this chocolate come from? The polyphenols will tell you (10/2009, St. Julian s, Malte). Nationales Le Grandois, J.; Marchioni, E.; Giuffrida, F.; Ennahar, S.; Bindler, F. NutrEvent: Phosphatidylcholine molecular species investigation in krill oil, a new natural food ingredient (06/ 2009, Lille, France). Izquierdo Alegre, E.; Horvatovich, P.; Marchioni, E.; Aoudé-Werner, D.; Sanz,; Ennahar, S. NutrEvent: Application of comparative proteomics in preliminary selection of probiotic bacteria (06/ 2009, Lille, France). Buranton, B.; Marchioni, E.; Werner, D.; Barth, S.; Raul, F. NutrEvent: Nutrhinet, Serving health and well-being on the Upper Rhine Region (06/ 2009, Lille, France). Izquierdo Alegre, E.; Marchioni, E.; Ennahar, S. Second International Symposium on Antimicrobial Peptides: Bacteriocin production by enteroccocal strains (06/2009, Saint-Malo, France). V. Communications sans actes Sans VI. Conférences invitées Marchioni, E. International Nuclear Atlantic Conference (INAC) 2009 meeting, Production Yields of 2-Alkylcyclobutanones in Irradiated Foods (10/2009, Rio de Janeiro, Brésil). VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres)

93 Ennahar S., Applications alimentaires des bactéries lactiques : les produits végétaux. In : D. Drider & H. Prévost (Eds.), Bactéries lactiques : physiologie, métabolisme, génomique et applications industrielles, pp , Economica, Paris. VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Sans IX. Direction d'ouvrages Sans X. Autres publications Sans XI. Autres activités internationales -Porteur de projet européen du programme InterregIVa «Réseau transfrontalier de nutrition - Nutrhi.net». -Membre du «International Advisory Board» du congrès INAC 2009 qui se tiendra à Rio de Janeiro (Brésil) en septembre 2009 XII. Valorisation Membre du Conseil d'orientation Scientifique et Technique du Centre de Ressources Technologique (CRT) et Institut Technique Agro Industriel (ITAI) Aérial (Illkirch). Contrats : "Analyse quantitative des esters de phytostérols et de leurs dérivés oxydés dans des matrices alimentaires. Etude de l'effet modulateur des trois principaux esters du β-sitostérol". Convention financée par l'actia. "Méthodes Analytiques et Nutrimarqueurs", Convention constituant l'unité Mixte Technologique UMT 06.3, Ministère de l Agriculture. "Etude de sources de phospholipides polyinsaturés à intérêts nutritionnels: caractérisation et stabilité". Convention financée par la Société Nestlé. "Etude des isothiocyanates à intérêts technologiques et fonctionnels chez Brassica Oleracea : identification, caractérisation, stabilité et propriétés biologiques". Convention financée par la Région Alsace. "Extraction, séparation, procédés, brasserie, bière, houblon, composés fonctionnels" Convention financée par la Région Alsace. "Développement d une boisson maltée à revendication santé", Convention de Recherche et développement financée par la Région Alsace. "Stéroides et obésité", Convention de recherche d une durée de 48 mois, notifiée le 1 janvier 2008, financée par l ANR (Programme PCV «Physique et Chimie du Vivant») Réseau transfrontalier de nutrition - Nutrhi.net, Convention relative au projet n A.4, notifiée le 11 décembre 2008, financée par le programme européen INTERREG Iva.

94 Diffusion scientifique Sans XIII. Formation permanente Sans XIV. Organisation de congrès Sans XV. Thèses soutenues Esther IZQUIERDO ALEGRE: "Analyse comparative des protéines exprimées chez les bactéries lactiques en vue d'une caractérisation de l'action probiotique". Thèse soutenue à l Université de Strasbourg le 26 juin Position après la thèse : Ingénieur de Recherche, UMR LIttoral ENvironnement et Sociétés, Université de La Rochelle (France). Julie LE GRANDOIS: "Etude de sources de phospholipides polyinsaturés à intérêts nutritionnels: caractérisation et stabilité". Thèse soutenue à l Université de Strasbourg le 13 novembre Position après la thèse : Chef de projet à Aérial Illkirch (France). XVI. HDR soutenues Sans XVII. Distinctions Sans

95 Centre Chirurgical Marie Lannelongue (Activité N. Pages) - la liste du personnel affecté à vos départements/unités de recherche (permanents, doctorants, ITA,...) - un court résumé des activités de recherche (par équipe, par domaine,...) Notre réseau de recherche s intéresse à la neuroprotection, en utilisant différents tests d épileptogenèse, et en particulier le MDDAS test (test audiogène chez la souris carencée en magnésium) que nous avons validé. Ces tests permettent de repérer les molécules, naturelles ou de synthèse, dotées de propriétés antiépileptiques, antiinflammatoires et antioxydantes. Ils permettent également une approche fine des mécanismes moléculaires impliqués dans la neurotoxicité ou la neuroprotection. Ils ont donné lieu à deux demandes de brevets (GABA redéposé, Benzamidine). - l'adresse internet du/es équipe(s), unité(s), département [email protected] - la liste des publications et informations de vos unités/laboratoires de recherche pour l'année 2008 sous la forme suivante : I. Articles dans des revues avec comité de lecture 1- N. PAGES, P. MAUROIS, P.BAC, M. GERMAN-FATTAL, G. AGNANI, B. DELPLANQUE, J. DURLACH, J. POUPAERT, J. VAMECQ. Threshold to NMDA-induced seizures in mice undergoing chronic nutritional magnesium deprivation is lowered in a way partly responsive to acute magnesium and antioxidant administrations. Brit. J. Nutr. 101, (2009)

96 2- E. DESCAMPS, M. PETRAULT-LAPRAIS, P. MAUROIS, N. PAGES, P. BAC, R. BORDET, J. VAMECQ Experimental stroke protection induced by 4-hydroxybenzyl alcohol is cancelled by bacitracin. Neurosci. Res. 64, (2009) 3- N. PAGES, F. GOUDEY-PERRIERE, P. BRETON. Effets thérapeutiques, antidotiques, antiparasitaires et toxiques des inhibiteurs de l acétylcholinestérase : importance des phytotoxines et de leurs dérivés. In Toxines et Signalisation-Toxins and Signalling pp Rencontres en Toxinologie Meeting on Toxinology, N. PAGES, F. GOUDEY-PERRIERE, P. BRETON. L huperzine A, un inhibiteur prometteur de l acétycholinestérase. In Toxines et Signalisation-Toxins and Signalling pp Rencontres en Toxinologie Meeting on Toxinology, N. PAGES, F. GOUDEY-PERRIERE, P. BRETON. Characterization of new phytotoxins targeting cholinesterases : a potential therapeutic use in Alzheimer s disease? In Toxines et Signalisation Toxins and Signalling pp Rencontres en Toxinologie Meeting on Toxinology, J. VAMECQ, Y. FEUTELAIS, P. MAUROIS, M. SGHAIER, E. DICHI, M. GERMAN-FATTAL, C. HERRENKNECHT, P. GRESSENS, R. CECCHELLI, L. DEHUCK, J.P. STABLES, N. PAGES, B. LEGENDRE, P.BAC. Engineering a GABA endowed with pharmacological CNS activity when given by an extracerebral route. Med. Chem. Res. 18(4), (2009). CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 3 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports ,6-33,3 - II. Articles dans des revues sans comité de lecture

97 III. Brevets IV. Communications avec actes Internationales N. Pages, P. Maurois, J.Vamecq, G. Agnani, P. Bac, B. Delplanque. Neuroprotective potential of Omega-3 rich diet (chronic rapeseed oil consumption) on a seizure model of mice (magnesium-deficient). EuroFoodChem XV, food for the future, Copenhagen, Denmark, 5-8 July 2009 Nationales V. Communications sans actes VI. Conférences invitées VII. Ouvrages scientifiques (ou chapitres) VIII. Ouvrages de vulgarisation (ou chapitres): Mise à jour du polycopié de cours de Toxicologie. 4ème année de Pharmacie. Faculté de Strasbourg (2009) Rédaction du polycopié «Environnement et Santé humaine» de Faculté de Strasbourg IX. Direction d'ouvrages X. Autres publications

98 XI. Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII. Valorisation XIII. Formation permanente XIV. Organisation de congrès XV. Thèses soutenues XVI. HDR soutenues XVII. Distinctions

99 Plates-formes technologiques et plateaux techniques (UMS PCBIS) Responsable : Pascal VILLA I Articles dans des revues avec comité de lecture Schvadchak V., Sanglier S., S. Rocle, Villa P., Haeich J., Hibert M., Mély Y. and H. de Rocquigny. Identification by high throughput screening of small compounds inhibiting the chaperone activity of the HIV-1 nucleocapsid protein. (2009) Biochimie Jul;91(7): N. Carelle-Calmels, H. Seznec, P. Villa, L. Reutenauer, M. Hibert, J. Haiech, P. Rustin, M.l Koenig and H. Puccio. (2009) Limitations in high-throughput drug screening on a cellular model for Friedreich ataxia. BMC Neurology. Aug 24;9(1):46. CLASSEMENT DES REVUES ET DES PUBLICATIONS 2009 (nombre total : 2 publications classées) Facteur d impact >10 5 à 10 2 à 5 1 à 2 <1 non classées Nbre de Journaux Nbre de Publications % des publications figurant dans le Journal Citation Reports II ARTICLES DANS DES REVUES SANS COMITE DE LECTURE III BREVETS

100 IV COMMUNICATIONS AVEC ACTES Internationales P. Villa: PCBIS: a French Screening Platform.15 th Biomolecular Sciences. Lille avril annual congres of the Society for Nationales Regenspurger F., Bonnet D., Hibert M., Villa P. and J. Haiech. High throughput drug screening by droplet based microfluidic devices and fluorescence polarization detection. Colloque "Imagerie pour les Sciences du Vivant et la Médecine". Mulhouse 9-10 juin 2009 V COMMUNICATIONS SANS ACTES Fève M, Zeniou-Meyer M, Chneiweiss H, Villa P, Haiech J, Kilhoffer M-C. Tumour initiating cells and Gliomas: Screening for new molecules affecting cancer stem cell proliferation (16-17/04/2009, Journées Campus 2009, ESBS, Illkirch). P. Villa; C. Valencia; B. Didier; J.-L. Galzi, M. Hibert; J. Haiech. When Chemistry meets Biology: the PCBIS pathway (16-17/04/2009, Journées Campus 2009, ESBS, Illkirch). VI CONFERENCES INVITEES VII OUVRAGES SCIENTIFIQUES (OU CHAPITRES) VIII OUVRAGES DE VULGARISATION (OU CHAPITRES) IX DIRECTION D OUVRAGES X AUTRES PUBLICATIONS XI Autres activités internationales (séminaires, communications et posters internationaux) XII Valorisation (contrats de recherche, partenariats industriels, creations d entreprises, brevets, information et diffusion scientifique)

101 Prestations de service pour industriels Domain Therapeutics Collaborations ou prestations de service pour laboratoires académiques IGBMC Illkirch FRE 3211 Illkirch UMR 7200 Illkirch UMR 6098 Marseille Institut Cochin Paris UMR 7177 Strasbourg I-STEM Paris U 866 Dijon Création d entreprise XIII - Formation permanente Participation aux formations permanentes ou enseignements: - Méthodes et applications de la fluorescence (Illkirch organisé par Y. Mély) - Initiation à la culture cellulaire (Illkirch, organisé par J.P. Gies et P. André) - Licence Professionnelle Qualité et Sécurité des Aliments, Produits Biotechnologiques et de Santé - Master Thérapie des maladies génétiques (Marseille) - Formation pour l'ecole doctorale "Vie et Santé": "Tools for chemical biology" (Strasbourg) janvier 2008 XIV - Organisation de congrès XV - Thèses soutenues XVI - HDR soutenues XVII - Distinctions