TRAVAUX SCIENTIFIQUES

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1 ISSN , RÉPUBLIQUE FRANÇAISE MINISTÈRE DE LA DÉFENSE DIRECTION CENTRALE DU SERVICE DE SANTÉ DES ARMÉES FR TRAVAUX SCIENTIFIQUES DES CHERCHEURS DU SERVICE DE SANTÉ DES ARMÉES durant l'année 1996 $? *~~ 4 0^ S.S.A TRAV. SCIENT. N 18

2 ISSN REPUBLIQUE FRANÇAISE MINISTÈRE DE LA DÉFENSE DIRECTION CENTRALE DU SERVICE DE SANTÉ DES ARMÉES TRAVAUX SCIENTIFIQUES DES CHERCHEURS DU SERVICE DE SANTÉ DES ARMÉES durant Tannée 1996 S.S.A TRAV. SCIENT. N 18 NEXT PAGE(S) left BLANK

3 AVANT-PROPOS La lecture attentive du sommaire et de la liste des travaux annuels des chercheurs du service m'amène à vous livrer quelques réflexions sur les objectifs poursuivis et sur la valeur ainsi que l'impact des travaux effectués. En matière de recherche biomédicale, la réforme des Armées ne devrait pas modifier sensiblement les grandes orientations prises antérieurement. Il existe une forte demande d'étatmajor à laquelle les chercheurs du service répondent déjà de façon satisfaisante. La réduction du budget d'équipement consacré aux études amont de défense est une évidence. Le pire des dangers serait de continuer la stagnation, voire, la diminution des crédits observées à plusieurs reprises dans le domaine des Sciences de l'homme. En raison de son rôle pilote, le service de santé fait actuellement le nécessaire pour rappeler auprès des instances du ministère que la protection des hommes est un enjeu important. Cela étant, la recherche sera davantage «orientée». Les axes seront étayés par des études de prospective technico-opérationnelle de façon à maintenir cette recherche au plus près des réalités. La nomination d'un correspondant du Service de santé des Armées auprès du collège d'architecture de forces de la Délégation générale pour l'armement va dans ce sens. Les responsables de la recherche sont dans l'obligation de définir des axes prioritaires au sein des grands programmes. Ceci est rendu nécessaire pour éviter l'éparpillement de la ressource financière et pour tenir compte des demandes des états-majors. Réaffirmons que seule la qualité scientifique des hommes et des projets doit être prise en considération car, dans la compétition scientifique de plus en plus rude entre les unités pour l'obtention de contrats, ne seront sélectionnées que les équipes les plus performantes. Il faut publier peu mais bien, si possible dans des revues internationales à comité de lecture sélectif. Ces publications font la réputation du service. Par ailleurs, le Conseil scientifique veillera à ce que les laboratoires de recherche, en quête de financements extérieurs, n'abandonnent pas complètement une recherche, axée sur l'établissement de connaissances, pour une recherche appliquée à court terme. La réputation et la compétitivité vont de pair. Disons clairement à nos jeunes chercheurs que la composante individuelle est capitale en matière de recherche (la création, l'imagination, la volonté personnelle de se réaliser resteront un des attraits de ce métier), mais que l'avenir est à la collaboration, à la mise en commun des efforts. Ce n'est qu'à ce prix que l'on pourra rester compétitif et finalement que l'on permettra à tous d'exprimer leurs capacités. Une des grandes caractéristiques de ce recueil est la diversité des thématiques. Elle montre que nos savoir-faire sont nombreux et fort utiles pour répondre aux besoins d'expertise ou aux demandes de conseils émanant du commandement. L'expertise se nourrit de la recherche, c'est une évidence. Raison de plus pour maintenir au-delà de 2002 un secteur Recherche de qualité pour assurer les missions qui nous sont confiées. Je félicite tous les acteurs de la recherche, civils et militaires, pour le travail accompli en Ils contribuent à faire du Service de santé des Armées un organisme reconnu et estimé. Le Médecin général des armées P. METGES Directeur central du service de santé des armées NIXT PAGE(S) ief t BLANK

4 SOMMAIRE AVANT-PROPOS P. Metges 1 - RAYONNEMENTS 1.1 Régulation des cytokines de l'inflammation en présence de LPS ou de lymphocytes dans les monocytes/macrophages humains irradiés. /. Pons, G. Gras et D. Dormont Étude des seuils de lésion rétinienne induite par des impulsions laser répétitives de quelques picosecondes. D. Courant, J.C. Pérot, J. Garcia, C. Vives, S. Paolacci-Riera, D. Dormont et L. Court Comparaison des expansions in vitro des cellules CD34+ du sang périphérique de donneurs sains avec 3 milieux sans sérum. M. Neves, D. Mellottée, P. Bâtard, D. Licari, J. Hatzfeld, J.J. Lataillade et P. Bourin Élévation précoce des concentrations sériques d'il-6, d'il-8 et de G-CSF après exposition neutronique. A. Van Uye, D. Agay, L. Edgard, C. Cruz et J.C. Mestries L'exposition aiguë aux radiations ionisantes induit un recrutement transitoire des progéniteurs hématopoïétiques au niveau du sang périphérique : implications thérapeutiques potentielles. M. Drouet, J. Mathieu, N. Grenier, J. Vétillard, F. Chauvelot, D. Thierry, J.C. Mestries et F. Hérodin Utilisation d'un capteur à fibres optiques pour évaluer in vivo chez le rongeur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique : application aux effets de l'irradiation gamma globale: D. Clarençon, M. Galonnier et M. F atome Effets d'une irradiation globale aiguë à prépondérance neutron sur le transporteur de capture neuronale de la dopamine. C. Martin, H. Mahfoudi, F. Lambert, M.F. Burckhart et M. Fatôme Influence, à dose égale, du débit de dose et de la nature du rayonnement sur la mortalité. C. Destombe, P. Le Flèche, A. Grasseau et A. Reynal Effets d'un traitement chronique par la LIPSOD sur la survie de souris irradiées. C. Martin, H. Fessi, F. Lambert, P. Fontanille, S. Martin et M. Fatôme Décorporation du Césium-137. P. Le Flèche, C. Destombe, A. Grasseau, J. Mathieu, Y. Chancerelle et J.C. Mestries BACTÉRIOLOGIE - VIROLOGIE 2.1 Niveaux d'expression des gènes codant pour les chimiokines MlP-la et IP-10 dans les tissus lymphoïdes au cours de la primo-infection du macaque par le SIVmac251. A. Chéret, R. Le Grand, P. Caufour, O. Neildez, F. Matheux, F. Théodoro, F. Boussin, B. Vaslin et D. Dormont Étude comparative chez le macaque des variants génétiques du virus de l'immunodéficience simienne (SIV) transmis par voies vaginale, rectale ou intraveineuse. O. Neildez, R. Le Grand, A. Chéret, F. Matheux, P. Caufour, F. Théodoro et D. Dormont 41

5 2.3 Caractérisation d'un nouveau sous-type env de VIH-1 à partir de virus isolés de femmes camerounaises. P. Roques, E. Menu, R. Narwa, G. Scarlatti, P. Mauclère, D. Marcé, B. Mognetti, F. Barré Sinoussi, G. Chaouat et D. Dormont Permissivité des cellules trophoblastiques humaines à l'infection in vitro par différents isolats cliniques de VIH-1. B. Mognetti, E. Menu, P. Roques, F. Barré Sinoussi, G. Chaouat, G. Scarlatti et D. Dormont Anticorps neutralisants et transmission verticale du virus de rimmmunodéfïcience humaine de type 1. A. Mabondzo, R. Narwa, P. Roques, F. Parnèt-Mathieu, F. Hervé, C. Courpotin et D. Dormont Astrocytes et infection lentivirale dans le modèle expérimental du macaque infecté par le SIVmac251. G. Guillemin, ED. Boussin, R. Le Grand, J. Croitoru, M. Franck et D. Dormont Expression du gène codant pour la inos dans des cellules mononucléées de LBA de macaques infectés par le SIVmac251, au cours de la primo-infection. D. Blond, A. Chéret, H. Raoul, P. Caufour, F. Théodoro, R. Narwa, R. Le Grand et D. Dormont Expression des ARNm de cytokines pro- et anti-inflammatoires dans les CMSP de patients infectés par le VIH-1. TV. Dereuddre-Bosquet, O. Benveniste, P. Clayette, P. Frétier, M. Martin, C. Leport, J.L. Wilde et D. Dormont Effets immunomodulateurs de l'ifn-i vis-à-vis des monocytes/macrophages sains, stimulés par un lipolysaccharide ou infectés par le VIH-1. M. Martin, N. Dereuddre-Bosquet, P. Clayette, P. Frétier, G. Gras, J. Martal et D. Dormont Détermination de séquences de provirus provenant d'astrocytes isolés de macaques infectés par le SIVmac251. /. Croitoru, ED. Boussin, G. Guillemin, R. Narwa, R. Le Grand, M. Franck et D. Dormont Implication de la sénescence cellulaire dans l'immunodéficience induit par l'infection à VIH. L. Gauthier, ED. Boussin, J.P. Pommier, J. Livartowski, P. Galanaud, F. Boue, A. Dulioust, D. Marcé, C. Ducray, L. Sabatier, J. Lebeau et D. Dormont Survie prolongée de Burkholderia pseudomallei en l'absence de nutriments. F. Thibault, J.C. Paucod, I. Thibault et D. Vidal Burkholderia pseudomallei : paramètres de croissance et expression de l'activité protéasique, comparaison de deux milieux de culture. J.C. Paucod, F. Thibault, C. Kula, 1. Thibault, F. Gignoux et D. Vidal Burkholderia pseudomallei : sécrétion de sidérophores par rapport à la biomasse en fonction de la concentration croissante en fer. Effet de la présence de zinc et/ou de calcium. J.C. Paucod, C. Kula, A. Chopin, F. Thibault et D. Vidal Infection expérimentale à Salmonella typhimurium. Rôle d'un immunomodulateur dans la régulation des cytokines pro et anti-inflammatoires. S. Ferlât, C. Bottex-Gauthier, F. Condemine, F. Picot, P. Potier et D. Vidal L'arginine stimule les défenses non spécifiques contre l'infection chez des souris immunodéprimées. Y. Gauthier et D. Vidal Construction d'un réacteur à plasma destiné à la destruction des micro-organismes et à la stérilisation. S. Hury, D. Vidal, J. Pelletier, T. Lagarde, F. Desor et M. Rohr Infection de souris non consanguines OF1 par le virus Bunyamwera : un modèle animal d'infection à Bunyavirus. D. Gratier, J.M. Crance et A. Jouan Production de réactifs spécifiques pour le diagnostic des arboviroses et les études épidémiologiques. Contrôle de spécificité par séroneutralisation. D. Gratier, H. Blancquaert, J. Guimet, L. Thion, C. Savoy e, J.M. Crance et A. Jouan Inactivation partielle des arbovirus dans des sérums d'origine humaine. J.M. Crance, H. Blancquaert, D. Gratier, J. Guimet et A. Jouan Étude de différentes associations de substances antivirales actives sur la multiplication in vitro du virus de la fièvre à phlébotome. J.M. Crance, C. Bouvier, H. Blancquaert, J. Guimet, D. Gratier et A. Jouan Substances antivirales actives sur la multiplication in vitro du virus de la fièvre à phlébotome. J.M. Crance, D. Gratier, J. Guimet et A. Jouan À propos d'un isolement de virus Chikungunya. J.P. Durand, D. Morgand, M. Fortunée, F. Tock, M.R. Pisano et H. Tolou Épidémiologie moléculaire de la fièvre jaune. Intérêt et importance d'une approche moderne. H. Tolou et M.R. Pisano 85

6 2.25 Étude comparative des souches sauvages et des souches atténuées vaccinantes du virus amaril. M.R. Pisano, J.P. Durand et H. Tolou Etude des variations génétiques de la région 3' du génome du viras amaril. M.R. Pisano, J.P. Durand et H. Tolou Purification d'antigènes viraux sur cartouches échangeuses d'ions. Résultats préliminaires (chromatographie sur membrane en flux convectif). J.P. Durand, M.R. Pisano et H. Tolou Analyse par électrophorèse en champs puisés de 67 souches de Neisseria meningitidis A provenant de 5 épidémies africaines. P. Nicolas, D. Party, H. Tolou et G. Martet Activité in vitro d'un sidérophore de type catécholamine dérivé de la spermidine contre Plasmodium falciparum. B. Pradines, F. Ramiandrasoa, L.K. Basco, L. Bricard, G. Kunesch et J. Le Bras Évolution de la chimiosensibilité in vitro de Plasmodium falciparum au Sénégal. B. Pradines, C. Rogier, T. Fusai, A. Tall, J.F. Trappe, J.C. Doury et D. Parzy Prévalence d'isolats de Plasmodium falciparum utilisant la chondroïtine sulfate comme récepteur endothélial. T. Fusai, B. Pradines, M.C. Boffa, D. Parzy, J- Gysin et J.C. Doury Conservation de protéines de rhoptries de Plasmodium yoelii dans la phylogénie. R. Hienne, T. Fusai, B. Pradines, J.C. Doury et D. Parzy Action de l'héparine in vitro sur l'invasion des érythrocytes parasités par Plasmodium falciparum. T. Fusai, R. Hienne, B. Pradines, D. Parzy et J.C. Doury Plasmodium yoelii : identification de protéines de rhoptries par des anticorps monoclonaux. R. Hienne, J. Ricard, T. Fusai, B. Pradines et J.C. Doury Conséquences moléculaires de l'exposition de cellules microgliales à la protéine pathologique du prion. J.M. Peyrin, Cl. Lasmézas, J.P. Deslys et D. Dormont Mise au point d'un système d'expression de la protéine du prion dans des cellules eucaryotes. F. Mouthon, A. Jaegly, J.M. Peyrin, J.P. Deslys et D. Dormont La costimulation via CD82 des lymphocytes T humains induit 1'activation et la production de cytokines. S. Lebel-Binay, B. Vaslin, D. Fradelizi, D. Dormont et H. Conjeaud Cinétique de replication virale dans les monocytes/macrophages. P. Clayette, N. Dereuddre-Bosquet, P. F relier, M. Martin, J.P. Brunei et D. Dormont Comparaison de deux méthodes de quantification des ARNm par RT-PCR : non-compétitive vs. compétitive. M. Martin, N. Dereuddre-Bosquet, P. Clayette, M. Le Bars, F. Amidieu, O. Benveniste et D. Dormont Établissement d'un modèle de transfert rétroviral de gènes dans les cellules stromales de moelle osseuse de primates. T. de Revel, R. Le Grand, G. Guillemin et D. Dormont MS-8209, un nouveau dérivé hydrosoluble de l'amphotéricine B, retarde la replication dans le cerveau de l'agent (263 K) de la tremblante expérimentale du hamster syrien. K.T. Adjou, R. Demaimay, J.P. Deslys, C. Lasmézas, V. Beringue, S. Demart, F. Lamoury, K. Cherifi, M. Seman et D. Dormont Modifications moléculaires induites par des analogues de l'amphotéricine B au cours de la tremblante expérimentale du hamster syrien. S. Demart, K.T. Adjou, V. Beringue, F. Lamoury, R. Demaimay, J.P. Deslys, M. Seman et D. Dormont Infection expérimentale du macaque par l'agent de l'encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible. CL Lasmézas, J.P. Deslys, R. Demaimay, K.T. Adjou, F. Lamoury, O. Robain, J. Ironside, J.J. Hauw, L. Court et D. Dormont Étude de l'accumulation de la PrPres dans les organes du système réticulo-endothélial de la souris infectée par l'agent de la tremblante expérimentale : implications pour l'étude de molécules actives dans les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles. V. Beringue, CL Lasmézas, F. Lamoury, K.T. Adjou, S. Demart, J.P. Deslys et D. Dormont Résistance à l'infection in vitro par le virus de l'immunodéficience simienne de cellules mononucléées du sang périphérique de macaque génétiquement modifiées pour exprimer constitutivement Pinterféron 3 de macaque. F. Matheux, R. Le Grand, E. Laurel, E. De Maeyer et D. Dormont 127

7 3 - PHARMACOLOGIE - TOXICOLOGIE 3.1 Des oligonucléotides antisens c-fos inhibent l'induction ultérieure du gène hsp70 au cours du syndrome épileptique provoqué par le soman. V. Baille, G. Lallement, P. Carpentier, A. Foquin, I. Pernoî-Marino, S. Frey et G. Rondouin Analyse spectrale de l'électrocorticogramme (ECOG) : corrélation avec l'encéphalopathie induite par le soman. P. Carpentier, A. Foquin et G. Lallement Effets de faibles doses d'atropine, de TCP et de NBQX sur les déficits mnésiques induits par le soman chez le rat. P. Filliat, D. Baubichon, I. Pernot-Marino, A. Foquin, C. Masqueliez, C. Perrichon, P. Carpentier et G. Lallement Effet neuroprotecteur du GK-11 utilisé en complément du traitement d'urgence de l'intoxication par les organophosphorés. D. Baubichon, J.C. Mestries, G. Brochier et G. Lallement Dosage des acides gras libres par chromatographie liquide haute performance. Application à l'étude de l'activité catalytique de deux neurotoxines : la crotoxine et la paradoxine. F. Dorandeu, S. Aubriot, P. Lapeyre, C. Perrichon et G. Lallement Inhibition de la recapture du glutamate par la paradoxine : un effet dépendant de son activité phospholipase A 2. F. Dorandeu, D. Antier, P. Lapeyre, I. Pernot-Marino et G. Lallement Crises épileptiques induites par les phospholipases A2 neurotoxiques : un modèle complexe. F. Dorandeu, C. Perrichon, I. Pernot-Marino, A. Foquin et G. Lallement Mesures simultanées et in vivo de la libération d'acétylcholine et de l'activité de l'acétylcholinestérase dans le cortex du rat par microdialyse. Effet du VX. G. Testylier, N. Micoud, S. Martinez et J. Viret Régulation de l'activité de l'acétylcholinestérase lors du choc thermique dans la lignée myogénique C2C12. A. Peinnequin, C. Bachelet, J. Joets et J. Viret Étude de la décontamination du plomb fixé sur le glutathion par les per-3,6-anhydro-a-cyclodextrines (A36CD). J.C. Debouzy, F. Fauvette, V. Neirinck, S. Martinez et A. Gadelle Effet du modafinil sur le débit sanguin cérébral: étude par débitmètre laser-doppler. C. Piérard, G. Florence, B. Barrère, R. Bonnier, C.Y. Guézennec et M. Pérès Effet du modafinil sur le métabolisme énergétique cérébral : étude par spectroscopie RMN du phosphore 31. C. Piérard, M. Pérès, B. Barrère, D. Mérino, C.Y. Guézennec et D. Lagarde La neuroprotection: une nouvelle propriété du modafinil. C. Piérard, G. Lallement, C. Masqueliez, D. Baubichon, I. Pernot-Marino, M. Pérès et D. Lagarde Mécanismes de la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique des médicaments psychotropes en fonction du sexe. E. Haffen et D. Lagarde Étude des effets différentiels du protoxyde d'azote sur l'activité spontanée et conditionnée chez le rat Long-Evans. J. Hardouin et A. Courtière Influence de l'exposition à des concentrations sub-narcotiques de protoxyde d'azote sur une tâche de temps de réaction simple chez le rat. A. Courtière et J. Hardouin Étude d'une adaptation éventuelle à la narcose au protoxyde d'azote. J.J. Risso, A. Saget, N. Turle et B. Légo BIOCHIMIE - BIOPHYSIQUE 4.1 Effet de la pression sur le vieillissement de la diisopropylphosphoryl cholinestérase. C. Cléry, J. Clément et P. Masson Estimation du pk de l'histidine 438 de la méthylphosphonyl cholinestérase (cholinestérase humaine vieillie après inhibition par le soman). J. Clément, S. Rey, C. Cléry et P. Masson

8 4.3 Étude du centre actif de la paraoxonase sérique humaine par modification chimique. D. Josse et P. Masson Purification de la paraoxonase sérique humaine. D. Josse, D. Rochu, F. Renault, S. Baussand, L. Caillât, P. Andréoletti et P. Masson Approche structurale de l'enzyme à activité cholinestérasique présente chez Pseudomonas fluorescens. D. Rochu, C. Rothlisberger, C. Taupin et P. Masson Surexpression dans E. coli et purification d'une enzyme bactérienne dégradant les organophosphorés, la phosphotriestérase de Flavobacterium sp. C. Taupin, C. Rothlisberger, C. Deffaud, D. Rochu et P. Masson Efficacité in vivo de la phosphotriestérase de Flavobacterium sp. contre l'intoxication par le soman chez la souris. C. Taupin, C. Rothlisberger, D. Rochu, G. Lallement, D. Baubichon, I. Pernot-Marino et P. Masson PHYSIOLOGIE - ERGONOMIE 5.1 Effets de l'acclimatement naturel à la chaleur sur les réactions thermorégulatrices au froid. J.C. Launay, I. Sendowski, Y. Besnard, A.M. Hanniquet, A. Guinet, N. Garcia, G. Savourey et J. Bittel Tenues de combat NBC et hydratation corporelle lors de l'activité physique en climat tropical. B. Melin, S. Etienne, J.Y. Pélicand, A. Charpenet et B. Warme-Janville Effets de l'hypoxie sur le devenir de l'eau ingérée au cours de l'exercice prolongé. N. Koulmann, B. Melin, L. Bourdon, F. Péronnet, C. Jimenez, G. Savourey et J. Bittel Hypervolémie aiguë, difficultés et reproductibilité de la technique. C. Jimenez, O. Bernard, B. Melin, N. Koulmann et H. Sanchez Hydroéthylrutosides et symptomatologie vasculaire post-exercice. F. Louisy et P. Schroiff L'inhibition du récepteur glutamatergique NMDA modifie l'hyperthermie de stress. F. Canini, N. Pouzeratte et L. Bourdon Étude de la production d'oxyde nitrique au cours du coup de chaleur passif. F. Canini, L. Bourdon, N. Fidier, A. Roux, R. Cespuglio et A. Buguet Étendue des lésions musculaires induites par la récupération active après une période d'hypodynamie-hypokinésie. A.X. Bigard, D. Mérino, F. Lienhard, B. Serrurier et C.Y. Guézennec Composition en myosine du muscle soleus régénéré pendant l'hypodynamie-hypokinésie de suspension. A.X. Bigard, B. Serrurier, D. Mérino, F. Lienhard, M. Berthelot et C.Y. Guézennec Le traitement par transforming growth factor-b2 est capable de prévenir la perte osseuse liée à l'hypodynamie chez le rat. E. Zérath, X. Holy, C. André, S. Renault, M. Machwate et P.J. Marie Résultats d'une surveillance vidéo chez le rat durant une période de privation d'appui. X. Holy et E. Zérath Effets de l'entraînement modéré et intensif sur l'activité fonctionnelle des récepteurs 5-HT, B centraux du rat. P. Liscia, L. Seguin, G. Fillion et C.Y. Guézennec Expression des isomyosines cardiaques dans le myocarde de rats acclimatés à la haute altitude. A.X. Bigard, M. Chenaoui, J. Hoelter, D. Mérino et C.Y. Guézennec Déconditionnement vasculaire en microgravité: résultats obtenus sur la spationaute française au cours de la mission spatiale EO 22. F. Louisy, C. André-Deshays, P. Schroiff, D. Cauquil, M. Lazergues, C. Lafaye, A.L. Camus et G. Fomina Les effets des variations de la gravité terrestre sur la perméabilité des voies aériennes supérieures. M. Beaumont, D. Lejeune, H. Marotte, D. Isabey, F. Lofaso, A. Harf et B. Louis Modifications hémodynamiques associées à une perte de conscience induite par les accélérations +G, chez l'homme. G. Ossard et J.M. Clère...' Effets des variations de pressions statiques (négative et positive) dans le conduit auditif externe chez l'homme. J.M. Clère, G. Ossard, P. Sandor, M. Mignet, R. Vallet, J.P. Grateau et A. Dancer

9 5.18 Scaphandre spatial intra-véhiculaire russe et protection contre le froid. D. Lejeune, M. Beaumont, H. Marotte et M. Loncle Normes de protection physiologique des personnels à bord des avions de transport: propositions d'évolutions réglementaires. H. Marotte, D. Lejeune et M. Beaumont Étude de la désoxygénation musculaire par spectrométrie dans le proche infra-rouge de l'hémoglobine pendant une épreuve d'effort chez le sportif. J.C. Jouanin, J.L. Bussière, J.F. Kahn, E. Tinet, J.L. Stalens, S. Avrillier et J.P. Ollivier Mesure ambulatoire de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle pendant le saut en parachute. F. Colomb, J.M. Chevalier et A. Beauche Étude du rôle des acides aminés excitateurs au niveau du striatum dans le syndrome nerveux des hautes pressions chez le rat. O. Darbin, J.J. Risso et J. C. Rostain Risque biologique lié à la vapeur d'eau saturée à haute température et protection des équipages. S. Etienne, J.J. Panet, M. Suzanne et B. Palmier Étude électrophysiologique sur un modèle animal d'accident de décompression médullaire. J.L. Méliet, P. Léni et F. Laforest Ergonomie fonctionnelle et systèmes de protection balistique pour le milieu naval. C. Pény, S. Etienne, P. de la Brière et J.P. Caillou PSYCHOLOGIE 6.1 Codage de l'orientation d'objets complexes en vision pré-attentionnelle. D. Leifften, P. Stivalet et P.A. Barraud Effets des perturbations visuelles sur des tâches de perception spatiale réalisées dans les principaux plans de l'espace. D. Poquin Orientation d'une surface texturée : de la perception à l'analyse d'images. L. Boutté, J. Plantier et C. Roumes Fonction de sensibilité aux contrastes au cours d'un éblouissement. J. Plantier, S. Géronimi, J.C. Pérot et C. Roumes La réalité virtuelle. J.P. Papin et T. Morineau Représentativité de l'utilisateur final dans un processus de conception aéronautique. B. Maugey Personnalité et résistance à une privation totale de sommeil de 64 heures. E. Haffen, J.B. Denis et D. Lagarde Performance cognitive et psychomotrice en situation de privation de sommeil prolongée. D. Batejat, S. Pradella et D. Lagarde Évaluation des performances attentionnelles lors d'une privation de sommeil de 64 heures avec ou sans soutien pharmacologique. P. Doireau, D. Batejat et D. Lagarde Effets du modafmil sur les processus attentionnels au cours d'une privation de sommeil de 60 heures. P. Stivalet, D. Esquivié, P.A. Barraud, D. Leifflen et C. Raphel Effets de différents dosages de modafmil sur la vigilance et les performances cognitives au cours d'une privation de sommeil de 60 heures. C. Cian, J. Baranski, D. Esquivié et C. Raphel Effets des différents dosages de modafinil sur les capacités de représentation cartographiques au cours d'une privation de sommeil de 60 heures. D. Esquivié, C. Cian, P.A. Barraud et C. Raphel L'enseignement des facteurs humains pour les équipages d'aéronefs: une réalité dans l'armée de l'air. J.Y. Grau, R. Amalberti, P. Doireau et C. Valot

10 7 - RECHERCHE CLINIQUE - EPIDEMIOLOGIE 7.1 La toxicomanie chez les jeunes français : influence des facteurs socio-familiaux et des antécédents. P. Arvers, E. Chirpaz, E. Samson, A. Pibaroî, A. Job et J. Picard Consommation d'alcool, tabac et drogue parmi les jeunes adultes : résultats d'une enquête auprès d'un échantillon représentatif de jeunes examinés dans les centres de sélection. P. Arvers, J.D. Favre, M. Choquet et G. Azoulay Enquête sur la santé au travail. A. Pibarot, P. Arvers, J.P. Boutin, A. Job, M. Lescure et J. Picard Huit années de suivi audiométrique chez les officiers de l'armée de terre. A. Job, P. Gorzerino, P. Grateau, P. Castella, A. Pibarot, P. Arvers et J. Picard TECHNOLOGIES 8.1 Développement d'outils d'analyse statistique textuelle. A. Pibarot, L. Dénoue, D. Labbé et J. Picard La programmation pour Internet avec Java. /. Picard Culture tridimensionnelle de cellules endothéliales. Interactions avec des fibroblastes dermiques et des kératinocytes. E. Gentilhomme, A. Van Uye, S. Lachgar, J. Bergiei; J.C. Mestries et Y. Neveux Élaboration d'un système de recueil de la microdialyse intracérébrale en fonction des états de vigilance du rat. A. Montmayeur, P.A. Barraud et J.J. Risso Dosage du glucose extracellulaire par HPLC dans les microdialysats de cerveau de rat. C. Piérard, D. Mérino, F. Bequet, P. Duret, C.Y. Guézennec, B. Barrère et M. Pérès Imagerie neurofonctionnelle par résonance magnétique nucléaire. M. Pérès, B. Barrère, C.Y. Guézennec et C. Piérard Civière hélitreuillable flottante. B. Maugey, B. Omnès, J.P. Couturou et A. Daouk Module de médicalisation aéroporté. B. Maugey, J.C. Gourlaouen, A. Seynave, R. Szernovicz, J.Y. Duval et J.F. Quinot Un prototype de système expert : application aux accidents de décompression. J. Hoelter, J.L. Méliet, J.P. Malaspina et C. Pény Réalisation d'une macro d'analyse de variance polyvalente sous Excel. R. Bugat 291 PUBLICATIONS DE L'ANNÉE Publications externes Rapports internes Travaux universitaires Communications 309 INDEX DES AUTEURS I NEXT PAGE(S) I left BLANK

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12 FR RÉGULATION DES CYTOKINES DE L'INFLAMMATION EN PRÉSENCE DE LPS OU DE LYMPHOCYTES DANS LES MONOCYTES/MACROPHAGES HUMAINS IRRADIÉS /. Pons, G. Gras et D. Dormont RÉSUMÉ - L'étude de la régulation des monokines de l'inflammation sous irradiation a été élargie aux interactions irradiation- LPS et irradiation-lymphocyte. Nous n'avons pas constaté d'induction significative du facteur nécrosant des tumeurs-a (TNFa) après irradiation seule. En revanche, un donneur sur huit présente une augmentation, d'un facteur 2-3, des ARNm codant pour l'interleukine-lp (IL-Ifi), alors que deux autres donneurs montrent une augmentation d'un facteur 5-14 des ARNm codant pour l'interleukine-6 (IL-6). Un donneur sur huit répond à la dose de 10 Cy par une sécrétion augmentée des cytokines inflammatoires. En présence de LPS, une induction significative de l'expression des ARNm codant pour l'il-lfi est observée pour les cellules irradiés à 10 Gy et traitées par 1 /Jg/ml de LPS. Dans la plupart des cas, l'association d'un traitement LPS et d'une irradiation à la dose de 10 Cy, régule négativement la sécrétion des cytokines, excepté pour le TNFa induit 6 h après irradiation. En présence de lymphocytes, l'irradiation entraine une induction de l'expression des gènes codant pour l'il-6, 24 h après irradiation. Une induction de la sécrétion d'il-lji et d'il-6 est détectée à 24 h également. INFLAMMATORY CYTOKINE REGULATION BY LPS AND LYMPHOID CELLS IN HUMAN GAMMA-IRRADIATED MONOCYTES/MACROPHAGES ABSTRACT - We have investigated the inflammatory cytokine regulation after ionizing radiation of monocytes/macrophages. We have not evidenced any significant induction of tumour necrosis factor-a (TNFa) after irradiation alone. For one donor only out of eight, interleukin-1 P (IL-lp) gene expression was affected by y-irradiation, with a 2-3-fold increase in level, while for two other donors, interleukin-6 (IL-6) mrna expression was 5-14 fold increased. For one of the eight donors tested, monocytes/macrophages responded to 10 Gy y-rays by releasing inflammatory cytokines. In the presence of LPS, a significant increase of IL-lfi mrna expression was detected in 10 Gy y-irradiated cells treated with 1 jlg/ml LPS. In most cases, combination of LPS treatment and 10 Gy irradiation downregulated cytokine secretion except for a TNFa induction at 6 h post-irradiation. In the presence of lympho'kl cells, IL-6 mrna level was increased in irradiated cells at 24 h. Increases of IL-1P and IL-6 releases were detected at 24 h post-irradiation too. INTRODUCTION Bien que, dans la plupart des cas, nos études précédentes n'aient pas permis de détecter un effet direct de l'irradiation gamma sur la régulation de l'expression et de la sécrétion des cytokines inflammatoires, l'hypothèse que la présence de cellules lymphoïdes radiosensibles ou/et d'endotoxines au niveau des sites irradiés pourrait altérer la régulation des cytokines est pertinente. Ainsi, l'irradiation sublétale de souris induit une expression transitoire d'il-1 f> et d'il-6 dans la rate, expression amplifiée et prolongée en présence de modulateurs de la réponse biologique (BRMs), dont le LPS (1). Par ailleurs, après irradiation X, certains auteurs observent une augmentation de la sécrétion de TNFa par les monocytes humains stimulés avec du LPS (2), et la sécrétion de TNFa par les monocytes traités in vitro par le LPS, est sensiblement plus élevée après irradiation de patientes présentant un cancer du sein qu'avant radiothérapie (3). Par ailleurs, les rayonnements ionisants induisent la synthèse de dérivés de l'acide linoléique et de TNFa, par les macrophages, en réponse au LPS (4). Toutes ces études ont une importance clinique cruciale dans la mesure où le traitement par radiothérapie ou le conditionnement des patients avant une transplantation comportant une irradiation, peuvent altérer les barrières des muqueuses et provoquer donc un passage de pathogènes bactériens dans la circulation sanguine. En outre, la présence de cellules lymphoïdes radiosensibles au niveau des sites irradiés, peut conduire à une activation indirecte des macrophages. En effet, ces cellules lymphoïdes peuvent entrer en apoptose ou nécrose après irradiation (5), puis être phagocytées par les macrophages, stimulant ainsi la réponse inflammatoire. Toutes ces investigations nous ont conduits à aborder la régulation des cytokines inflammatoires (IL-1(3, IL-6, TNFa) par le monocyte/macrophage irradié en présence de LPS ou de lymphocytes. MATERIELS ET METHODES Cellules Les monocytes et les lymphocytes sanguins sont isolés du sang périphérique de donneurs sains par élutriation à contre-courant. Les monocytes sont mis en culture dans des plaques à 48 puits à raison de 10 6 cellules par puits, dans 1 ml de milieu de culture. Pour certaines expériences, 3,1(P lymphocytes autologues sont ajoutés aux 10 6 monocytes en culture. Pour chaque point de cinétique, les surnageants de culture des monocytes adhérents sont congelés et les monocytes lysés pour l'extraction des ARN. Irradiation Les monocytes sont irradiés en absence de milieu, après 24 heures de culture, par une source de Cobalt 60 (débit de dose de 2,31 Gy/mn et dose de 10 Gy). Pour chaque irradiation, une culture de inonocytes subissant une irradiation fantôme est utilisée comme témoin. Dans certaines expériences, une culture de monocytes est laissée à l'étuve durant l'irradiation. RT-PCR semi-quantitative L'extraction des ARN est réalisée selon la méthode de CHOMC- ZYNSKI et coll. modifiée. Les monocytes adhérents sont lysés avec 300 jxl d'une solution de Trizol (Total RNA Isolation Reagent, GIBCO). Les ARN cellulaires totaux sont coprécipilés avec 3 j^g d'arnt de levure dans l'isopropanol. L'ARN total est rétrotranscrit en ADNc dans le milieu réactionnel siuvant : Tris-HCl 0,25 M (ph = 8,3), KC1 0,375 M, MgC12 15 mm, 1 U/u.1 d'inhibiteur des RNases, 30 mm de chaque dntp, 10 [ag/ja 1 d'oligo(dt)12-18, et 5 U/p.1 de transcripta.se inverse du Moloney Murine Leukemia Virus. La réaction s'effectue pendant une heure à 42 C. Un témoin positif de PCR (ADNc de monocytes stimulés par dti lipopolysaccharide bactérien) est utilisé pour chaque réaction de PCR. Les réactions de PCR sont réalisées en présence de 10 mm de chaque dntp, 2 ng/jil de chaque amorce sens et antisens, 0,025 unité par ll de Taq polymérase (Boehringer-Mannheim). Les températures de réaction sont respectivement de 95 C pendant 45 secondes pour la dénaturation de l'adn, de 60 C pendant 2 minutes pour l'hybridation des amorces, et de 72 C pendant 1 minute pour l'extension. Le nombre de cycles optimal pour la quantification des signaux a été déterminé au laboratoire. Les produits d'amplification sont ensuite contrôlés par électrophorèse en gel d'agarose, puis quantifiés à l'aide d'un séquenceur automatique (373 Applied Biosystems). Le niveau d'expression de chaque cytokine est rapporté à celui de la glyceraldéhyde phosphate déshydrogénase (GAPDH). Dosage des cytokines LTL-1(5, 1TL-6 et le TNF-a sont dosées dans les surnageants de culture des monocytes par la technique ELISA (Genzyme, Diagnostics). S.S.A TRAV. SCIENT. n 18 17

13 RESULTATS Sécrétion et expression des cytokines inflammatoires après irradiation-y à la dose de 10 Gy des monocytes/macrophages Les monocytes d'un des donneurs, présentent une augmentation de 14 fois du niveau d'expression des ARNm codant pour I'IL-6, 2 h après irradiation à la dose de 10 Gy, alors que les niveaux d'expression des transcrits IL-1 (3 et TNFa restent stables (données non montrées). Les tests ÉLISA réalisés à partir des surnageants de culture des mêmes cellules, révèlent des concentrations d'il-6 (± 270pg/ml) 2 à 3 fois plus importantes pour les cellules irradiées dès 30 mn et jusqu'à 24 h post-irradiation. Des pics de sécrétions d'il-1(3 (337pg/ml) et de TNFa (279 pg/ml) sont détectés respectivement 2 h et 1 h après irradiation (données non montrées). Un autre donneur présente lui aussi une augmentation d'un facteur 5, du niveau d'expression des ARNm codant pour l'il-6, 2 h post-irradiation, les transcrits ILip et TNFa restant stables (données non montrées). Enfin, une induction de 2 à 3 fois de l'expression du gène IL-ip est observée chez un donneur différent. Notons que les cinq autres donneurs étudiés ne répondent pas à l'irradiation. Sécrétion et expression des cytokines inflammatoires après irradiation-y à la dose de 10 Gy de monocytes/macrophages traités par du LPS Une induction significative de l'expression des ARNm codant pour l'il-ip est détectée 24 h après irradiation, lorsque les cellules sont traitées par 1 Xg/ml de LPS). Une légère inhibition du niveau d'expression des ARNm codant pour l'il-6 est perceptible dans les cellules irradiées et traitées LPS (données non montrées). Pour ces mêmes cellules, seule une légère augmentation de la sécrétion de TNFa, apparaît 6 h après irradiation des cellules traitées avec 5 ug/ml ou 10,ug/ml de LPS. En effet, dans la plupart des cas, l'association d'un traitement LPS et d'une irradiation à la dose de 10 Gy, régule négativement la sécrétion des cytokines (données non montrées). Sécrétion et expression des cytokines inflammatoires après irradiation-y à la dose de 10 Gy de monocytes/macrophages, en présence de lymphocytes Une induction du gène codant pour l'il-6 est détectée 24 h après irradiation des cocultures (monocytes/lymphocytes), comparativement aux cellules contrôles soumises à l'irradiation "fantôme", alors que le niveau d'expression du gène est plus faible dans ces cellules contrôles que dans les cellules laissées dans l'incubateur durant le temps d'irradiation (données non montrées). Les sécrétions d'il-lp et d'il-6 sont respectivement 5 à 4 fois plus élevées à 24 h, dans les surnageants des cocultures irradiées (figure 1). La sécrétion de TNFa n'est pas induite. DISCUSSION La majorité de nos résultats indique que l'irradiation-y des monocytes/macrophages n'induit pas de modulations homogènes de la sécrétion ou de l'expression des cytokines infiammmatoires, que ces cellules soient mises en cuture seules ou en présence soit de LPS ou de lymphocytes. En ce qui concerne l'effet de l'irradiation-y, seuls trois donneurs sur huit répondent à l'irradiation par une induction de l'expression ou de la sécrétion des cytokines IL-lp, TNFa, et IL-6. Toutefois, cette induction n'est pas homogène d'un donneur à l'autre. En revanche, il apparaît que la costimulation des monocytes/macrophages par l'irradiation et le LPS ou l'irradiation des cocultures de monocytes/macrophages et de lymphocytes, entrainent des modulations de l'expression des cytokines inflammatoires. Ces modulations sont, toutefois, hétérogènes, et se traduisent soit par des inductions soit par des inhibitions. Les cellules présentent, en terme d'expression des gènes, une très légère réponse à l'irradiation lorsqu'elles sont traitées par des concentrations de LPS de 5,ug/ml ou de 10jig/ml, alors que les cellules traitées par 1 ug/ml de LPS demeurent les plus sensibles à l'irradiation. En effet, le niveau des ARNm du TNFa est très faiblement augmenté, alors que celui des ARNm de l'il-lp est significativement induit et celui des ARNm de l'il-6 inhibé. Les mécanismes responsables de la modulation d'expression des gènes des cytokines par les cellules irradiées en présence de LPS ne sont pas connus. Les gènes des cytokines proinflammatoires sont régulés par des méca- 500 Lymphocytes 500 Lymphocytes j^ 10 Gy 1 h 2 h 4 h 6 h Temps post-irradiation 24 h Ih 2h 4h 6h 24 h Temps post-irradiation ^ Contrôle "irradiation fantôme" Q Contrôle "incubateur" Q Monocytes sans lymphocytes ajoutés FIGURE 1 - Effet de l'irradiation sur la sécrétion des cytokines de l'inflammation par les cocultures de monocytes/macrophages et lymphocytes humains irradiées à la dose de 10 Gy. Chaque valeur correspond à la moyenne d'un triplicat. nismes transcriptionnels et post-transcriptionnels grâce à plusieurs facteurs nucléaires tels que NF-kB (6, 7), NF-IL6 (8), ou les répresseurs labiles de la traduction et de la stabilité des ARNm. Dans l'hypothèse où l'irradiation et le LPS solliciteraient les mêmes voies de signalisation, tous les facteurs d'activation des gènes testés pourraient être déjà engagés aux fortes doses de LPS, et de ce fait, ne répondraient plus à l'irradiation. En terme de sécrétion, l'irradiation, en présence de LPS, conduit à une inhibition de la sécrétion d'il-ip, TNFa, et IL-6, sauf à 6 h où une augmentation transitoire de TNFa est détectée. Le prétraitement de macrophages, avec de faibles concentrations de LPS, induit une régulation négative subséquente de l'expression/ sécrétion du TNF en réponse à une seconde stimulation (9). Par analogie, l'irradiation pourrait conduire à une régulation négative de la sécrétion induite par le LPS. L'inflammmation radio-induite, probablement due en partie à des modulations des cytokines proinflammatoires, pourrait donc résulter non pas d'un effet direct de l'irradiation sur les macrophages, mais d'une altération du micro- environnement avec, par exemple, l'apparition de pathogènes bactériens et/ou la présence ou le recrutement de cellules radiosensibles (lymphocytes). (C.R.S.S.A., La Tronche - Grenoble, C.E.A., Fontenay-aux-Roses et Université de Paris V) RÉFÉRENCES à demander aux auteurs. 18

14 ÉTUDE DES SEUILS DE LÉSION RÉTINIENNE INDUITE PAR DES IMPULSIONS LASER RÉPÉTITIVES DE QUELQUES PICOSECONDES D. Courant, J.C. Pérot, J. Garcia, C. Vives, S. Paolacci-Riera, D. Dormont et L. Court FR RÉSUMÉ - Cette étude a consisté à déterminer, expérimentalement chez le lapin, les seuils des lésions rétiniennes induites par des impulsions laser de quelques picosecondes émises de manière répétitive dans le spectre visible. Les lésions ont été recherchées par une technique d'angiographie à la fluorescéine. Les résultats obtenus avec la plus haute fréquence d'émission confirment la validité des limites d'exposition proposées par les normes de protection et démontrent la prédominance d'un effet thermique dans ce régime temporel. Toutefois, les fortes valeurs des pentes des droites probit ainsi que les divergences entre les données et les modèles suggèrent l'émergence d'un nouveau mécanisme lésionnel. STUDY OF RETINAL DAMAGES THRESHOLDS INDUCED BY MULTIPLE PICOSECOND LASER PULSES SUMMARY - This study is directed toward determining the ocular damage thresholds induced by picosecond pulses emitted in the visible spectrum in experiments carried out on the rabbit. The retinal injuries are investigated with a method using fluorescein angiography. The empirical multiple-pulse formula, predicting the exposure limit value per pulse in guidelines, is in good agreement with our data. Thermal mechanism appears to be the major component of the damaging process in the picosecond regime of time. However, shallow slopes ofprobit curves and small divergences between model and data suggest the involvement of a new damaging mechanism. INTRODUCTION La plupart des documents consacrés à la sécurité du rayonnement laser mettent en garde l'utilisateur contre les impulsions répétitives car il n'existe que très peu de données concernant ce genre d'exposition. La relation empirique, qui donne les valeurs limites d'exposition (VLE) aux impulsions multiples, est basée sur un effet cumulatif. Cette relation prédit que le seuil énergétique par impulsion décroît proportionnellement à k racine quatrième du nombre N d'impulsions reçues. Ce modèle semble convenir à des expositions variant de quelques picosecondes à plusieurs secondes. Cependant les quelques données concernant les effets des impulsions inférieures à la nanoseconde ont été obtenues avec des fréquences d'émission relativement faibles. II n'existe pas dans la littérature de données précisant les effets sur la rétine d'impulsions ultracourtes délivrées avec des taux de répétition très élevés. De plus, l'hypothèse la plus commune est qu'il n'est pas possible d'extrapoler les résultats obtenus avec des impulsions longues aux impulsions ultracourtes, uniques ou multiples, susceptibles d'induire des mécanismes de dommage fondamentalement différents. C'est en raison de cette absence de données que certaines publications ne proposent pas de VLE pour les impulsions inférieures à la nanoseconde (1). Quand ces limites sont données, les VLE sont simplement déduites de l'éclairement énergétique applicable à une impulsion d'une nanoseconde (2). Cette étude a été réalisée, dans le cadre du contrat DRET 93/001, pour améliorer notre connaissance des effets des impulsions de quelques picosecondes (10~' 2 s) sur la rétine et de préciser les valeurs énergétiques des seuils de lésion induits par une ou plusieurs de ces impulsions ultra-courtes. MATÉRIEL ET MÉTHODES Le banc d'étude expérimentale a été conçu et réalisé par le Département Lasers et Optique du Centre de Recherches et d'études d'arcueil de l'établissement Technique Central de l'armement. La source laser est constituée par un laser de pompage Nd :YAG dont le faisceau est doublé en fréquence et un laser à colorant dont le blocage de mode est effectué par un pompage synchrone du laser Nd :YAG. Un extracteur d'impulsions permet de faire varier la fréquence de récurrence du laser. Les caractéristiques du laser à colorant utilisées dans cette étude sont : longueur d'onde 590 nm, durée d'une impulsion 8.10~ 12 s, diamètre du faisceau de sortie 0,54 mm, fréquence de récurrence de 1 MHz au coup par coup. La répartition de l'énergie dans le faisceau est connue au moyen d'un analyseur couplé à une caméra DTC. La forme et la durée des impulsions sont déduites d'un signal fourni par un autocorrélateur et un oscilloscope numérique. Le signal d'une photodiode, traité et numérisé, permet de déterminer l'énergie impulsionnelle et l'énergie contenue dans le train. L'animal utilisé est le lapin Fauve de Bourgogne dont les caractéristiques optiques du fond d'œil sont similaires à celles de l'homme (3). Le diamètre de l'image rétinienne du faisceau est environ 20 (im en tenant compte des aberrations des milieux oculaires. Une akinésie totale de l'animal est obtenue par injection intramusculaire de kétamine (Imalgène mg/kg). Les pupilles sont dilatées par instillation d'un collyre à l'homatropine et les paupières sont maintenues ouvertes à l'aide d'un blépharostat. L'angiographie à la fluorescéine pratiquée 30 mn après l'exposition s'est révélée la méthode d'investigation de la chorio-rétine la plus sensible. RÉSULTATS L'énergie émise par la source laser s'est avérée insuffisante pour créer une lésion de la chorio-rétine avec des trains comportant moins de 100 impulsions. La gamme d'énergie utilisable ne permet pas d'obtenir une fréquence de lésion proche de 50 % pour effectuer une analyse probit pour les trains inférieurs à impulsions et le calcul de la DE 50,j n'est possible que pour les trains d'impulsions émis à la fréquence de 1 Mhz. Pour pallier ce manque de données, nous sommes convenus d'extrapoler les valeurs des DE 50Çt qui nous font défaut en utilisant, quand cela est possible, les valeurs seuils observées pour des probabilités plus faibles. La valeur de la DE 50% est déduite d'une droite probit (droite de Henry) passant par le point expérimental observé. La pente de cette droite théorique ou extrapolée correspond à une valeur moyenne des droites probit normalement calculées à partir d'un ensemble de résultats expérimentaux. Les DE 30 <j calculées et les DE 50, ; extrapolées sont regroupées dans le tableau I. DISCUSSION - CONCLUSION Les précédents résultats avaient montré que, pour une même fréquence de l'émission, la valeur de la DE 50,,; exprimée en énergie intraoculaire de l'ensemble du train d'impulsions (DE 50 MI> ), augmente comme une fonction du nombre N d'impulsions contenues dans le train. Selon nos résultats expérimentaux, le meilleur ajustement à la relation entre le seuil énergétique de lésion induit par un train d'impulsion de 8.10~' 2 s et le nombre d'impulsions N est donné par : DE MP SP 50 = N + DE S(1 où DE MP 50 représente le seuil énergétique de lésion induit par un train de N impulsions de durée t pour une probabilité de 50 % et DE SI> 5O le seuil énergétique d'une même lésion induite par une impulsion unique de même durée / avec la même probabilité. Les données utilisées sont les DE MP 50 calculées et extrapolées avec la fréquence de 1 MHz. La valeur de DE SP 5O, déduite de cet ajustement à nos résultats expérimentaux, est 38 aj et le coefficient de corrélation r 2 est 0,9989. Cette valeur est plus élevée que celles de la littérature correspondant à nos conditions expérimentales. Toutefois, la valeur de 6 \\J, obtenue par ROACH et al. sur la rétine du primate procure également un ajustement très satisfaisant à nos résultats avec un coefficient de corrélation r 2 de 0,9985 (4). La meilleure relation définissant l'influence de N sur DE M1> 50 ne sera clairement établie qu'après avoir défini clairement la valeur de la DE SP 5() correspondant à nos conditions expérimentales. S.S.A TRAV. SCIENT. n 18 19

15 Nombre d'impulsions Durée d une impulsion t n < > ) '* 1000 S. 101-' ' ' ' u Période DE<,, MP DE,',/ 1 " ne MP/N un.5(l (intervalle de temps) (Train complet) (Train complet) (1 imp moy) (s) (pj) (pj) (pj) 1.10 ' 6* 4 *> " " i.io " Période UC.50 (intervalle de temps) (Train complet) (Train complet) (1 imp moy) (s) (pj) (pj) (pj) I.IO s 1100* 545 ** * i.io- 5 Période DE ', MP/S (intervalle de temps) (Train complet) (Train complet) (1 imp moy) (s) (pj) (pj) (pj) 1.I0 4 I.IO 4 36* 25obs 0.036* i.io * 1.10" 1 i.io- 4 TABLEAU I - Probabilité d'observer une lésion par angiographie en fonction des paramètres physiques de l'émission. Les valeurs des DE 5l)Ci sont obtenues à partir d'une analyse probit ou extrapolées à partir de valeurs observées. " hi valeur observée. * valeur extrapolée. Nombre d'impulsions N 100 / DE,0 MP ' N EMP SPl " par imp t du train formule N-" 4 1,6 10-? 1,3 lu" 5 7,0 10^* 7,1 10" f> 5, , , ,3 IO" 6 3, ,9 10" TABLEAU H - Comparaison entre les DE 50li déduites des résultats expérimentaux et les valeurs limites d'exposition proposées par les normes de protection (Publication de la CEI) (6). Les DE,,,,., sont converties en exposition énergétique (J-nr 2 ) an niveau de la cornée en utilisant une valeur de 7 mm pour le diaphragme. Nombre d'impulsions N FIGURE 1 - Évolution du rapport DE^'^'/DE^1'. La courbe avec les carrés représente la valeur théorique N~ IM, celle avec les lozanges représente le rapport entre les D w *" VlV expérimentales et la valeur de DE SI SI) ' obtenue par ROACH et al. (4). Si la DE 50,; représente la valeur énergétique du seuil de lésion, l'effet d'additivité, induit par N impulsions de quelques picoseconde, peut donc être évalué en fonction de l'énergie seuil moyenne par impulsion composant le train DE MP/N 5() selon la relation : DE Mra 50 = DE SP 3O /(1/N) où DE SI> 5O représente la valeur seuil d'une impulsion unique de même durée. La relation /(1/N) est N~" 4, utilisée pour formuler les limites d'exposition aux impulsions multiples. Discuter de la validité de la formule N~" 4 à représenter l'influence de N sur le phénomène d'additivité, impose de connaître précisément DE SI> 5O. La fréquence de l'émission modifie la probabilité d'occurence des lésions rétiniennes. La probabilité d'occurence d'une lésion, induite par un train de impulsions, augmente de 6,9 % à 21,6 % lorsque la fréquence de l'émission varie de 10 khz à 1 MHz. Quel est, entre le nombre N et la fréquence F, le paramètre le plus influent? Il est difficile avec nos données expérimentales de faire une telle évaluation. Il est nécessaire d'obtenir des résultats supplémentaires en fonction d'autres domaines de temps ou de fréquence. L'examen du tableau I montre que, dans le cas d'un train de impulsions de 8.10-' 2 s, l'augmentation de la fréquence de 10 khz à 1 MHz, soit par un facteur 100, diminue la DE MIVN 50 ' d'environ 22,2%. En comparaison, l'augmentation par un même facteur 100 du nombre de ses impulsions, diminue de 22,5 % la DE MI>/N 50 caractérisant un train de impulsions à 1 Mhz. Ainsi, dans la gamme de nos résultats expérimentaux, la fréquence F et le nombre d'impulsions émises N semblent exercer la même influence sur le seuil de lésion exprimé en énergie moyenne par impulsion composant le train. Les valeurs limites d'exposition ou VLE citées en références sont celles de la publication de la Commission Électrotechnique Internationale qui, dans ce domaine, sert de modèle aux normes européennes et française. L'une des manières de calculer les VLE aux impulsions multiples consiste à affecter la VLE correspondant à une seule impulsion, de durée t, du train d'un coefficient N"" 4 où N représente le nombre d'impulsions composant le train. Cette dernière formulation ne tient pas compte de la fréquence mais celle-ci est implicitement contenue dans la relation de N avec l'exposant Les DE,,,,;; déterminées expérimentalement sont comparées aux VLE proposées. Les valeurs sont reportées dans le tableau II. La comparaison des résultats expérimentaux avec les Valeurs Limites d'exposition (VLE) proposées par les normes montre que la formulation N~" 4, définie de manière empirique, procure une marge de sécurité convenable. Cette marge de sécurité est à peu près constante lorsque la DE MP 5() est comparée à la VLE calculée pour l'ensemble MP/N du train. En revanche, elle semble plus variable lorsque la DE 50 est comparée avec la VLE correspondant à une impulsion moyenne du train et affectée du facteur N"" 4. Cette dernière formulation procure le facteur de sécurité le plus important. Cette dernière méthode de calcul des VLE est représentée par la relation suivante : DE 5l, MIVÎ 7DE sl> 5O = N-" 4 où DE MI 50 '' N représente l'énergie moyenne par impulsion composant le train susceptible d'induire une lésion avec une probabilité de 50 % et DE SP 5O représente l'énergie d'une impulsion unique de même durée, susceptible d'induire la même lésion avec la même probabilité. Cette relation peut s'appliquer à nos résultats expérimentaux en choisissant, par exemple, comme DE SP 5O la valeur de 0,58 Jlj, obtenue par ROACH et coll. en 1994 avec des paramètres de longueur d'onde et de durée d'impulsion identiques aux nôtres (4). Le rapport déduit des valeurs expérimentales obtenues pour les différents trains d'impulsions peut être comparé avec la valeur correspondante de N~" 4. L'ajustement à cette relation est reporté dans la figure 1. L'écart croissant entre les courbes suggère que la formule N~" 4 n'est pas la meilleure définition des seuils de lésion et des VLE aux impulsion ultra courtes répétitives. Toutefois, ceci doit être modulé par le fait que la valeur de DE5o si> utilisée dans ce dernier calcul est obtenue chez le primate, par ophtalmoscopie directe pratiquée 24 heures après l'exposition au faisceau. En conclusion, la formulation empirique recommandée par l'ensembles des normes procure un niveau de protection très acceptable. L'usage de cette relation montre que l'effet thermique est encore le mécanisme lésionnel majeur dans le régime de temps de la picoseconde. Toutefois, un nouveau mécanisme d'interaction semble impliqué avec les impulsions ultra-courtes, comme nos précédentes observations histologiques l'avaient déjà suggéré (5). Les pentes très importantes des courbes probits, suggérant un effet de type "tout ou rien", confirment cette hypothèse. Celle-ci peut également expliquer les différences observées entre les prédictions de la formule N~" 4 et nos résultats expérimentaux. RÉFÉRENCES à demander aux auteurs. (C.R.S.S.A., La Tronche - Grenoble, CE.A., Fontenay-aux-Roses) 20

16 COMPARAISON DES EXPANSIONS IN VITRO DES CELLULES CD34+ DU SANG PÉRIPHÉRIQUE DE DONNEURS SAINS AVEC 3 MILIEUX SANS SÉRUM M. Neves, D. Mellottée, P. Bâtard, D. Licari, J. Hatzfeld, J.J. Lataillade et Ph. Bourin 1.3 RÉSUMÉ Nous avons comparé la capacité de 3 milieux sans sérum (X-VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM"A) à supporter pendant 14 jours la prolifération de cellules CD34+ du sang périphérique d'adulte sain en présence du même cocktail de cytokines. Le StemCEM*A a donné les meilleurs résultats. Les taux d'amplification sont 3 à 4 fois supérieurs en StemCEM*A par rapport aux 2 autres milieux. Cette prolifération plus importante n'est pas suivie d'une diminution plus grande de CD34+ dans la population finale, ni d'une plus faible amplification de cellules HPP-Q par rapport aux 2 autres milieux. IN VITRO EXPANSION OF CD34+ CELLS FROM THE BLOOD OF HEALTHY DONORS : COMPARISON OF 3 SERUM FREE MEDIA ABSTRACT - We have tested the capacity of 3 serum free media (X-VIVO 10, X-VIVO 15 and StemCEM'-A) to support 7 and 14 days ex vivo expansion culture of CD34+ cells purified from peripheral blood of healthy men. StemCEM*A is the best of the free serum media used. Amplification rates are 3 to 4 times higher with StemGEM*A than those obtained with the 2 other media. This proliferation does not lead to a decrease of CD34+ cells in a whole population and we do not observed a weaker proliferation of HPP-Q cells compared to 2 other media. INTRODUCTION Au cours de ces dernières années, des efforts considérables ont été entrepris pour purifier les cellules souches CD34+ (1). La transfusion de ces cellules permet après chimiothérapie de diminuer fortement la période d'aplasie et de reconstituer le système hématopoïétique (2). Le développement de nouveaux milieux de culture sans sérum, permettant la multiplication des CD34+ mais aussi celle de progéniteurs plus tardifs, est devenu aujourd'hui une priorité (3). C'est pourquoi, nous avons étudié la prolifération de cellules CD34+ de sang périphérique de donneurs sains avec 3 milieux de culture sans sérum (X-VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM*A). Bien que le sang périphérique de donneurs sains ne soit pas une source fortement enrichie en CD34+ (0.1 %), il est disponible rapidement en grande quantité et le traumatisme induit chez le donneur reste faible. Nous avons de plus testé 2 concentrations cellulaires ( et cellules/ml) et deux surfaces de culture (plaques 24 et 96 puits) pour étudier l'incidence de l'environnement de culture sur l'expansion. MATÉRIELS ET MÉTHODES Purification des CD34+ Les cellules mononucléées de sang périphérique (PBMC) de donneurs sains sont récupérées après séparation sur gradient de densité (ficoll d = 1.077). La population CD34+ est isolée par tri immunomagnétique au moyen du système M.A.C.S. (TEBU, France). Culture des cellules CD34+ Les milieux utilisés sont X-VIVO 10 et X-VIVO 15, (Biowhittaker, Fontenay-sous-Bois) et StemGEM*A (StemGEM-C.N.R.S., Villejuif). Le cocktail de cytokines utilisé contient du SCF, IL3, IL6, G-CSF et GM-CSF. Les cultures sont réalisées pour chaque milieu en plaque 24 puits (625 ll/puits) et en 96 puits (100 il/ puits) à des concentrations en cellules de 10 3 et cellules/ml. Les volumes utilisés permettent de garder le rapport du nombre de cellules par cm 2 constant. Nous avons ainsi comparé 12 conditions (3 milieux x 2 concentrations de cellules x 2 contenants). Après 7 jours de culture, une partie des puits est récupérée pour analyse. Pour les autres, la moitié du milieu est remplacé et une quantité double de cytokines est ajoutée. Ces puits sont incubés 7 jours supplémentaires. Après 7 et 14 jours de culture à 37 C sous 5 % CO 2, les cellules sont comptées, le nombre de progéniteurs est évalué et le pourcentage de cellules CD34+ est apprécié en cytométrie de flux (A.C.R. 1500, Bruker Wissembourg). Culture en milieu semi-solide des progéniteurs Les cellules sont cultivées en méthyl cellulose (Stem- GEM*ld) avec ou sans Ac anti-tgf pour caractériser les cellules ayant un haut potentiel prolifératif dites HPP- Q (StemGEM-CNRS, Villejuif) à raison de 500 cellules/ml pour la solution avant expansion et cellules/ml après expansion. Les colonies sont comptées après 14 jours d'incubation à 37 C sous 5 % CO 2. RÉSULTATS Après purification, le pourcentage de CD34+ est de 73.4 % ± 4.2 (E.T.M, n = 10) en moyenne. Une analyse de variance à 3 paramètres (milieu, concentration cellulaire et contenant) réalisée sur l'amplification du nombre total de cellules, le nombre de CD34+ ou le nombre de colonies à J 7 et J 14 montre des différences S.S.A TRAV. SCIENT. n 18 21

17 A) EXPANSION J7 (moyenne ± S.E.M.) X-VIVO 15 et StemGEM*A). Il ne reste quasiment plus de CD34+. MILIEU Prolifération Totale (n = 39) Prolifération Rouge (n = 22) Prolifération Blanche (n = 22) CONCLUSION X-VIVO 10 X-VIVO 15 StemGEM A B) MILIEU X-VIVO 10 X-VIVO 15 StemGEM A x 30.0 ± 2.5 x 27.3 ± 2.6 x 91.5 ± 10.8 x 28.7 ± 3.9 x 27.4 ± 3.3 x 66.4 ± 9.0 EXPANSION J14 (moyenne ± S.E.M.) Prolifération Totale (n = 12) x 44.4 ± 5.5 x 44.0 ± 7.9 x ±23.9 Prolifération Rouge (n = 12) x 6.4 ± 2.6 x 3.7 ± 0.7 x 23.4 ± 18.2 x 3.7 ± 0.4 x 3.7 ± 0.5 x 31.6 ±3.5 Prolifération Blanche (n = 12) x 4.2 ± 0.5 x 2.8 ± 0.4 x 72.2 ± 12.1 TABLEA U I Comparaison du taux de prolifération après 7 jours (A) et 14 jours (B) de culture. Le taux de prolifération correspond au nombre de cellules pour chaque sous-population après expansion comptées en StemGEM*ld divisé par leur nombre avant expansion comptées en StemGEM*ld. Les colonies blanches représentent la somme CFU-G+CFU-M+CFU-GM. significatives uniquement pour les milieux. En conséquence, les analyses sont réalisées en ne différenciant ni la concentration cellulaire ni le contenant. Expansion à J 7 Après 7 jours de culture, les meilleurs résultats sont obtenus avec le milieu StemGEM*A (tableau IA). Il est important de constater que proportionnellement les progéniteurs blancs (CFU-G, CFU-GM, CFU-M) sont aussi plus amplifiés en StemGEM*A. Le pourcentage de CD34+ après expansion n'est pas significativement différent pour les 3 milieux [X-VIVO 10 = 1.2 % ± 1.1 (n = 21); X-VIVO 15 = 9.8% ± 1.0 (n = 20); StemGEM*A = 11.3% ± 1.8 (n = 23)], le nombre absolu de cellules CD34+ est multiplié par 4,6 (X- VIVO 10) 3,6 (X-VIVO 15) et 14,1 (StemGEM*A). Les cellules HPP-Q prolifèrent aussi sous l'action de notre cocktail (HPP-Q blanches : x2,6; x2,0; x8,4 et HPP-Q mixtes : x2,4; x3,2 et x2,9 avec respectivement les milieux X-VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM*A). Expansion à J 14 Comme pour l'expansion après 7 jours, de meilleurs résultats sont obtenus avec le milieu StemGEM*A (tableau IB). L'amplification cellulaire pour la deuxième semaine n'est pas significativement différente pour les 3 milieux (xl,5; xl,6 et xl,9 respectivement pour X- VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM*A). Seul le milieu StemGEM*A permet encore la prolifération des progéniteurs blancs (x2,3) et le maintien des HPP-Q mixtes (xo,6; xo,6 et xl,l respectivement pour X-VIVO 10, Quelle que soit la durée de l'expansion, le StemGEM*A donne les meilleurs résultats. Les taux d'expansion obtenus (x91,5 et x 170,1 respectivement à J 7 et J 14) sont proches de ceux décrits par d'autres équipes (4, 5). Nous observons aussi une prolifération plus importante de la population immature CD34+ après 7 jours de culture (x4,6; x3,6 et Xl4,l pour respectivement X-VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM*A). Mais, après 14 jours d'expansion il y a équisement de la population CD34+ quel que soit le milieu (x0.2, x0.2 et x0.7 pour respectivement X-VIVO 10, X-VIVO 15 et StemGEM*A). La proportion de progéniteurs de lignée blanche est plus importante avec le Stem- GEM*A. Ce résultat est encourageant car l'administration de ces progéniteurs plus tardifs permet de diminuer le temps d'aplasie (6). La population des cellules HPP-Q est conservée et amplifiée au cours des 7 premiers jours d'expansion mais comme ce qui a été observé pour les CD34+, cette population tend à disparaître après 14 jours de culture. Notre étude montre les cellules CD34+ du sang périphérique de donneurs sains sont capables de répondre rapidement à l'action des cytokines utilisées. C'est une bonne source de cellules CD34+ pour effectuer des expansions cellulaires à l'échelle clinique, les taux d'expansion de cellules matures et immatures étant importants. RÉFÉRENCES (C.T.S.A., Clamart) 1 E.A. DE WYNTER, L.H. CONTINHO, X. PEI, J.C.W. MARSH, J. HOWS, T. LUFT and N.G. TESTA - Comparison of purity and enrichment of CD34+ cells from bone marrow, umbilical cord and peripheral blood (primed for apheresis). Using five separation systems, STEM CELLS, 1995, 13, L.B. TO, D.N. HAYLOCK, D. THORP, P.G. DYSON, A.L. BRANFORD, J.Q.K. HO, G.W. DART, M.M. ROBERTS, N. HORVATH, P. BARDY, J.A. RUSSEL, J.L. MILLAR, R.J. KIMBER and C.A. JUTTNER - The optimisation of collection of peripheral blood stem cells for autotransplantation in acute myeloid leukemia, Bone Marrow Transplant, 1989, 4, A. POLONI and L. DOUAY - Ex vivo hematopoietic cell expansion : a theorical and technological challenge, Nouv. Rev. Fr. Hematol., 1995, 37, CE. SANDSTROM, J.G. BENDER, E.T. PAPOUTSAKIS and W.M. MILLER - Effects of CD34+ cell selection and perfusion on ex vivo expansion of peripheral blood mononuclear cells, Blood, 1995, 86, A. BOHBOT, O. FEUGEAS, J.M. CUILLEROT, A. GROSSE, I. RUS- CIANI, A. FARADJI and F. OBERLING - Peripheral blood CD34+ cells : method of purification and ex vivo expansion, Nouv. Rev. Fr. Hematol., 1995, 37, D.N. HAYLOCK, L.B. TO, T.L. DOWSE, C.A. JUTTNER and P.J. SIM- MONS - Ex vivo expansion and maturation of peripheral blood CD34+ cells into the myeloid lineage, Blood, 1992, 80,

18 ÉLÉVATION PRÉCOCE DES CONCENTRATIONS SÉRIQUES D'IL-6, D'IL-8 ET DE G-CSF APRÈS EXPOSITION NEUTRONIQUE A. Van Uye, D. Agay, L. Edgard, C. Cruz et J.C. Mestries FR RÉSUMÉ - Cette étude avait pour but d'étudier les variations précoces, après irradiation, des taux sériques de cytokines proinflammatoires (IL-6, IL-8) et du G-CSF sur un modèle animal proche de l'espèce humaine le babouin adulte (Papio sp.). Le profil d'évolution sérique des cytokines a été établi pendant les vingt-quatre premières heures suivant une exposition à un flux mixte neutron-gamma à la dose de 6 Gy. NEUTRONIC EXPOSURE AND EARLY INCREASE OF IL-6, IL-8 AND G-CSF SERIC LEVELS IN NONHUMAN PRIMATES ABSTRACT - The aim of the work was to study some of the early events that trigger radiation-induced inflammatory response. Blood kinetic profiles of IL-6, IL-8 and G-CSF were monitored in male adult baboons (Papio sp.) within the first 24 hours following the exposure to a 6 Gy mixed neutron-gamma field. INTRODUCTION Les radiations ionisantes induisent, dans les heures qui suivent l'exposition, une libération de nombreux médiateurs solubles, parmi lesquels F IL-6, 1TL-8 et le G-CSF. Cette étude, menée sur des primates de grande taille, permet d'établir que l'activation et l'implication du réseau de cytokines sont des éléments primordiaux de la réponse à l'agression radio-induite. La libération massive et précoce dans la circulation sanguine de ces médiateurs participe au développement du syndrome aigu d'irradiation. RESULTATS L'irradiation corporelle globale aiguë induit chez l'ensemble des sujets des élévations significatives des taux sériques de l'il-6, de l'il-8 et du G-CSF en comparaison avec les valeurs mesurées avant l'exposition neutronique. IL-6 La concentration basale de l'il-6 est inférieure au seuil de sensibilité de la technique de dosage. Une augmentation des concentrations sériques statistiquement significative est relevée dès la première heure après l'exposition (p < 10E~ 4 ). Trois heures après la fin de l'irradiation les taux sériques d'il-6 atteignent leur maxima puis les taux décroissent (figure 1). Ils reviennent à leur niveau basai avant la fin du second jour. MATÉRIEL ET MÉTHODES Modèle expérimenta] L'étude a été menée sur des babouins adultes mâles (Papio sp.) de poids moyen compris entre 25 et 30 kg. Après importation, ces primates sont placés huit semaines en quarantaine avant d'être mis en expérimentation. Les conditions de leur maintenance sont conformes aux normes réglementaires. La grande taille de ce modèle expérimental permet l'étude des lésions qui pourraient être retrouvées en situation accidentelle après une exposition neutronique aiguë chez l'homme. Irradiation corporelle aiguë L'irradiation est effectuée auprès du réacteur SILÈNE (CEN Valduc). La dose de 6 Gy (dose mi-corps à l'air libre) est délivrée en trois minutes avec un rapport n/y = 5,5. IL-6( pg/md " 0* C T jt p<!0i:-4 Tp<]0B4 \ r V JLjKlOE-4 1 i i I i i i 1 1 ^~~î p=o. 0! Heures Échantillons sanguins Les prélèvements sont effectués à la veine saphène postérieure sous anesthésie générale (kétamine, lomg-kg')- Les ponctions veineuses sont réalisées sur tube sec avant irradiation puis une, trois, six et vingt-quatre heures après l'exposition. Les sérums sont stockés à 80 C jusqu'à l'analyse. Cytokines sériques Les taux sériques d'il-6, d'il-8 et de G-CSF ont été déterminés avec des kits ÉLISA (Amersham Life Science) sur les prélèvements sanguins effectués au cours des vingt-quatre premières heures après l'irradiation. Statistiques L'analyse statistique a été conduite avec des tests non paramétriques à l'aide du logiciel Sigma Stat (Scientific Corporation). FIGURE I - Cinétique sérique de l'il-6 au cours des 24 heures suivant l'exposition neutronique globale aiguë de babouins à la dose de 6 Gy (n = 22). Les barres d'erreur représentent les valeurs des SEM. IL-8 Malgré les importantes variations inter-individuelles des valeurs basâtes de l'il-8, nous avons toujours observé une élévation, d'au moins 30 % par rapport aux valeurs basales, pour les concentrations mesurées trois heures après l'exposition (p = 0,008) (figure 2). G-csf Les valeurs basales du G-CSF sérique ont toujours été inférieures au seuil de détection du kit de dosage. Trois heures après l'irradiation nous avons observé une augmentation significative (p = 0,004) S.S.A TRAV. SCIENT. n 18 23

19 600' s NS p=o.o Heures FIGURE 2 - Cinétique sérique de l'll-8 au cours des 24 heures suivant l'exposition neutronique globale aiguë de babouins à la dose de 6 Gy (n = 22 j. Les barres d'erreur représentent les valeurs des SEM. G-CSF (pg/ml) 100 n 75" 50 p= (}. (X) NS L'lL-8 recrute d'autres leucocytes qui participent à leur tour à l'augmentation de la production d'anion superoxyde, l'il-8 accroît de plus la capacité de réponse des polynucléaires neutrophiles aux substances chémoattractantes (2). Parallèlement l'il-8 et le G-CSF induisent la surexpression des molécules d'adhésion et des récepteurs membranaires, facilitant ainsi les interactions entre les polynucléaires neutrophiles et les cellules endothéliales (3). Ces réponses sont probablement facilitées par l'il-8 qui entraîne une augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles circulant après une stimulation des progéniteurs médullaires (4). Cette propriété pourrait être en relation avec la leucocytose observée dans les heures qui suivent l'exposition (5). Par ailleurs, les cytokines pro-inflammatoires précocement libérées dans le sang après l'exposition au rayonnement neutronique induisent la synthèse hépatique des protéines de la réaction inflammatoire (6). L'augmentation de la concentration sérique de l'il-6 participe ainsi à l'induction de la synthèse hépatique de CRP (7). ce qui a aussi été confirmé chez le babouin (8). En outre, la libération précoce de cytokines dans le torrent sanguin intervient dans la réponse du système nerveux central. L'IL-6 induit notamment une hyperthermie (9). L'IL-6 participerait aussi à l'activation et à la régulation de la réponse de l'axe hypothalamo-hypophysaire (10). L'élévation de la concentration sérique de l'il-6 semble donc participer à l'augmentation de la concentration sérique des glucocorticoïdes relevée dans le jour suivant l'irradiation (11). Nous proposons un modèle expérimental proche de l'espèce humaine, il devait permettre de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent l'installation de l'aplasie médullaire radio-induite. La meilleure connaissance de la réponse biologique et de sa cinétique est indispensable afin d'optimiser la prise en charge thérapeutique de patients accidentellement exposés aux radiations ionisantes. (C.R.S.S.A., La Tronche - Grenoble) IL RÉFÉRENCES Heures FIGURE 3 Cinétique sérique du G-CSF au cours des 24 heures suivant l'exposition neutronique globale aiguë de babouins à la dose de 6 Gy (n = 10). Les barres d'erreur représentent les valeurs des SEM. des concentrations mesurées. Puis les concentrations décroissent et retournent à leur valeur initiale à la fin des vingt-quatre premières heures (figure 3). DISCUSSION L'interaction des rayonnements ionisants avec les organismes exposés conduit à la formation d'espèces oxygénées réactives (EOR). Les EOR formées activent secondairement d'autres types cellulaires (cellules endothéliales, polynucléaires ou monocytes). Ces activations cellulaires entraînent la libération de nouvelles EOR qui pérennisent le stress oxydant initial. Les EOR produites sont impliquées dans l'activation de facteurs de transcription comme NF-KB de différents gènes notamment ceux codant pour l'il-6, IL-8 et le G-CSF (1). L'activation du réseau de cytokines concourt ainsi à l'aggravation du dommage radio-induit initial. Les différents types cellulaires impliqués sont aussi des sources de médiateurs solubles vaso-actifs ou de substances ehémoattractantes, la libération de ces médiateurs provoque l'auto-entretien et l'amplification de la réponse biologique à l'agression radio-induite. L'étude de quelques marqueurs sériques met en évidence les variations précoces des concentrations sériques deux cytokines pro-inflammatoires, l'il-6 et l'il-8 toutes deux impliquées dans la pathogénie du syndrome aigu d'irradiation, ainsi qu'une augmentation significative du G-CSF sérique après l'exposition. 1 L.E. DE FORGE, A.M. PRESTON, E. TAKEUCHI, J. KENNEY, L.A. BOXER and D.G. REMICK - Regulation of interleukin 8 gene expression by oxidant stress. J. Biol. Chem., 1993, 268 (34), R. ZWAHLEN, A. WALZ and A. ROT. - In vitro and in vivo activity and pathophysiology of human interleukin-8 and related peptides. International Review of Experimental Pathology, 1993, 34B, C.A. HÉBERT and J.B. BAKER - Interleukin-8 : a review. Cancer Investigation, 1993, 11 (6), L. LATERVEER, I.J.D. LINDLEY, D.P.M. HEEMSKERK, J.AJ. CAMPS, E.K.J. PAUWELS, R. WILLEMZE and W.E. F1BBE - Rapid mobilization of hematopoictic progenitor cells in Rhesus monkeys by a single intravenous injection of interleukin-8. Blood, 1996, 87 (2), F. HÉRODIN, M. DROUET, J. VÉTILLARD, J. MATHIEU, N. GRE- NIER, D. THIERRY, B. ALLENET-LEPAGE and J.C. MESTRIES - Nonhuman primates exposed to ionizing radiation exhibit an early and transient increase in peripheral blood heinatopoietic progenitor cells. Poster presented at the 25th annual meeting of the International Society for Experimental Hematology, New York, August H. BAUMANN and J. GAULDIE - Regulation of hepatic acute phase plasma protein genes by hepatocyte stimulating factors and other mediators of inflammation. Mol. Biol. Meet., 1990, 7, C. HEINRICH, J.V. CASTELL and T. ANDUS - Review article : interleukin-6 and the acute phase response. Biochem. J., 1990, 265, J.C. MESTRIES, E.K.O. KRUITHOF, M.P. GASCON, F. HÉRODIN, D. AGAY and A. YTHIER - In vivo modulation of coagulation and fibrinolysis by recombinant glycosylated human interleukin-6 in baboons. Eur. Cytokine Nelw, 1994, 5 (3), J.M. CAVAILLON - Les cytokines, Masson, Paris, pages. 10 M.H. WH1TNALL - Regulation of the hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurosecretory system. Progress in Neitrobiolog\, 1993, 40, Y. G AUDE - Contribution à l'explication des troubles précoces de la glycorégulation après irradiation globale. Étude de la consommation périphérique du glucose. Thèse de doctorat en médecine, Fac. Méd. Paris Ouest,

20 L'EXPOSITION AIGUË AUX RADIATIONS IONISANTES INDUIT UN RECRUTEMENT TRANSITOIRE DES PROGÉNITEURS HÉMATOPOÏÉTIQUES AU NIVEAU DU SANG PÉRIPHÉRIQUE : IMPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES POTENTIELLES M. Drouet, J. Mathieu, N. Grenier, J. Vétillard, F Chauvelot, D. Thierry, J.C. Mestries et F. Hérodin FR RÉSUMÉ - L'exposition aiguë de babouins à des doses élevées de radiations ionisantes (gamma et mixte neutron-gamma) induit une forte augmentation précoce et transitoire des taux circulants de progéniteurs hématopoïétiques clonogènes. Ce processus pourrait être mis à profit pour contribuer à traiter l'aplasie médullaire consécutive à un accident nucléaire en manipulant ex vivo ces progéniteurs autologues avant réinfusion. HIGH DOSE IONIZING IRRADIATION INDUCES AN EARLY AND TRANSIENT INCREASE IN PERIPHERAL BLOOD HEMATOPOIETIC PROGENITOR CELLS ABSTRACT - Nonhuman primates exposed to ionizing radiation, exhibit an early and transient increase in peripheral blood committed hematopoietic progenitor cells. The management of bone marrow aplasia secondary to accidental irradiation could be based in part on the reinfusion of those circulating autologous progenitors following a period of ex vivo expansion with cytokines. INTRODUCTION Le traitement de l'aplasie médullaire consécutive à une exposition accidentelle à des doses élevées de radiations ionisantes peut nécessiter un apport cellulaire en complément ou en remplacement de l'administration de cytokines. Par ailleurs les autogreffes ou allogreffes de cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) du sang périphérique, obtenus par divers protocoles de mobilisation, se substituent de plus en plus aux transplantations de moelle osseuse pour traiter les états d'aplasie profonds induits après chimiothérapie et/ou radiothérapie chez les patients cancéreux. Nous avons proposé d'adapter au contexte de l'accident nucléaire le traitement par autogreffe, en manipulant ex vivo les CSPH collectés après irradiation par incubation avec des cytokines régulatrices de Phématopoïèse afin de produire un autogreffon de cellules amplifiées efficace (1). L'un des facteurs limitants est le recueil d'un nombre suffisant de précurseurs hématopoïétiques viables chez des sujets irradiés pour réaliser une amplification satisfaisante aux plans quantitatif et qualitatif. Parallèlement nous avons observé que l'exposition aiguë de primates à des doses élevées de radiations ionisantes mixtes neutron-gamma (2) induit un recrutement précoce et transitoire des précurseurs hématopoïétiques clonogènes au niveau circulant. Nous avons confirmé récemment cette observation après irradiation gamma à fort débit et nous présentons ici l'ensemble des résultats. Ce processus pourrait être exploité pour collecter les progéniteurs ainsi mobilisés et préparer un greffon autologue après expansion ex vivo (3). MATERIELS ET METHODES Quinze babouins (Papio anubis) mâles adultes ont subi une irradiation globale aiguë auprès du réacteur Silène (CEN Valduc, Is-sur-Tille). Cinq animaux ont été irradiés en fluence mixte neutron-gamma (n/y = 6) à la dose de 6 Gy et 10 autres à la dose de 5 Gy gamma (doses délivrées en moins de 3 mn). Ils ont bénéficié d'un soutien thérapeutique. Deux animaux témoins "sham irradiés" ont été également suivis. Le statut hématologique des animaux a été évalué avant l'irradiation puis 1, 3, 6, 8, 24 et 120 heures après l'exposition et au cours de la période de restauration. Ont été déterminés la numération-formule sanguine, les taux circulants de cellules CD34+ par cytométrie de flux et ceux des progéniteurs hématopoïétiques clonogènes (CFU) par culture à court terme des cellules mononucléées (MNC) en méfhylcellulose-imdm en présence des cytokines suivantes : IL-3, GM-CSF, IL-6, SCF et EPO. Les cellules ont été incubées à 37 C dans une ambiance d'air humide contenant 5 % de CO 2. Après 10 jours d'incubation, les colonies issues des progéniteurs CFU-GEMM, CFU-GM et BFUe ont été dénombrées à l'aide d'un microscope inversé. La clonogénicité est exprimée en CFU/ml de sang. RÉSULTATS ET DISCUSSION II existe à l'état basai un très faible taux sanguin de cellules CD34+ (< 0,1 % soit 2 à 5 précurseurs par (al). Notre étude avait pour but initial de suivre ce paramètre après irradiation pour savoir s'il pouvait constituer un marqueur du dommage et/ou de la restauration. Les résultats sont présentés dans le tableau I. Nous avons observé après irradiation corporelle totale n-y ou gamma, à fort débit, une augmentation précoce du taux sanguin de cellules CD34+ durant au plus 24 heures (augmentation significative à 5 Gy gamma pour tous les temps mesurés relativement à l'état basai, p < 0,02) et une élévation précoce et transitoire de la circulation des progéniteurs CFU-GM, maximale entre S.SA 1997 TRAV. SCIENT. n 18 25

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