Vieillissement osseux,

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1 Vieillissement osseux, aspects physiopathologiques et cliniques Philippe ORCEL Service de Rhumatologie, Pôle Appareil Locomoteur Centre Viggo Petersen, Hôpital Lariboisière, AP-HP Université Denis Diderot, Paris 7.

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3 Séquence de remodelage trabéculaire Cellules bordantes Ostéoblastes Pré ostéoclastes QUIESCENCE FORMATION Cellules stromales ACTIVATION Ostéoclastes INVERSION RESORPTION

4 Conséquences globales des phénomènes liés au vieillissement sur l os Altérations osseuses quantitatives : l ê formation osseuse et é résorption osseuse l négativation de la balance osseuse (profondeur lacunes - épaisseur paquets) Altérations osseuses qualitatives et micro architecturales Résultat final : ê masse osseuse et ê résistance mécanique è fragilisation osseuse (risque de fracture)

5 Paquet d os nouveau Formation ostéoblastique Résorption ostéoclastique

6 remodelage osseux physiologique vieillissement osseux physiologique : diminution de la formation et amincissement progressif des travées accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées amincies

7 Conséquences globales des phénomènes liés au vieillissement sur l os Altérations osseuses quantitatives : l ê formation osseuse et é résorption osseuse l négativation de la balance osseuse (profondeur lacunes - épaisseur paquets) Altérations osseuses qualitatives et micro architecturales Résultat final : ê masse osseuse et ê résistance mécanique è fragilisation osseuse (risque de fracture)

8 Grands mécanismes pathogéniques MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT carence œstrogènes PTH Vieillissement cellulaire RÉSORPTION FORMATION carence calcique et vitaminique D altération fonction rénale avec l âge PERTE OSSEUSE

9 Carence œstrogénique : conséquences tissulaires é fréquence d activation des unités multicellulaires osseuses è é remodelage osseux (augmentation de l espace de remodelage) é résorption ostéoclastique : l l l é volume érodé (é surface érodée liée au nombre d OCs & é profondeur des lacunes liée à l activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses é résorption trabéculaire è é écartement des travées é résorption endostéale et endocorticale è amincissement et é porosité des corticales

10 Constitution des anomalies de l architecture trabéculaire d après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

11 Constitution des anomalies de l architecture corticale d après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984

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13 Mosekilde, Bone Miner 1990, 10: 13-35

14 Daniel Chappard, Erik Legrand, Inserm, Angers.

15 Vieillissement : anomalies tissulaires Pilier Plaque Dans l os trabéculaire : l ê épaisseur du mur ostéonique l l Pilier ê épaisseur des travées è amincissement des travées favorise les perforations et transforme les plaques en piliers è participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire Dans l os cortical : l é résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en relation avec l hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés è amincissement et fragilisation des corticales. Plaque

16 Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause Constatations : l ê DMO, mais l é surfaces endostée et périostée l ê index de résistance, MOINDRE QUE NE LE VOUDRAIT LA ê DE DMO Ahlborg et al, NEJM, juil 2003

17 Cross-sectional Moment of Inertia moment d inertie transversal CSMI = π/4 (r 4 externe - r 4 interne) Surface corticale (cm 2 ) CSMI (cm 4 ) Résistance flexion 100% 149% 193%

18 Apposition périostée Résorption endostale Apposition périostée Résorption endostale

19 Évolution de la masse osseuse avec l âge

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21 Fractures ostéoporotiques

22 Densitométrie osseuse Absorptiométrie biphotonique aux rayons X l technique de référence l mesure au rachis lombaire + hanche Mesure quantitative de la «densité osseuse» : dosage du minéral osseux Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d un contrôle qualité rigoureux et d une formation des opérateurs) Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles expérimentaux.

23 Tableau récapitulatif des indications de l ostéodensitométrie en pratique clinique Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation) Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : l antécédent de fracture du col chez parent au 1 er degré l indice de masse corporelle < 19 kg/m 2 l ménopause avant 40 ans quelque soit la cause l antécédent de corticothérapie prolongée Arrêt d un traitement anti-ostéoporotique Suivi d une ostéoporose non traitée.

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26 T score et Z score + 1 DS moyenne - 1 DS Z score = - 1-2,5 DS T score = - 2,

27 Définition de l ostéoporose 1994 : définition densitométrique (OMS) distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" : état normal T score > -1 ostéopénie -1 > T score > - 2,5 ostéoporose T score < - 2,5 ostéoporose confirmée T score < - 2,5 + fracture(s)

28 Risque de fracture ostéoporotique Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992). Fractures fémorales vertébrales radiales Femmes 17,5 (16,8-18,2) 15,6 (14,8-16,3) 16,0 (15,2-16,7) 39,7 (38,7-40,6) Hommes 6,0 (5,6-6,5) 5,0 (4,6-5,4) 2,5 (2,2-3,1) 13,1 (12,4-13,7)

29 DMO et risque de fracture Site de mesure Fracture Avant bras Hanche Rachis Toutes Lombaire 1,5 (1,3-1,8) 1,6 (1,2-2,2) 2,3 (1,9-2,8) 1,5 (1,4-1,7) Fémoral prox 1,4 (1,4-1,6) 2,6 (2,0-3,5) 1,8 (1,1-2,7) 1,6 (1,4-1,8) Radial prox 1,8 (1,5-2,1) 2,1 (1,6-2,7) 2,2 (1,7-2,6) 1,5 (1,3-1,6) Radial dist 1,7 (1,4-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,7 (1,4-2,1) 1,4 (1,3-1,6) Risque Relatif (IC 95%) pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Marshall et coll. 1996

30 Marqueurs biochimiques du remodelage osseux Formation osseuse : l phosphatases alcalcines totales l phosphatase alcaline osseuse l ostéocalcine l peptides d'extension du collagène de type I : PICP, PINP l autres protéines non collagéniques Résorption osseuse : l hydroxyprolinurie l phosphatase acide résistante au tartrate l pyridinolinurie et deoxypyridinolinurie libre l N- et C-télopeptides

31 Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l ostéoporose post-ménopausique Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) cinétique des marqueurs Corrélation négative DMO/ remodelage de plus en plus forte avec âge (Garnero et al) Stepan et al, Bone 1987

32 Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie (indications définies par la HAS) Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture l âge, l T score du rachis lombaire et/ou de l extrémité supérieure du fémur, l antécédent personnel de fracture, l corticothérapie ancienne ou actuelle, l antécédent de fracture de l extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1er degré, l insuffisance de masse corporelle, l tabagisme. l diminution de l acuité visuelle, l troubles neuro-musculaires ou orthopédiques, FRAX et autres outils

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36 État des lieux des traitements actuels : classes pharmacologiques Anti-ostéoclastiques bisphosphonates, SERMs, (estradiol), (calcium/d) dénosumab, (odanacatib) Anaboliques osseux teriparatide et PTH 1-84 (anticorps anti-sclérostine) Découplants «positifs» ranélate de strontium

37 s-ctx s-bsap LS-BMD Black et al, HORIZON PFT [zoledronate], NEJM 2007

38 s-bsap s-ntx LS-BMD Greenspan et al, TOP Trial [PTH 1-84], Ann Intern Med 2007

39 Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16

40 s-bsap s-ctx LS-BMD Meunier et al, SOTI Trial [Sr ranelate], NEJM 2004

41 Le présent : niveau de preuve d efficacité des traitements actuels Efficacité fractures vertébrales Efficacité fractures périphériques Efficacité fractures de hanche THS raloxifène alendronate, risédronate ibandronate acide zolédronique denosumab tériparatide PTH ranélate de strontium + + +

42 Pourquoi de nouvelles recos? n Les précédentes, établies dans le cadre de l AFSSAPS, datent de janvier 2006! n Plusieurs nouveaux médicaments. n Nouveaux outils d évaluation du risque de fracture : FRAX, mais aussi limites et lacunes de cet outil n Souci de simplification car les recommandations 2006 étaient perçues comme complexes et peu utilisables en pratique quotidienne.

43 Notion de fracture sévère n Certaines fractures, dites sévères, sont associées à une augmentation significative de la mortalité (Bliuc 2009) : l extrémité supérieure du fémur (FESF), l vertèbres, l extrémité supérieure de l humérus (FESH), l pelvis, 3 côtes simultanées, fémur distal et tibia proximal. n Autres fractures (avant bras ) è morbidité ± importante mais pas é de mortalité.

44 Impact des différents types de fracture sur la mortalité (< 75 ans) Bliuc et al., JAMA 2009, 301(5):

45 Impact des différents types de fracture sur la mortalité (> 75 ans) Bliuc et al., JAMA 2009, 301(5):

46 Importance des fractures non vertébrales et des chutes n Plus de 2/3 des fractures sont des fractures non vertébrales et plus de 80% des FNV sont la conséquence d une chute (Dargent-Molina 1996). Vertébrales 23% Hanche NVNH 7% 70%

47 Évaluer le risque osseux chez les sujets à risque de chutes n Recommandations sur les modalités de dépistage des sujets à risque de chute (HAS 2005) : 1. recherche d un antécédent de chute dans l année précédente 2. si pas d antécédent de chute è u rechercher des facteurs de risque u réaliser quelques tests simples : «get up and go» test, lever d une chaise sans l aide des bras, appui unipodal. (

48 Ajustements du FRAX n Études de validation ou de calibration nationales (Ensrud 2009, Donaldson 2009, Sornay-Rendu 2010, Trémollières 2010, Couris 2011) et recommandations internationales (NOF, NOS, NOGG) è recommandations pour l utilisation du FRAX dans l évaluation du risque de fracture

49 Ajustements du FRAX n Calcul du score FRAX inutile si indication de traitement évidente : l antécédent de fracture sévère l ou T 3 à l un des 3 sites (rachis lombaire, hanche totale ou col fémoral). n Calcul du score FRAX utile si indication de traitement à discuter : l antécédent de fracture mineure, l ou autres facteurs de risque et T > 3. Seuil d intervention??

50 Le seuil d intervention : valeur de FRAX qui correspond au risque calculé des femmes de même âge ayant déjà eu une fracture è dépend donc de l âge.

51 Stratégies thérapeutiques : règles générales 1. Objectif : ê risque de fracture à 5-10 ans. 2. Pré requis clinique = éliminer les autres causes d ostéopathies fragilisantes. 3. Discussion du traitement de 1 ère ligne. 4. Échec ou difficultés avis d un spécialiste. 5. Ne pas oublier : prévention du risque de chutes (et autres facteurs de risque). 6. Assurance d une bonne motivation et adhésion.

52 Stratégies thérapeutiques : pré requis n Les apports quotidiens optimaux doivent être de 1200 mg chez les femmes ménopausées âgées de plus de 50 ans. n Il est conseillé de privilégier les apports alimentaires (Accord professionnel). n Il est donc indispensable d évaluer les apports alimentaires par un auto-questionnaire fréquentiel disponible en ligne ( n Une supplémentation en vitamine D doit être associée en cas d insuffisance.

53 Le dosage de vitamine D n RECOMMANDATIONS GRIO 2011 : Benhamou et al. pour le GRIO, Presse Méd Juin n Indications du dosage : l dans les situations où l objectif est d obtenir un taux optimal l les principales situations à retenir sont : ostéoporose, maladie favorisant l ostéoporose, mise en route d un traitement, chutes à répétition n Objectif : taux de 25OHD 30 ng/ml (75 nmol/l)

54 En cas de fracture sévère n Compte tenu de leurs conséquences en termes de morbidité et surtout de mortalité, un traitement est recommandé après fracture sévère quelque soit l âge (Accord professionnel) n Si fracture non traumatique d origine ostéoporotique n S il existe un doute sur les conditions de survenue de la fracture une densitométrie est utile

55 En cas de fracture non sévère ou en l absence de fracture n Traitement en fonction du T score et du seuil de FRAX (Accord professionnel) l T score -3 è traitement l T score > -3 è FRAX n Choisir la valeur de FRAX qui correspond au risque calculé des femmes de même âge ayant déjà eu une fracture (Accord professionnel)

56 FRACTURE SÉVÈRE FRACTURE MINEURE (poignet, autres sites) FACTEUR(S) DE RISQUE D OSTÉOPOROSE ET/OU CHUTE DE MOINS DE 1 AN T-score -3 >-3 Calcul du FRAX pour fracture majeure TRAITEMENT