!!!!!!!!! Séminaire d Eté de la SFjRO

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1 # - Pr René-Jean Bensadoun -!!!!!!!!! Le#Mans#! - 27 juin ! Séminaire d Eté de la SFjRO Cancers des Voies aéro-digestives supérieures Soins de Support: - Gestion des effets secondaires aigus et tardifs - Suivi du patient à long terme

2 SOINS DE SUPPORT : GESTION des EFFETS SECONDAIRES AIGUS et TARDIFS

3 -> PRISE EN CHARGE des Effets secondaires aigus -> PREVENTION des Effets secondaires tardifs

4 A PRISE EN CHARGE des Effets PRECOCES Exemple de la Radio-Chimiothérapie concomitante des Cancers des VADS

5 Radiochimiothérapie! Concomitante! (carcinomes!épidermoïdes! localement!avancés!des!voies! Aéro8Diges;ves!Supérieures)!!

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9 D après Clifton Ling, Memorial SK, New York Radiothérapie de l oropharynx et du cavum (RT2D, RC3D, RCMI) IMRT 3D CONFORMAL TRADITIONAL Gy PTV BRAINSTEM/SPINAL CORD

10 EFFETS SECONDAIRES PRECOCES (RT/CT ORL)! Perte de poids! Mucite! Epithélite! Neutropénie fébrile! Surinfections! Insuffisance rénale et troubles métaboliques! Troubles digestifs! Oedème laryngé.

11 MISE EN OEUVRE des protocoles de RADIO- CHIMIOTHERAPIE " Notion d'intensité de dose optimale. " Prise en charge des effets secondaires précoces et support nutritionnel : ("Supportive care") => Notion de rapport "coût fonctionnel"/efficacité, => et FAISABILITE ou non du protocole.

12 Op;misa;on!de!la!Prise!en!Charge!Globale!:! SOINS Oncologiques de SUPPORT - SOS (ou Soins d Optimisation Thérapeutique - SOT) " SUPPORT NUTRITIONNEL ++ " ANTALGIQUES (et AINS) " ANTIBIOTIQUES " ANTINAUSEEUX " SOINS LOCAUX " FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOIETIQUES (G-CSF, GmCSF) " RADIOPROTECTEURS, CHIMIOPROTECTEURS (Ethyol*)???

13 LIMITES " HOSPITALISATION? Alternatives ++ " Compliance, observance, faisabilité " Qualité de vie?.. " Support logistique " Efficacité à long terme " Coût.

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18 Essai BiRCF phase III : Toxicité précoce Mucite Grade 3 et 4 Bras A : 69,5 % (57/82) dont 91,2% grade 3 (52), 8,8 % grade 4 (5) Bras B : 76,5 % (62/81) dont 91,9% grade 3 (57), 8,1% grade 4 (5) (119/163 : 73% pour les 2 bras) Epithélite Grade 3 (grade 4 : 1 seul cas, bras B) Bras A : 27 % (22/82) Bras B : 38% (30/81) (53/163 : 32,5% pour les 2 bras) Neutropénie G 3 et 4 Bras A : 2% (2/82) Bras B : 33% (27/81) dont 74,1% grade 3 (20/27), 25,9% grade 4 (7/27) (29/163 = 29% pour les 2 bras) Tox digestive (nausées, vom, diarrhée) grade 3 Bras A : 0 Bras B : 5/81 (6%) (5/163 = 3% pour les 2 bras)

19 #Ciblage!an;8REGF!associé!à!la!Radio8 Chimiothérapie!!!(Thérapies!ciblées!et!mucites)! #

20 Protocole CARISSA (ORL post-opératoire) S-2 S-1 S1 L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D RTH!!!!!! CDDP " " Iressa* # # # # # # # # # # # # # # # (bras B seul) S2 S3 S4 L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D!!!!!!!!!!!!!!! " # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # S5 S6 S7 L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D!!!!!!!!!!!!! " # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # # S+1 S+2 S+3 L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D L Ma Me J V S D # # # # # # # # # # RTH : 2 Gy/fraction, du lundi au vendredi ; dose totale : 66 Gy (J1 à J45) CDDP : 100 mg/m² J1 J22 J43 Iressa* (bras B seul) : 500 mg/j (2 cp de 250 mg) : (débute 7 j avant J1 Radiothérapie, et se termine 14 j après la dernière séance de radiothérapie).

21 # # #Op;misa;on!de!la!Prise!en!Charge!Globale!du! pa;ent!traité!pour!cancer!orl!:!!!prise!en!charge!de!la!mucite,!notamment!par!laser!de!basse!énergie!(essais!de!phase!iii)!!!traitement!an;8fongique!local!(coordina;on!de!l essai!de!phase!iii!testant!lauriad8loramyc*)!!!renutri;on!entérale!par!gastrostomie!!(essais!de!phase!ii!et!phase!iii).!! " SUPPORT NUTRITIONNEL ++ " ANTALGIQUES (et AINS) " ANTIBIOTIQUES " ANTINAUSEEUX " SOINS LOCAUX " FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOIETIQUES!

22 1#)#MUCITES#

23 Grade 3 Radiation-Induced Mucositis

24 Grade 3 Chemo-Induced Mucositis

25 INTRODUCTION!(1)! La#Mucite#radio)induite#est#le#plus#important#effet#secondaire#aigu#chez#les# patients#bénéficicant#d une#radiothérapie#pour#tumeur#de#la#tête#et#du#cou.#elle# provoque#des#douleurs,#qui#sont#aggravées#par#la#déglutition#du#patient#et#même# la#parole#ou#la#salication.#à#son#tour#,#l'inflammation#des#muqueuses#augmente#la# sècheresse#de#la#bouche#(xerostomie)#et#le#risque#d'infection#par#voie#orale,#causée# principalement#par#des#agents#pathogènes#opportunistes.#avec#un#fractionnement# conventionnel#(2#gy#/#jour,#5#fractions#par#semaine),#la#mucite#devient#évidente#au# cours#de#la#troisième#semaine#de#l'irradiation#et#progresse#vers#le#degré#3#(plaques# et#ulcérations#confluentes).# Les#ulcères#buccaux#radio)induits#peuvent#donc#apparaître#après#3)4#semaines#de# traitement,#et#leur#évolution#est#progressive#si#la#radiothérapie#n'est#pas#arrêtée.# Avec#un#fractionnement#conventionnel,#une#incidence#de#33#à#49#%#de#mucite# confluente#est#décrite.#la#sévérité#de#la#mucite#est#augmentée#avec#l'introduction# de#fractionnements#modifiés#en#radiothérapie#des#tumeurs#de#la#tête#et#du#cou.# La#chimiothérapie#seule#(ou#en#combinaison#avec#l irradiation)#augmente#le# risque#de#mucite#buccale#chez#les#patients#atteints#de#cancer#(quel#que#soit#le#site# de#la#tumeur#primitive#+#+#).#

26 MUCOSITIS!Today s!pathobiology!perspec;ve!:!! A"Mul&ple"Mechanism"Model!!(d après"s."sonis"et"al)! Initiation RT ROS CT Upregulation Epithelium Macrophages Endothelium Cell Membrane Connective Tissue NF-κB Signaling and Amplification Fibronectin Breaks Up DNA Injury Gene Upregulation Expression of Adhesion Molecules Sphingomyelinase Ceramide Synthase Activates Macrophages Ulceration COX-2 Ceramide Pathway MMP Healing Clonogenic Cell Death IL-1β IL-6 TNF-α Angiogenesis Apoptosis Tissue Injury

27 Initiation MUCOSITIS:!Today s!pathobiology!perspec;ve!!! A"Mul&ple"Mechanism"Model" Upregulation & Message Gen Signaling & Amplification RADIATION Ulceration Healing ROS ROS Outcome: Generation of ROS within cells ROS Direct damage to cells, tissues, & blood vessels Initiation of other biological events ROS ROS ROS 27 CHEMOTHERAPY MASCC 2003

28 Le!Laser!de!basse!énergie!dans!la!prise!en! charge!des!mucites!et!epithélites!radio8!et! chimio8induites!

29 Place du Laser de Basse Energie (LLLT) La# gestion# de# la# mucite# orale# induite# par# l irradiation# est# principalement# dirigée# vers# les# soins# palliatifs# (gestion# des# symptômes,#et#la#prévention#des#infections).## Le# LLLT# a# été# pour# la# 1 ère # fois# rapporté# comme# efficace# pour# réduire#la#gravité#de#la#mucite#buccale#chez#les#patients#recevant# des#doses#élevées#de#5)fluorouracile#(pourreau#schneider)n,#ciais# G.# et# al,# JNCI,# 1992).# L'efficacité# de# cette# méthode# dans# la# prévention# de# la# stomatite# chimio)induite# a# ensuite# été# confirmée# dans# deux# essais# en# double# aveugle# randomisés# prospectifs,# chez# les# patients# bénéficiant# d une# transplantation# de#moelle#osseuse.## Ces# premiers# résultats# et# l'incidence# élevée# de# la# mucite# radio) induites# ont# incité# l initiation# de# plusieurs# essais# multicentriques# randomisés# pour# évaluer# le# LLLT# pendant# la# radiothérapie#(ou#la#radio)chimiothérapie)#des#tumeurs#orl.#

30 Laser de Basse Energie (ou «Soft-Laser» ou «LLLT») Lasers les plus étudiés : (puissance de 10 à 150 mw max) -> Laser Hélium-Néon (He-Ne, λ=632,8 nm) -> Lasers à diode ( λ=de 650 à 905 nm) Aucune toxicité précoce ou tardive (application préventive de lunettes opaques pour protection de la rétine) 3 effets reconnus: - Antalgique - Anti-inflammatoire - Accélération de la cicatrisation : -> par action directe sur le système énergétique mitochondrial («Biostimulation») -> par activation de la transformation des fibroblastes en myofibroblastes. + réduction de la production de radicaux libres par Chimio- ou Radiothérapie.

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46 Laser!trans8cutané!830!nm!traitant!la!muqueuse! buccale!(face!int.!joue!g)! Longueur d ondes: 830 nm +++!

47 LLLT: 3 well known effects : - Pain relief - Anti-inflammatory effect - Healing effect (biostimulation) Considering oral Mucositis Prevention, the main interesting effect of LLLT is the Anti-Inflammatory-effect +++

48 LLLT: Local LLLT effects after first irradiation Enhanced effect by repeated irradiation Effects on biochemical inflammatory markers Reduced PGE 2 levels (5) Reduced TNF α levels (2) ( ) Number of controlled laboratory trials verifying results Reduced IL1β levels (3) Reduced COX-2 mrna levels (2) Reduced plasminogen activator levels (1) Found in 21 out of 24 controlled laboratory trials Effect not due to: Endorphin and opioid receptors (2) Effects on cells and soft tissue Reduced oedema formation (7) Reduced hemorrhagic formation (5) Reduced neutrophil cell influx (4) Enhanced local microcirculation (4) Bjordal et al Photomed Laser Surg

49 Influx of neutrophile cells (dark small dots) 4 hours after carrageenan-induced injury (rat-paw) Control Laser Albertini, Martins-Lopes et.al Photobiology & Photochemistry

50 λ: 660 nm λ: 830 nm

51 Systematic#review# (Mucites)#

52 META-ANALYSE La Photomedicine utilisant la thérapie laser de faible énergie (LLLT) devient un traitement de référence dans la prise en charge préventive et thérapeutique de la mucite orale (OM) chez les patients traités pour cancer. Objectif: Définir les paramètres de traitement par LLLT pour l'om de l'étude observationnelle sur les patients subissant une RT pour la tête et du cou (H & N) cancers. Méthodes: méta-analyse portant sur 33 articles comprenant neuf commentaires, six études de cas, et trois études sur les animaux, avec un échantillon final de 11 essais randomisés contrôlés par placebo à partir de 1997 et jusqu'en Des études observationnelles réalisées sur des patients bénéficiant d une RT de la tête et du cou,en utilisant des dispositifs de LLLT intra-buccaux et extra-oraux, ont également été analysées.

53 Low Level Laser Therapy (LLLT) in Cancer therapy-induced Oral Mucositis: 1) A phase III study during H&N Cancer Radiotherapy 2)A Systematic Review 3) New WALT Guidelines in this erea Jan Magnus Bjordal(1, 2), Rene-Jean Bensadoun(3), Rodrigo Álvaro Brandão Lopes-Martins(4), Jan Tùner(5), Antonio Pinheiro(6), Anne Elisabeth Ljunggren(2) 1 - Bergen University College, Institute for Physical Therapy, Bergen - Norway 2 - Section for Physiotherapy Science, Department of Public Health and Primary Health Care, University of Bergen, Bergen - Norway. 3 - University Hospital, Regional Cancer Institute, Department of Radiation Oncology, Poitiers France. 4 - Laboratory of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Department of Pharmacology, Institute of Biomedical Sciences, University of São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brazil 5 - Grangesberg dental clinic, Sweden 6 - Federal University of Bahia, Brazil.

54 Systematic review 1. Literature search for: Randomised blinded controlled trials 2. Primary outcome measure: Pain and oral mucositis index (OMI) for severity 3. Treatment: LLLT or narrow-band LED irradiation with wavelengths nm and direct exposure of pathology

55 Literature search and exclusion procedure The#literature#search#revealed#33#potentially#relevant#papers.# Of#these,#nine#studies#were#reviews#and#six#studies#were#case# studies,#while#another#three#were#animal#studies.#three# controlled#studies#were#excluded#for#lack#of#randomization,# while#one#study#lacked#a#placebo)control#group.#the# exclusion/#inclusion#procedure#is#described#according#to#the# Quorum#standard#in#figure#1.# The#final#sample#consisted#of#11#randomized#placebo) controlled#trials#published#from#1997#until#2009#with#a#total# of#415#patients.#

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59 First author year Patient numbers/ inducing therapy Wavelength nm Laser Output (mw) Spot Size (cm2) Dose (J) Irradiation time (s) Results Cowen (chemo/radio) * +days/omi+ Bensadoun (radiation) pain/omi+ Maiya (radiation) pain/omi+ Schubert (transplant) 650/780 40/ nm only pain+/omi+ Cruz (chemo/child) n.s. Kuhn (chemo) * 6 54 Days+/OMI+ Antunes (transplant) Pain+/WHO+ Genot-Klastersky (chemo) days+/omi+ Kuhn 09 21(chemo/child) days+/omi+ Abramoff (chemo) days+/omi+ Chor (chemo) ? 2 40 days+/- others

60 Therapeutic effect of LLLT in adults in mucositis λ=685 nm, 60 mw, mm2, 2 J, 33 seconds per point, 6 mins per session, every other day for 3 weeks Cowen et al.

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62 First author year Patient numbers/ inducing therapy Wavelength nm Laser Output (mw) Spot Size (cm2) Dose (J) Irradiation time (s) Results Cowen (chemo/radio) * +days/omi+ Bensadoun (radiation) pain/omi+ Maiya (radiation) pain/omi+ Schubert (transplant) 650/780 40/ nm only pain+/omi+ Cruz (chemo/child) n.s. Kuhn (chemo) * 6 54 Days+/OMI+ Antunes (transplant) Pain+/WHO+ Genot-Klastersky (chemo) days+/omi+ Kuhn 09 21(chemo/child) days+/omi+ Abramoff (chemo) days+/omi+ Chor (chemo) ? 2 40 days+/- others

63 Effects of LLLT in adults on mucositis severity and duration OM severity with or without LLLT : λ=633 nm, 60 mw, 2 J/cm2, 33 seconds per point, 2Joules per point, daily 5 days in 7w Bensadoun et al.

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65 Figure 2

66 Subgroup!analysis!of!LLLT!wavelength!effects!on!the! rela;ve!risk!for!developing!om! The#subgroup#analysis#revealed#no#heterogeneity# between#trials#for#the#red#(630)670nm)#and#the# infrared#(780)830nm)#subgroups#respectively######(p>#0.21# and#i2<32%),#and#there#were#no#significant#wavelength# differences#in#relative#risks#between#red##at#2.72#(95%# CI:#1.98#to#3.74)#and#infrared#at#3.48#(95%CI:#1.79#to#6.75).# The#results#are#summarized#in#figure#3.##

67 Figure 3

68 Figure!3bis!

69 Effect!of!LLLT!on!the!dura;on!of!OM!(grade!2!or! higher)!during!cancer!therapy! Six#studies#presented#data#for#this#outcome,#and#LLLT# reduced#significatly#the#number#of#days#with#om#grade#2#or# worse#with#a#mean#of#4.38#d#(95%ci:#3.35#to#5.40).## The#results#for#each#individual#study#and#the#combined# results#are#summarized#in#figure#4.#

70 Figure 4

71 Effects!of!LLLT!on! mucosi;s!severity! Six#trials#presented#seven#different# comparisons#of#continuous#data#for#mucositis# severity.#as#the#trials#used#different#mucositis# index#scales,#the#combined#results#were#only# calculated#as#the#standardized#mean# difference#(smd).## The#combined#SMD#effect#size#was#1.33#(95%# CI:#0.68#to#1.98)#and#corresponding#to#a#very# good#effect.#the#results#for#each#trial#and#the# combined#effect#size#are#presented#in#figure#5.#

72 Figure 5

73 Pain8relieving!effect!of!LLLT! in!oral!mucosi;s! Four#trials#reported#continuous#data#on#pain#intensity# from#different#scales.## The#combined#analysis#revealed#a#significant#effect#of# LLLT#with#an#SMD#at#1.22#(95%#CI:#0.19#to#2.25),#but#also# significant#heterogeneity#caused#by#one#trial#(maiya#2006)# (see#figure#6).#this#trial#differed#clinically#from#the#other# trials#by#a#considerably#longer#treatment#period#of#6# weeks,#while#the#other#studies#lasted#2)3#weeks.#removal# of#this#study#restored#homogeneity#(i2=#0%#and#p=0.58),# and#reduced#the#effect#size#to#0.61#but#now#with#narrow# confidence#intervals#(95%ci:#0.29#to#0.94).#

74 Figure 6

75 In!Summary:!

76 Results:#Meta)analysis#showed#LLLT#in#the#prevention##with#an# RR#2.45#(CI#1.85)3.18),#duration#and#severity#of#OM#reduced#and# the#number#of#days#with#om#significantly#reduced#(4.38#days,# p=0,0009.## No#heterogeneity#between#trials#on#the#red#(630)670#nm)#and# infrared#(780)830#nm)#subgroups.#pain)relieving#effect#based# on#smd#was#at#1.22#(ci#0.19)2,25).## Nil#complications#or#adverse#side#effects#of#LLLT#reported.## We#recommend#the#output#of#diode#between#10)150mW;#dose# of#2)3#joules#for#prophylaxis#and#no#less#than#4#joules#for# therapeutic#effect;#application#on#single#spot#rather#than# scanning.#also#to#follow#are#a#simple#formula,&t(s)&=&d&(joules)&x& Surface&(cm²)&/&Power&(W).## Lesions#must#be#evaluated#by#a#trained#clinician#and#therapy# should#be#repeated#daily#or#every#other#day#or#a#minimum#of# three#times#per#week#until#resolution.##

77 Side8effects!of!LLLT! beyond&those&reported&for&placebo&lllt.## On#the#contrary,#several#trials#reported#that# LLLT#was#well#tolerated#among#patients.#

78 Preventive use of wavelength-specific dark goggles LLLT Side Effects??

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80 Conclusions 1. There is moderate to strong evidence of a dose-dependent LLLT effect which is significantly better than placebo in relieving pain and severity of oral mucositis. 2. The use of J/cm 2 causes confusion and should be substituted with energy doses in Joules. Wavelengths of nm and nm should be preferred. 3. Optimal procedures should cover all of the oral lesions with irradiation exceeding 30 seconds/1-4 Joules per point, placed 1-2 cm apart. Treament sessions should be performed 3-5 days per week before, or during chemotherapy/radiotherapy.

81 Conclusion!(2),!and!WALT!Guidelines!(1)! This#systematic#review#has#revealed#moderate#to#strong#evidence#for#the# efficacy#of#lllt#in#the#prevention#of#cancer#therapy)induced#oral#mucositis.#in# the#guidelines#from#the#american#cancer#society,#the#evidence#behind#lllt#is# characterized#as#promising,#but#conflicting#evidence,#with#large#operator# variability#and#cost#variability.### Our#analysis#show#that#fairly#inexpensive#diode#lasers#(from#$2500)#with#low# optical#outputs#(10)100mw)#can#be#used#with#similar#success#as#the#more# expensive#gas#lasers#(he/ne)#which#were#used#in#the#early#trials.#however,# diode#laser#have#longer#coherence#lengths,#which#seems#to#require#slightly# higher#doses#for#optimal#effects#in#other#oral#inflammatory#disorders#like# gingivitis.## After#exploring#the#apparent#discrepancies#of#the#material,#our#subgroup# analyses#revealed#plausible#causes#for#the#few#conflicting#results.#the# misunderstandings#caused#by#reporting#lllt#doses#in#j/cm2#with#small#laser# spot#sizes#led#to#under)dosing#in#one#trial.#our#analyses#showed#that#there#is# scientific#evidence#with#meta)analyses#and#narrow#confidence#intervals#from# high#quality#randomized#placebo)controlled#trials.#from#this#evidence#we# gather#that#a#fairly#simple#treatment#procedure#can#be#synthesized:#lllt# should#be#performed#with#diode#laser#outputs#of#10)100mw#in#a#stationary# manner#(not#scanning)#with#a#minimum#irradiation#time#of#30#seconds#per# point#and#a#dose#of#2)3#joules#for#red#wavelengths#or#6#joules#for#infrared# wavelengths.#

82 WALT!Guidelines!(2)! Between#6#and#20#points#should#be#covered#depending#on#the#severity#and# distribution#of#mucositis#in#the#oral#cavity.#lesions#and#inflammatory#areas# should#be#specifically#targeted#for#the#laser#irradiation,#and#treatment#can#be# applied#daily#or#every#other#day.#our#findings#relate#well#to#the#emerging#lllt# evidence#in#other#inflammatory#conditions#such#as#rheumatoid&arthritis&and# acute&postoperative&pain.## The#optimal#clinical#doses#found#in#the#current#review,#are#in#the#same#range#as# those#previously#found#for#rheumatoid#arthritis#and#postoperative#pain.#it#is#also# interesting#to#note#that#the#variety#of#different#cancer#therapies#involved#in#the# included#trials#did#not#seem#to#seriously#interfere#with#the#beneficial#effects#of# LLLT.#How#LLLT#efficacy#compares#to#the#efficacy#of#various#pharmacological# agents#in#controlling#oral#mucositis#is#outside#the#scope#for#this#review.## In#terms#of#side)effects,#LLLT#was#very#well#tolerated#with#hardly#any#withdrawals# due#to#adverse#events,#and#no#serious#incidents#were#reported.##

83 MASCC Mucositis Guidelines 2007 (Cancer 2007 Mar 1;109(5):820-31): Updated MASCC/ISOO Mucositis Guidelines 2011: LLLT -> Level of Evidence II, Grade of Recommendation B (both for BMT and H&N Cancer patients)!!! (Supp Care Cancer 2011, in press) + ESMO Mucositis Guidelines 2011 (same recommandation)

84 Conclusion: Il est mis en évidence par cette méta-analyse qu il existe un effet modéré, mais à fort niveau de preuve, du Laser de Basse Energie (LLLT) dans la prévention et le traitement de la mucite buccale induite par les traitements du cancer, effet uniquement présent avec des doses optimales de LLLT. Il s agit de plus d une méthode sûre, et relativement peu coûteuse

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86 2#)#Epithélites#

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89 Epithélite aigüe sévère

90 Effet du laser sur l épithélite

91 Laser cutané

92 -Daily baseline skin care in the prevention, treatment, and supportive care of skin toxicity in oncology patients: recommendations from a multinational expert panel. Bensadoun RJ, Humbert P, Krutman J, Luger T, Triller R, Rougier A, Seite S, Dreno B. Cancer Manag Res Dec 9;5: Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of acute and late radiation reactions from the MASCC Skin Toxicity Study Group. Wong RK, Bensadoun RJ, Boers-Doets CB, Bryce J, Chan A, Epstein JB, Eaby-Sandy B, Lacouture ME. Support Care Cancer Oct;21(10): Bio-radiation dermatitis: the need of a new grading: in regard to Bernier et al: Ann Oncol 2011; 22(10): Russi EG, Bensadoun RJ, Merlano MC, Bourhis J, Ricardi U, Giralt J, Pinto C, Budach W, Corvò R, Lacouture ME, Bernier J. -[Cutaneous adverse reactions of EGFR (epidermal growth factor receptor)-inhibitors: therapeutic algorithm of the French PROCUR group]. Bachmeyer C, Reguiaï Z, Peuvrel L, Bachet JB, Bensadoun RJ, Ychou M, André T, Bouché O, Dréno B. Bull Cancer May;100(5): Algorithm for dermocosmetic use in the management of cutaneous side-effects associated with targeted therapy in oncology. Dreno B, Bensadoun RJ, Humbert P, Krutmann J, Luger T, Triller R, Rougier A, Seité S. J Eur Acad Dermatol Venereol Sep;27(9): Management of cutaneous adverse events induced by anti-egfr (epidermal growth factor receptor): a French interdisciplinary therapeutic algorithm. - Reguiai Z, Bachet JB, Bachmeyer C, Peuvrel L, Beylot-Barry M, Bezier M, Boucher E, Chevelle C, Colin P, Guimbaud R, Mineur L, Richard MA, Artru P, Dufour P, Gornet JM, Samalin E, Bensadoun RJ, Ychou M, André T, Dreno B, Bouché O. Support Care Cancer Jul;20(7): Folliculitis induced by EGFR inhibitors, preventive and curative efficacy of tetracyclines in the management and incidence rates according to the type of EGFR inhibitor administered: a systematic literature review. Bachet JB, Peuvrel L, Bachmeyer C, Reguiai Z, Gourraud PA, Bouché O, Ychou M, Bensadoun RJ, Dreno B, André T. Oncologist. 2012;17(4): Semiology of skin toxicity associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors. Peuvrel L, Bachmeyer C, Reguiai Z, Bachet JB, André T, Bensadoun RJ, Bouché O, Ychou M, Dréno B. Support Care Cancer May;20(5): Survey on the management of skin toxicity associated with EGFR inhibitors amongst French physicians. Peuvrel L, Bachmeyer C, Reguiai Z, Bachet JB, André T, Bensadoun RJ, Bouché O, Ychou M, Dréno B; Regional expert groups PROCUR. J Eur Acad Dermatol Venereol Apr;27(4): Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. Lacouture ME, Anadkat MJ, Bensadoun RJ, Bryce J, Chan A, Epstein JB, Eaby-Sandy B, Murphy BA; MASCC Skin Toxicity Study Group. Support Care Cancer Aug;19(8):

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95 B - EFFETS SECONDAIRES TARDIFS: PREVENTION et PRISE en CHARGE

96 EFFETS SECONDAIRES TARDIFS! xérostomie ++! atteintes muqueuses! atteintes cutanées, sous-cutanées, et musculaires! trismus! dysphagie! troubles dentaires (odontonécroses)! atteintes neurologiques! atteintes osseuses (ostéoradionécroses)! fonctions de déglutition, de phonation => qualité de vie => vie de relation => réinsertion sociale.

97 !! Op;misa;on!de!la!Radiothérapie! des!cancers!des!voies! Aéro8Diges;ves!Supérieures!

98 RCMI!ORL" " Résultats"sur"la"préserva&on"salivaire!"

99 D après Clifton Ling, Memorial SK, New York Radiothérapie de l oropharynx et du cavum (RT2D, RC3D, RCMI) IMRT 3D CONFORMAL TRADITIONAL Gy PTV BRAINSTEM/SPINAL CORD

100 Fonction Salivaire avec stimulation (RCMI vs RC3D) 3 mois p=0, mois p=0,05 18 mois p=0,04

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104 La Biologie: Facteurs prédictifs biologiques de radiosensibilité (oncogénétique, polymorphismes constitutionnels )

105 PROJET!PHRC!2007!:! " "«"Etude"des"polymorphismes"géné&ques"individuels"visEàEvis"de"la" toxicité"et"de"la"sensibilité"à"la"radioechimiothérapie"dans"les"cancers"des" voies"aéroediges&ves"supérieures"»"!8>!recherche!de!facteurs!moléculaires!individuels!prédic;fs!de!la!réponse!aux!traitements!et/ou! prédic;fs!de!leur!toxicité.!! " Polymorphismes!cons;tu;onnels!des!gènes!poten;ellement!!liés!à!la!RADIOSENSIBILITÉ!(familles! ERCC!et!XRCC!essen;ellement)!:!!!ERCC1,!ERCC2,!ERCC581,!ERCC582,!XRCC1!(gènes!liés!à!la!répara;on!de!l ADN)!! Gènes!poten;ellement!liés!à!la!sensibilité!aux!chimiothérapies!:! 5FU!:!TS!(thymidilate!synthase)! Taxotère!:!MDR1! Cispla;ne!:!GST!π!(glutathion!transférase)! Cetuximab!:!REGF!;!récepteurs!aux!fragments!Fc!!sur!les!cellules!de!l immunité!(nk!&!macrophages)!:!fc! γ!rii!&!iii.!

106 " Ceme!étude!est!réalisée!en!2!temps!:!!! Nous!testons!tout!d'abord!les!valeurs!prédic;ves!de!sensibilité!de!ces!gènes!sur!une! popula;on!rétrospec;ve!dont!nous!disposons!(pa;ents!niçois!des!essais!«!bircf!»! phase!ii!et!phase!iii).!!! Dans!un!second!temps,!nous!validerons!les!gènes!mis!en!évidence!dans!une!popula;on! prospec;ve!(essais!coopéra;fs!de!radio8chimiothérapie!des!carcinomes!des!vads!localement! avancés!gortec! !et!gortec! ).!!! Le!critère!de!jugement!principal!est!le!contrôle!loco8régional!(taux!de!réponse)!à!6!mois! après!la!fin!du!traitement.!! Les!critères!secondaires!sont!la!survie!spécifique!et!la!tolérance.!!! L analyse!de!ces!polymorphismes!géné;ques!cons;tu;onnels!est!réalisée!à!par;r! d une!simple!prise!de!sang!effectuée!avant!l ini;a;on!du!traitement.#

107 NOTION DE «QUALITE de SOINS» : " OBTENIR UNE EFFICACITE MAXIMALE (DOSE, ADMINISTRATION, et CHOIX du TRAITEMENT), avec : une BONNE COMPLIANCE du PATIENT au traitement ; le MOINS POSSIBLE D EFFETS SECONDAIRES (précoces et tardifs). «Doing the right thing right»

108 SUIVI A LONG TERME

109 Bilan Carcinologique d évaluation post-traitement

110 Dépistage des récidives locales et régionales, et des localisations métachrones ORL

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112 VECU du PATIENT (témoignages..)

113 TEMOIGNAGES: 1) Mr C., 63 ans, traité en 1994 vient de fêter ses 5 ans de contrôle (T4N2c basi-lingual, peu de facteurs de risques alcoolo-tabagiques, mais une exposition prolongée à des produits chimiques industriels dans son métier d ingénieur chimiste, en Italie et à travers le Monde). Il est vu en bonne forme physique et morale, avec beaucoup de projets personnels, et comme il le dit lui-même une «nouvelle énergie dans la vie». Il avoue même devant sa compagne que la maladie l a rendu meilleur, meilleur notamment dans sa façon d appréhender la vie, et ses proches. Il est redevenu le grand gourmet qu il était, même si les aliments les plus épicés et les plus acides posent encore problème. L hyposialie reste présente de grade I, mais le patient dit s y être bien habitué et module son alimentation et sa façon de manger en conséquence. Les substituts salivaires ont été stoppés. Il n y a aucune séquelle trophique ni dysphagie ou dysphonie persistante. Pas de limitation à l ouverture buccale, pas de sclérose cutanée ou souscutanée. A retrouvé son poids antérieur depuis 2 ans. Mr C. garde un souvenir ému mais difficile de son trt combiné radio-chimiothérapique. Notamment, l annonce du 3 ème cycle en dernière semaine de trt reste un souvenir toujours angoissant pour le patient. Il espérait réellement en être dispensé... A 5 ans du traitement, il note une amélioration de la sècheresse buccale, et aussi une diminution de l oedème labial (qui a quasiment disparu) et sousmental. Il se dit non limité dans ses activités et dans sa vie sociale, et a décidé de profiter (enfin) de la vie : il vient de fêter ses «5 ans» en s offrant une voiture de luxe, et apparaît très proche de sa compagne, avec de nombreux projets de voyages. Il passe du temps également à confectionner différentes spécialités culinaires italiennes, à partir des plantes et produits de son jardin. 2) Mr F., 67 ans, traité en 1995, ancien horticulteur, vient à chacune de ses consultations avec quelques roses de la propriété familiale. Il est peu prolixe à l interrogatoire, bien que très reconnaissant voire affectueux. Il dit toujours «tout va bien», même si à l examen persiste une limitation modérée à l ouverture buccale et une sècheresse linguale et oropharyngée grade II. A eu il y a 2 ans une réfection chirurgicale par petit lambeau d une nécrose muqueuse limitée palatine postérieure. Résultat parfait, aucune gêne résiduelle. 3) Mme L., 57 ans, T4N2c basi-lingual en 1995, est en pleine forme. A retrouvé le poids de ses 20 ans, et avec son époux, s occupe activement de diverses associations, et a assisté et participé à plusieurs réunions sur le Cancer, notamment en notre présence. Alors que les réactions précoces et sub-aiguës avaient été assez vives chez cette patiente, elle ne présente à 4 ans aucune séquelle notable de la radiochimiothérapie, notamment sur le plan de l hyposialie et du goût. 4) Mr A., 5x ans, homosexuel, en état cachectique lors du diagnostic initial, est parfaitement contrôle à plus de 3 ans d une BPTM de rattrapage pour suspicion de reliquat tumoral ulcéré oropharyngé (anapath : radionécrose remaniée). 5) Mr V., ouvrier agricole, toujours accompagné de ses patrons, présente un trismus relativement serré à 2 cm. Il est contrôlé après avoir eu une chimio de rattrapage pour suspicion de récidive linguale. 6) Mr F., 6x ans, premier patient traité dans le protocole de phase II, en sept. 92 (7 ans de recul), vit toujours entre Belfort et Nice. Il n a pas réellement modifié sa façon de vivre, bohème et tabagique «comme aux plus beaux jours». Sa fille, qui est une de nos connaissances, nous dit avoir retrouvé son père tel qu il était avant sa maladie, même si à l examen on retrouve une atrophie massétérine modérée, sans limitation à l ouverture buccale ; Il n y a pas d hyposialie résiduelle, mais le patient présente toujours par intermittences des candidoses linguales traitées par Triflucan. Il ne porte aussi que par intermittences ses prothèses dentaires complètes haut et bas, qui sont assez mobiles, du fait de l atrophie gingivale ; La sclérose cervicale est de grade I à II avec «petit coup fin» sans trouble trophique associé ni dysphagie. A retrouvé son poids antérieur, le goût complet des aliments (du vin et de la bière), et a repris sa vie de semi-marginal (au grand dam de ses filles...).