Tumeurs neuroendocrines digestives Stratégie diagnostique

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1 XXVI èmes Journées Nationales d Hepato-Gastroentérologie Et d Endoscopie Digestive Tumeurs neuroendocrines digestives Stratégie diagnostique Dr K.LAYAIDA Service de gastroentérologie CHU Mustapha

2 Introduction Tumeurs Neuroendocrines (TNE): - Groupe hétérogène de tumeurs - Définies par leurs propriétés sécrétoires Expriment: Marqueurs neurologiques (Neuron Specific Enolase, Synaptophysine) Marqueurs endocriniens (Chromogranine A) Moins de 1% des tumeurs malignes Diagnostic souvent tardif: présentation clinique atypique, repose sur la biologie et l imagerie

3 Localisation des TNE Intestin antérieur =Foregut 16-19% Œsophage Estomac +++ Pancréas +++ Duodénum +++ Jéjunum haut Trachée, Bronches, Thymus Intestin moyen = Midgut 40-50% Jéjunum bas Iléon +++ Appendice ++ Caecaux, colon droit Intestin postérieur =Hindgut 30-44% Colon gauche Rectum +++ Digestives 70%++ Plöckinger et al. Neuroendocrinology 2004;80:394 Modlin et al. Cancer 2003;97:934

4 Incidence Epidémiologie NETs US Registre SEER Prévalence Algérie? Adapted Yao JCO 2008

5 Classification histologique ENETS Bien différenciée Peu différenciée Ki67-protéine nucléaire : marqueur de la prolifération cellulaire; mis en évidence par l anticorps MIB1 Rindi G et al Virchows Arch 2006; 449:

6 Classification OMS 2010 Classification unique quelque soit l organe Séparer classification histologique et stadification Introduire le grade comme facteur histo-pronostique essentiel Souligner le risque de malignité potentielle de toute lésion neuroendocrine Eviter la catégorie de Tumeur d évolution incertaine

7 Modified WHO classification 2010* *Klimstra D. What differenciates Low, intermediate, High grade Tumors. ASCO 2013

8 Bien classer la Tumeur Yao et al, JCO 2008

9 En pratique Ce qu attend l anatomopathologiste du clinicien: Renseignements cliniques Type de prélèvement Qualité des prélèvements Localisation anatomique Ce qu attend le clinicien de l anapath: Un diagnostic précis Grade de l ENETS Classification OMS 2010 TNM ENETS etuicc

10 Circonstances de diagnostic TNE fonctionnelles TNE non fonctionnelles Manifestations cliniques liées à l hypersecrétion hormonale tumorale Manifestations cliniques absentes Secrétantes ou non

11 Circonstances de diagnostic Syndrome fonctionnel: carcinoïde ++ Symptomatologie atypique(diagnostic tardif); dépend: Du siège De la différenciation de la tumeur Découverte fortuite ++: Imagerie, endoscopie Syndrome tumoral: masse FIDte; hépatomégalie métastatique Complication aigue: OIA, saignement Examen histologique d une pièce opératoire Recherche dans le cadre d une prédisposition génétique

12 Syndrome fonctionnel

13 Syndrome carcinoïde 10% cas; carcinoïdes du grêle ++ (20-30%) Traduit des métastases hépatiques ou une volumineuse tumeur (palpation abdomen+++) (dépassement des capacités métaboliques hépatiques) Facteurs favorisants: émotion, alcool, anesthésie

14 Sd carcinoïde Flushes -Coloration rouge ou violacée du visage et de la partie supérieure du tronc -Dure quelques minutes voire plus -Facteurs déclenchants: aliments riches en tryptophane

15 Sd carcinoïdes autres signes Diarrhée motrice et sécrétoire (70%) + douleurs abdominales Cardiopathie tricuspide: 40% Facteur pronostic majeur A dépister systématiquement/echocardiographie IT++ Bronchoconstriction, télangiectasies Crise carcinoïde: collapsus, tachycardie, arythmie, wheezing, crises de flushes Fact. Déclenchant: manipulation de la tumeur (prévention)

16 Recherche d une prédisposition génétique NEM 1+++ TNE duodénale ou pancréatique Antécédents personnels et familiaux Recherche d une hyperparathyroïdie: calcium ionisé dans le sang, PTH Si risque élevé de NEM1: age <50 ans, SZE, Tm duodénopancréatiques multiples, histoire familiale évocatrice, hyperparathyroïdie: Rechercher un adénome hypophysaire, Tm surrénalienne, TNE bronchique ou thymique, autres tm liées au NEM 1 Rechercher une mutation constitutionnelle du gène de la ménine TNCD TNE digestives version 30 juin 2014

17 Examens complémentaires Bilan fonctionnel Bilan morphologique Chromogranine A 5HIAA urinaires Localisation de la tumeur Bilan d extension

18 Biologie Chromogranine A Glycoprotéine soluble synthétisée et stockée dans les granules des cellules neuroendocrines Marqueur commun à toutes les TNE Taux dépend: Siège de la tumeur (iléon>estomac) Extension de la maladie: 38% si envahissement ganglionnaire vs 69% si moins de 3 sites métastatiques vs 100% chez les patients polymétastatiques Ne dépend pas du caractère sécrétant ou pas de la TNE Se 98,4%, Sp 62,9% 1,2 Valeur normale < 100 ng/ml Arrêt des IPP 7-14 jours avant dosage (Sd ZE: non) Oberg K et al. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 suupl 2: S160-2 Nehar D et al. Clin Endocrinol 2004; 60:

19 Intérêt du dosage concomitant de la gastrinémie Modlin IM et al. Ann Surg Oncol 2010; 17: Pregun I et al. Digestion 2011;84:22-8.

20 Biologie 5 HIAA urinaires Produit du catabolisme de la sérotonine Urines des 24 h sur 1 à 2 jours (ou mieux sur 3 jours consécutifs) TNE de l intestin grêle ou colon droit (à ne pas demander dans les autres localisation++) Inutile dans les autres localisations sauf si Sd carcinoïde Régime adapté: exclusion des aliments riches en tryptophane Valeur normale entre 2-8 mg/j (10-42 umol/j) Se 73% Sp 100% 1 1. Feldman JM et al. Am J Med 1986; 81: 41-8

21 Thésaurus de cancérologie digestive Recommandations pour le dosage des 5HIAA Le patient doit s abstenir de consommer les aliments et médicaments suivants (et préparations alimentaires ou médicamenteuses qui en contiennent) 24 H avant et pendant la collecte urinaire de 24 heures : alcool, amandes, ananas, aubergines, avocats, bananes, dattes, kiwi, melon, miel, noisettes, noix du brésil, noix de cajou, noix de coco, noix de macadamia, prunes, tomates Sirops pour la toux et autres préparations contenant du gaïacolate de glycéryle, de l acétaminophène, de la phénacétine et des phénothiazines, naproxène. TNCD TNE digestives version 30 juin 2014

22 Biologie dosages spécifiques Dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle Insulinome Gastrinome VIPome Glucagonome Somatostatinome Hormone Insuline, peptide C Gastrine VIP Glucagon Somatostatine

23 Bilan morphologique Localiser la tumeur primitive Bilan d extension Evaluer la réponse au traitement Radiologie conventionnelle Bilan endoscopique Radiologie fonctionnelle Endoscopi haute Iléocoloscopie Echoendoscopie Vidéocapsule/entéroscopie TDM IRM Enteroscanner/entéroIRM Scintigraphie aux récepteur de la somatostatine ( SRS) Tomographie par émission de positon (PET) TEP 68 Ga-DOTACOC TEP 18 F-DOPA TEP 18 F-FDG

24 Endoscopie Endoscopie haute et basse: permet de détecter la Tm Primitive (Gastrique, Duodénale, Colique Rectale) et d effectuer des biopsies voire résection ECLome de type I Maladie de Biemer Gastrinome bulbaire Multiples + petite taille TNE Rectale < 1cm++ Carcinoïde Duodénale TNE du grêle Enteroscopie Sensibilité: 21-52%

25 Vidéocapsule endoscopique Cas clinique OIA par incarcération de la vidéocapsule Geste: résection courte avec rétablissement de la continuité en terminolatérale Exploration peropératoire foie était truffé de métastases Patiente est décidée mois après Sensibilité : 42 % à 76 % Risque d incarcération (mésentérite rétractile): entéroscanner+++ Photos Dr O. Benhadid Service de chirurgie CCA Mustapha

26 Echoendoscopie Caractérisation et staging local des TNE pancréatiques, œsogastroduodénales et rectales. Cytoponction TNE gastrique TNE rectale Métastases hépatiques d une TNE EE (recherche du primitif): TNE non fonctionnelle du corps du pancréas Dr N. SAKHRI

27 Clinique : suspicion de syndrome de Zollinger Ellison, opéré pour MUBD sténosante (AGJ) EE : sténose bulbaire infranchissable, primitif inaccessible (duodénal?), carcinoïdes fundiques + 01 ADP retropancréatique métastatique ponction biopsie sous EE- Anapath : TNE TNE fundiques ADP Dr N.SAKHRI Dr. H. Ait kaci

28 Radiologie conventionnelle TDM: bien remplir la demande +++ IRM > TDM pour la détection des métastases hépatiques Entéroscanner: Technique de choix pour la détection des tumeurs carcinoïdes digestives et le bilan d extension de ces lésions En pratique: -Réplétion du tube digestif : eau-mannitol (per os ou entéroclyse) -Trois passages AP sans puis après injection au temps artériel et veineux (120cc à 4cc/s) -Coupes fines (1mm/1mm): détecter les petites lésions Montre la tm primitive, la mésentérite rétractile et les signes de souffrance digestive sous forme d épaississement pariétal Entéro-IRM: en 2 ème intention si entéroscanner non réalisable TDM abdomino pelvienne avec un temps artériel tardif (30sec) puis portal (70sec)

29 TDM Décèlent rarement la Tm primitive (taille<1cm) ; Sensibilité (3040%) Extension locorégionale + MH (90%) Aspect typique :Tm hyper dense au tps artériel Calcification(20%)

30 Entéroscanner Tumeur primitive Mésentérite rétractile

31 IRM > TDM Détection des MH Lésions nodulaires bien limitées, hypersignal T2 et nette prise de contraste hétérogène après injection de gadolinium

32 Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine(srs) Visualisation du récepteur à la somatostatine (SSR) par le 111 In DTPA octréotide Utile en cas de TNE bien différenciées ( SST2+++) Sensibilité pour la détection : TNE digestive primitive :50%-70% Métastases hépatiques des TNE digestives : 52-95% Fixation tumorale = présence de récepteurs SST Intensité de fixation = densité de récepteurs SST2 INDICATIONS Bilan d extension d une TED connue Localiser le primitif devant un Sd biologique évoquant une Tm Fonctionnelle Détecter une récidives après traitement Sélectionner les patients devant recevoir un traitement par analogues SMS Faux négatifs (10 à 20 % ) Tumeur moyennement à peu différenciée Faible densité des récepteurs SST2; Tumeurs de petite taille

33 TEP - TDM Techniques de fusions : Superposition des images tomographiques aux données scanographiques. Amélioration du taux de détection tumorale Les traceurs : 18 FFDG (Traceur d hyper métabolisme) 18 F-DOPA (analogue du dihydro-phenylalanine Dopamine stockée dans la c. tm) 68 Ga-DOTATOC ( analogue de la somatostatine affinité SST2 ++, SST5)

34 TEP- TDM En cas d octreoscan négatif TEP /TDM 18 FFDG: Première Intention si : G3 (KI67 > 20%) G2 (KI 67 >10%) Inconvénient : ne détecte pas une TNE du midgut (iléon,appendice) TEP /TDM au 68 Ga- DOTATOC 18 F- DOPA En cas de TNE bien différenciées G1 ou G2 ( KI 67 < 10%)

35 TEP-TDM 68 Ga-DOTATOC et 18 F-DOPA > Octréoscan Tumeurs du grêle Octreoscan 18 F-DOPA PET-TDM : Tm jéjunale + M GG Montravers EANM 2010

36 TNE par organe

37 TNE gastriques 25% TNE et 10% des Tm gastriques malignes 1 1. Niederle MB et al Endocr Relat Cancer 2010;17: Rindi G et al World J Surg 1996;20:

38

39 En pratique devant une lésion fundique unique Faire la différence entre Type 1 Type 3 Les plus fréquentes Bénignes: hyperplasie des cellules Multiples De petite taille Gastrite atrophique fundique: Biermer+++ Gastrinémie Moins fréquentes Malignes Uniques Taille souvent > 2cm Gastrite atrophique fundique Gastrinémie = normale Biopsies fundiques multiples Biopsies antrales: Hp Dosage anticorps antifacteur intrinsèque et anticellules pariétales Gastrinémie Carence en vitamine B12 non obligatoire Scherubl H et al. Endoscopy 2010; 42: Thésaurus cancérologie digestive version juin 2014

40 Conduite à tenir TNE gastrique Type 1 et 2 1 cm: tumeurs bénignes Pas d exploration complémentaire Résection endoscopique ou abstention Surveillance de la maladie sous jacente Type 1 et 2 > 1 cm sans invasion de la musculeuse (echoendoscopie) ni méta gg et G1: Résection endoscopique par mucosectomie Type 1 et 2 > 1 cm et invasion de la musculeuse ou méta gg ou G2: résection chirugicale de la Tm ou des Tms ayant ces caractéristiques ou antrectomie Type 3: chirurgie carcinologique type adénocarcinome

41 TNE appendiculaires Découverte fortuite le plus souvent (1) Tableau d appendicite aiguë (obstruction de la lumière) 1/300 appendicectomies (2) Découverte sur l examen histologique de la pièce opératoire - 95% < 2 cm (1) Siège: Roggoandal. Annsurg (1) M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006 (2) B Stinner, Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005 n

42 TNE appendiculaires pronostic Survie à 5 ans Diamètres < 1 cm 100% Métastase ganglionnaire 85% Métastase à distance 34% M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

43 TNE appendiculaires Appendicectomie ou hémicolectomie droite? Appendicectomie Hémicolectomie droite (<3mois) Taille <1 cm Atteinte de la pointe appendiculaire Taille 2 cm Emboles vasculaires Atteinte de la base appendiculaire Aspect d adénocarcinoide Taille 1-2 cm avec atteinte du mésoappendice et ou marges positives ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

44 TNE appendiculaires suivi < 1cm: Aucun 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, CgA, 5HIAAu avant colectomie puis / 6 mois Octréoscan (fréquence?) Entre 1 et 2 cm: Suivi à discuter en fonction de la présence ou non de critères de mauvais pronostic

45 TNE rectaux 1-2% des tumeurs rectales 1 Age 60 ans 1 Asymptomatiques 50%, découvertes fortuitement lors d une endoscopie 2 Symptômes digestifs (non spécifiques): rectorragies 2 La taille est corrélée au risque métastases, gg et hépatiques 3 : <1cm: moins de <3% 5 et 1,7% cm: 10-15% 5,6 et 15% 4 > 2cm: 60-80% 5,6 et 50% 4 1. Modlin I et al. Cancer 1997;79: Jetmore A et al. Dis Colon Rectum 1992;35: Landry CS et al. Surgery. 2008;144: Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25: Caplin et al. Neuroendocrinology. 2012;95: Anthony LB et al. Pancreas. 2010;39:

46 TNE rectaux pronostic Survie à 5 ans Diamètre < 1 cm 100% Métastase ganglionnaire 47% Métastase à distance 18% Exérèse endoscopique ou chirurgie? M. Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

47 TNE rectale < 1 cm Traitement endoscopique immunohistochemistry for synaptophysin. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2013) 37, c i r e s p ; 9 2 ( 9 ) :

48 TNE rectale > 1 cm Taille 2 cm (risque de métastases ganglionnaires ): Résection chirurgicale (antérieure ou abdominopérinéale) avec exérèse du mésorectum (EMR) Entre 1 et 2 cm: risque de métastases ganglionnaires entre 10 et 15% Résection chirurgicale avec EMR si - Tumeur ulcérée ou déprimée - Envahissement musculeuse et/ou adénopathie en EE - Peu différenciée ou Mib1 élevé (10%?) ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006 Thésaurus Cancérologie SNFGE Yoo SN et al. Int J Colorectal Dis. 2010;25:

49 TNE rectaux suivi < 1cm: Aucun (sauf si facteurs de mauvais pc 2 cm: Scanographie abdomino-pelvienne, EE, IRM pelvienne, NSE > CgA en préopératoire puis / 6 mois, Entre 1 et 2 cm: Octréoscan (fréquence?) Suivi à discuter en fonction de la présence ou non de critères de mauvais pronostic ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006) Thésaurus cancérologie SNFGE, 2007

50 TNE du grêle Découvertes lors d un épisode occlusif (mésentérite rétractile) > syndrome carcinoïde > découverte fortuite - sur une scanographie abdominale (syndrome occlusif): lésion arrondie hypervasculaire de la paroi ou du mésentère - lors de la laparotomie ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

51 TNE du grêle Siège: iléon terminal, proche de la valvule Souvent < 1 cm, multiples (30%) Taille ne prédit pas le potentiel malin++ métastases même si taille <2 cm 1 Métastases hépatiques fréquentes Biologie: 5HIAA urinaires et Cg A 80% ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006 Shebani KO

52 TNE du grêle pronostic Survie à 5 ans Métastase ganglionnaire 65% Métastase à distance 36% Modlin IM et al. Cancer 1997; 79: ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

53 TNE du grêle traitement Résection segmentaire de l intestin grêle y compris si métastases non résécables (prévention des syndromes occlusifs) (1) avec exploration de la cavité abdominale, palpation de l intestin grêle +/- entéroscopie per-opératoire si possible +/- cholécystectomie +/- résection des métastases hépatiques (1 ou 2 temps) (1) ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006)

54 TNE du grêle suivi Examens en pré-opératoire si possible puis / 6 mois: - Scanographie abdomino-pelvienne - CgA, - 5HIAAu, - Octréoscan (Se 80-90%): fréquence? Coloscopie de dépistage ( 10-15% de cancers coliques synchrones) ENETS guidelines, Neuroendocrinology 2004 (actualisées en 2006, M Caplin, Handbook of Neuroendocrine Tumours, 2006

55 Conclusion Moins de 10% des TNE sont symptomatiques est la plupart sont diagnostiquées fortuitement La chromogranine A est un bon moyen de dépistage des TNE à condition qu on fasse attention aux conditions qui modifient le taux Le dosage des 5 HIAA urinaires n est indiqué que les TNE intestinales Faire la différence entre une TNE de type 1 et 3 gastrique qui nécessitent une prise en charge complètement différente Avant toute prise en charge d une tumeur endocrine, il faut disposer d un compte-rendu anatomopathologique indiquant précisément la classification OMS 2010 et le stade TN (ENETS et UICC) La stratégie de prise en charge d une tumeur endocrine métastatique ne peut s envisager que dans le cadre de RCP spécialisée Créer un réseau à travers la SAHGEED pour permettre une meilleure prise en charge des TNE