DIABETE TYPE 2 Nouvelles thérapeutiques

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1 DIABETE TYPE 2 Nouvelles thérapeutiques Dr Sophie Reffet Endocrinologie - Maladies Métaboliques - Nutrition Hôpital Édouard Herriot - Centre Hospitalier Lyon Sud Club des Jeunes Néphrologues - 11 Mars 2011

2 Le diabète de type 2 Prévalence en France en 2010 : 4% de la population soit > 2.5 millions de diabétiques > 13% chez les plus de 60 ans Incidence annuelle 6% Coût du diabète : ~ 13 milliards ~ 10% des dépenses de l assurance maladie 10% des patients rendent compte de 80% des dépenses

3 Diabète de type 2 et complications + 18% évènements CV HbA 1c + 1% % décès + 13% rétinopathie et IRC Selvin E. Ann Intern Med 2004;141: Gerstein HC. Diabetologia 2005;48: Stratton IM. BMJ 2000;321:

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5 Intervention précoce vs intervention tardive dans le DT2 Étude Bras de la réduction intensive de l HbA 1c Nb patients Durée de l étude Gravité et ancienneté de la maladie Avantage macrovasculaire ACCORD Objectif : <6,0 % Aboutissant : 6,4 % 1,4 % par rapport au point de référence (BL) en 4 mois N= ,4 ans Maladie cardiovasculaire ou 2 facteurs de risque 10 ans après le diagnostic de T2DM ADVANCE Objectif : <6,5 % Aboutissant : 6,5 % 0.6 % par rapport à la BL en 12 mois N= ,0 ans Maladie vasculaire ou 1 facteur de risque 8 ans après le diagnostic de T2DM Non VADT Objectif : 1,5 % par rapport à la norme Aboutissant : 6,9 % 2.5 % par rapport à la BL en 3 mois N= ,6 ans 12 ans après le diagnostic de T2DM UKPDS 80 Objectif : FPG <6,0 mmol/l Aboutissant de l intervention : 7,0 % Suivi : 7,7 % N= ans Diagnostic de T2DM récent Oui Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359: ; UKPDS Study Group. N Engl J Med. 2008;358: ; ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med. N Engl J Med. 2008;358: ; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:

6 Quelles valeurs cibles d HbA 1c en 2011? Chez des patients avec un diabète récent sans complications : 6.5 à 7% dès lors qu on emploie des traitements sans risque hypoglycémique Après une durée d évolution 10ans et/ou si complications CV : Individualisation du traitement avec une valeur cible autour de 7.5% surtout si on emploie des traitements présentant un risque hypoglycémique (sulfamides, insuline )

7 Quels sont les moyens thérapeutiques pour atteindre la valeur cible d HbA 1c? 1. Insuline 2. Metformine 3. Sulfamides Mentionnés dans les guidelines 4. Pioglitazone 5. Glinides 6. Acarbose 7. Analogues du GLP1 8. Inhibiteurs DPP4 Non mentionnés dans les guidelines NOUVEAUX TRAITEMENTS Mentionnés avec réserves dans quelques guidelines

8 Limites des traitements ancienne génération 43% des patients n atteignent pas les cibles de glycémie (HbA1c<7%)* Échappement thérapeutique et progression de la maladie Contrôle du poids difficile avec la plupart des thérapeutiques Risque hypoglycémique de l intensification thérapeutique * Ford et al (NHANES). Diabetes Care. 2008; 31: 102 4

9 L axe entéro-insulaire : nouvelle cible thérapeutique pour le DT2 Hormones incrétines = GLP-1 / GIP Signaux Endocriniens Nutriments Signaux Neuronaux ILOT de LANGERHANS

10 Glucose plasmatique(mmol/l) Glucose plasmatique (mg/dl) IR-insuline ( mu/l) L effet incrétine Réponse au glucose administré par voie orale ou intraveineuse Charge orale en glucose (50g/400 ml) 15 Perfusion de glucose isoglycémique *p Effet incrétine n = 8 volontaires sains La concentration d insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu après une administration IV. contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique. Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII) Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47):

11 Mode d action du GLP-1 (glucagon-like peptide 1) Ralentissement de la vidange gastrique Augmentation glucosedépendante de la sécrétion d insuline Diminution de l appétit Diminution glucosedépendante de la sécrétion de glucagon D après Drucker Endocrinology 2006

12 Insuline (mu/l) Insuline (mu/l) Glycémie (mmol/l) Glycémie (mmol/l) " L'effet incrétine " est diminué dans le diabète de type 2 20 Sujets contrôle 20 Diabétiques de Type Effet incrétine Normal Effet incrétine diminué * * * * * * * * * * Temps (min) *p Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: Glucose per os Isoglycémie par glucose IV Temps (min)

13 L activité du GLP-1 est glucose-dépendante chez le diabétique de type 2 Glycémie mmol/l * * * Infusion de GLP1 * * * * mg/dl Placebo GLP-1 *p<.05 Insuline Glucagon pmol/l pmol/l * * * * * * * * * * * * mu/l Quand la glycémie approche de la normale l insulinémie diminue Les effets du GLP-1 diminuent quand la glycémie atteint la normale *p<0.05 GPL-1 vs placebo Adapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36: Temps (min)

14 β-cell mass (mg) Proliferating β-cells (%) Apoptotic β-cells (%) GLP-1 et Masse Cellulaire β chez les rats Zucker β-cell mass β-cell proliferation β-cell apoptosis 2.5 P<0.01 P< P< Control GLP-1 treated 0 Control GLP-1 treated 0 Control GLP-1 treated Farilla et al. Endocrinology. 2002

15 Le GLP1 est inactivé in situ par l enzyme DPP4 dès sa libération

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17 Pour augmenter la concentration de GLP1 : 2 approches thérapeutiques 1. Remplacement de l hormone : analogues du GLP1 résistants à la DPP4

18 Pour augmenter la concentration de GLP1 : 2 approches thérapeutiques 2. Maintenir la concentration de l hormone endogène : inhibiteurs de la DPP4

19 Inhibiteurs de la DPP4 Actuellement disponibles : SITAGLIPTINE Januvia Xelevia : 100 mg/jour PO Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 (Janumet ) : 2 prises/jour PO VILDAGLIPTINE Galvus : 2 X 50 mg/jour PO Vildagliptine + metformine (Eucreas 50/850 ou 50/1000) : 2 X /j PO Bientôt disponibles : SAXAGLIPTINE LINAGLIPTINE

20 Inhibiteurs de la DPP4 : efficacité clinique Efficacité hypoglycémiante identique des différents inhibiteurs de la DPP4 Réduction moyenne de l HbA 1c de 0.7% Effet hypoglycémiant moindre que la metformine et les sulfamides/glinides Pas d hypoglycémies Effet neutre sur le poids

21 Inhibiteurs de la DPP4 et insuffisance rénale Mentions légales (HAS) : utilisation non recommandée si clairance de la créatinine < 50 ml/min Bergman et al, 2007

22 Inhibiteurs de la DPP4 : effets secondaires et sécurité d emploi Très bonne tolérance clinique Très rares cas rapportés de réactions allergiques, rash cutanés et angio-oedèmes sous sitagliptine (association aux IEC) Augmentation des ALAT sous vildagliptine (surveillance transaminases avant traitement puis / 3 mois pendant 1 an) Liste Afssaps (suivi renforcé / enquêtes de PV en cours) Sitagliptine : atteintes musculaires / ajout pancréatite aiguë RCP 10/2010 Vildagliptine : atteintes hépatiques / ulcérations cutanées

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24 Exenatide (BYETTA ) : une molécule de courte durée d action agissant principalement sur la glycémie post prandiale

25 (Lantus)

26 Exenatide LAR (longue durée d action) une fois / semaine est plus efficace que Exenatide (courte durée) 2 fois / jour Pas encore disponible en France

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28 Exenatide (BYETTA ) : incidence des effets secondaires Nausées Vomissements Diarrhées Nervosité Vertiges Maux de tête Dyspepsie Exenatide 44% 13% 13% 9% 9% 9% 6% Généralement transitoires Placebo 18% 4% 6% 4% 6% 6% 3% De rares cas de pancréatites aiguës ont été rapportées après commercialisation Liste Afssaps (suivi renforcé de pharmocovigilance)

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30 Exenatide et insuffisance rénale Elimination principalement rénale Clairance diminuée de 13% en en cas d insuffisance rénale avec clairance > 50 ml/min : pas d ajustement nécessaire de dose Clairance diminuée respectivement de 36% et 84 % en cas d insuffisance rénale modérée à sévère. Risque augmenté d intolérance notamment digestive ++ Des cas d altération de la fonction rénale ont été rapportés notamment chez les patients présentant des nausées + vomissements à l initiation du traitement. En pratique Clairance ml/min : utilisation prudente BYETTA à la posologie 5 μg matin et soir Clairance < 30 ml/min : ne pas prescrire BYETTA

31 Liraglutide (VICTOZA ) = une molécule de longue durée d action (> 24 heures)

32 Efficacité du Liraglutide

33 Le Liraglutide est plus puissant sur l HbA 1c que l exenatide courte durée d action

34 Le Liraglutide a un effet comparable à l exenatide sur le poids

35 Le Liraglutide a un effet comparable à l exenatide sur le poids

36 Le Liraglutide est mieux toléré que l exenatide

37 Effets secondaires du Liraglutide Nausées, vomissements, diarrhées = les plus fréquents Cas décrits de pancréatite aiguë Etudes de cancérogénicité chez le rat et la souris : augmentation de la prolifération des cellules thyroïdiennes C mais aucun cas de cancer médullaire observé jusqu alors chez l homme

38 Liraglutide et insuffisance rénale Très peu de données publiées Mentions légales : utilisation non recommandée en cas de clairance de la créatinine < 60 ml/min Une petite étude (30 patients) suggérant une sécurité d emploi satisfaisante chez l insuffisant rénal sans augmentation des effets secondaires

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42 DIABETE de type 2 Algorithmes de traitement Quelle place pour les incrétines?

43 Algorithmes de traitement : Quelle place pour les incrétines? Diagnostic Étape 1 Règles hygiéno-diététiques + Metformine Si Metformine contre-indiquée ou mal tolérée Sulfamide ou pioglitazone Les gliptines sont une bonne option Sitagliptine : AMM / non remboursable en monothérapie D après D.Nathan, Diabetes Care : 2009, 32 :

44 Étape 2 de l intensification : quel traitement associer à la metformine? La nouvelle option : inhibiteur DPP4 Diagnostic Règles hygiéno-diététiques + Metformine Étape 2 HbA1c 6.5 7% + inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide Facilité d utilisation Pas d effets secondaires Pas d hypoglycémies Options classiques

45 Étape 2 de l intensification : quel traitement associer à la metformine? La nouvelle option : inhibiteur DPP4 Diagnostic Règles hygiéno-diététiques + Metformine Étape 2 HbA1c 6.5 7% + inhibiteur DPP4 (gliptine) + pioglitazone + sulfamide A considérer si risque hypoglycémique important

46 Étape 3 de l intensification Les options incrétines Étape 3 Metformine + Sulfamide HbA1c > 7% Metformine + SU + glitazone Metformine + SU + gliptine Metformine ± SU + analogue GLP1 Metformine ± SU + insuline Trithérapie orale Injections

47 Agonistes du GLP1 à l étape 3 Que dit le NICE? Étape 3 Bithérapie orale HbA1c 7% Ajouter insuline basale le plus efficace le «gold standard» Ajouter analogue GLP1 IMC > 35 Autres complications de l obésité

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50 «Nouveaux concepts» dans la prise en charge du diabète de type 2 Concept de «l intensification précoce» Il ne suffit pas de «traiter à la cible», il faut «traiter tôt» Mémoire glycémique des tissus Ne pas sous-estimer le risque hypoglycémique des traitements Inhibiteurs de DPP4 par voie orale et agonistes du GLP1 par voie injectable = nouvelles classes thérapeutiques utiles pour concilier ces 2 impératifs