Le point en 2014 sur les antidiabétiques oraux. Alain EDDI, Raymond WAKIM

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1 Le point en 2014 sur les antidiabétiques oraux Alain EDDI, Raymond WAKIM

2 Principes du traitement Diminuer l insulinorésistance : - Perte de poids - Activité physique régulière - Insulinosensibilisateurs Augmenter l insulinosécrétion - Phase de DNID: insulinosécréteurs - Phase de DIN: insulinothérapie 2

3 Antidiabétiques oraux 1. Insulinosensibilisateurs Biguanides Glitazones 2. Insulinosécréteurs Sulfamides hypoglycémiants Glinides Inhibiteurs de la DPP4 (alias Gliptines) 3. Ralentisseurs de l absorption intestinale du glucose Inhibiteurs des alpha Glucosidases 3

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5 1 Insulinosensibilisateurs : Mécanisme d action les biguanides Diminue la production hépatique de glucose ++ Augmente l utilisation périphérique du glucose (muscle) pas d hypoglycémie Depuis la suppression des glitazones, il ne reste plus que les biguanides dont l unique représentant est la metformine. 5

6 La metformine GLUCOPHAGE 500, 850, 1000 chlorhydrate de metformine è 390, 663, 780 mg de metformine STAGID 700 embonate de metformine è 280mg de metformine Associations : chlorhydrate de metformine + inhibiteurs de la DDP4 6

7 La metformine Efficacité Baisse HbA1c de 1 à 1,5% Effets indésirables Diarrhée : débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de repas, augmenter par palier d une semaine Acidose lactique exceptionnelle Contre indications I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (1/2 dose entre 30 et 60) I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques, phase aigüe des IDM, alcoolisme + ex. compl. utilisant de l Iode 7

8 2 - Les insulinosécréteurs a) Sulfamides hypoglycémiants b) Glinides c) Inhibiteurs de la DPP4 8

9 a) Les sulfamides hypoglycémiants 1/3 Mécanisme d action Ils augmentent la sécrétion d insuline par les cellules ß pancréatique : risques d hypoglycémies nécessitent qu il existe encore une sécrétion pancréatique d insuline 9

10 Les sulfamides hypoglycémiants 2/3 De courte durée d action (2 à 3 prises/j) : Glibenclamide : DAONIL, HEMI-DAONIL Glipizide : GLIBENESE, OZIDIA 5 et 10mg De durée d action prolongée (1 prise/j) : Chlorpropamide : DIABINESE 250 Glimepiride : AMAREL 1, 2, 3 et 4mg Gliclazide : DIAMICRON 60mg Associations : Metformine + Glibenclamide : GLUCOVANCE 500/2,5 et 500/5 10

11 Les sulfamides hypoglycémiants 3/3 Efficacité Baisse HbA1c de 1,5 à 2% Effets indésirables Hypoglycémies : glycémies de fin d après midi Hépatites, allergies exceptionnelles Contre-indications I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn I. Hépato cellulaire 11

12 b) Les métaglinides ou glinides Mécanisme d action Idem sulfamides hypoglycémiants : ils augmentent la sécrétion d insuline par les cellules ß pancréatique (mais sur site différent) En France, seul le répaglinide est commercialisé 12

13 Le répaglinide NOVONORM : 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3) Instaurer le traitement à doses progressives de 0,5mg/prise par paliers de 1 à 2 semaines Efficacité Comparable au SH (baisse Hba1c environ 1%), mais durée d action courte - une prise 15 minutes avant chaque repas - moins d hypoglycémies (en théorie) Contre-indications I. Rénale avec Cl Créat < 30 ml/mn I. Hépato cellulaire 13

14 Inhibiteurs des alpha-glucosidases Ascarbose : GLUCOR 50 et 100 mg Miglitol : DIASTABOL 50 et 100 mg - jusqu à 300mg prise, en début de repas Mécanisme d action Inhibiteurs compétitifs et réversibles des alpha glucosidases intestinales => réduisent l absorption intestinale du glucose Efficacité Modeste : au mieux baisse de 0,5% - 08,% de l HbA1c et de la glycémie PP de 0,5 g/l) 14

15 Inhibiteurs des alpha-glucosidases Contre-indications : maladies digestives inflammatoires, syndromes subocclusifs, hernie intestinale IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn) Effets indésirables : essentiellement digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales, nausées. 15

16 Les incrétinomimétiques L effet «incrétine» correspond à la stimulation de la sécrétion d insuline par des hormones intestinales : le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) et le GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Ces deux hormones sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées au niveau de l estomac et de l intestin proximal. Elles ont plusieurs actions, notamment : Ø Ø Ø stimulation de la sécrétion d insuline en réponse au glucose (action uniquement glucose-dépendante), produisant un effet initiateur et potentialisateur de l insulinosécrétion inhibition de la sécrétion de glucagon ralentissement de la vidange gastrique et diminution de la prise alimentaire 2 types de médicaments utilisent l effet «incrétine» : Ø Ø Les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4, enzyme qui inactive le GLP-1) : ils inhibent la dégradation du GLP-1 endogène ce qui permet d augmenter sa demi-vie et sa concentration plasmatique et ainsi son effet insulinosécréteur physiologique. Les agonistes du GLP-1 : ils agissent comme le GLP-1 naturel en stimulant les récepteurs de celuici ; ils induisent une concentration élevée pharmacologique de GLP-1. 16

17 Régulation du contrôle glycémique par les incrétines (GLP-1 et GIP) Effets sur la fonction des cellules pancréatiques Ingestion d aliment Tube digestif Libération des incrétines par le TD GLP-1 et GIP activés Pancréas Beta cells Alpha cells! Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP)! captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Contrôle du glucose plus stable ä Glucagon Glucose dépendante par les cellules α (GLP-1) " libération de Glucose dans le sang par le foie Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145: ; Zander M et al. Lancet. 2002;359: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3: ; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19: ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

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19 Inhibiteurs de la DDP4 DipeptiDyl-Peptidase-4 Sitagliptine : JANUVIA, XELEVIA 100mg Vildagliptine : GALVUS 50mg Saxagliptine : ONGLYZA 5mg Linagliptine : TRAJENTA 5mg En association à la metformine (1000 mg) Sitagliptine (50 mg) : JANUMET, VELMET IA Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE Linagliptine (2,5 mg) : JENTADUO 19

20 Inhibiteurs de la DDP4 Mode d action : augmentation de la sécrétion d insuline GLP1 et GIP (action glucodépendante) Efficacité : Au mieux baisse de 0,5% à 0,8% de l HbA1c Indications : trithérapie en association à la metformine et aux SU 20

21 Agonistes du GLP-1 Ils n existent que sous forme injectable (stylo injecteur) : Exenatide : BYETTA 5 ou 10 µg : 2 inj/j, avant les repas Liraglutide : VICTOZA 6 mg/ml : 1 inj/j Mode d action : - abaissent la glycémie en augmentant la sécrétion d insuline et diminuant la sécrétion de glucagon - provoquent une perte de poids : ralentissement et vidange gastrique, augmentation de la satiété, diminution de la faim 21

22 Agonistes du GLP-1 Indications : associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU). On diminue progressivement la dose de SU hors AMM association insuline-agoniste GLP1 (réservé aux spécialistes) Contre indications : IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn Gastroparésie Patient < 18 ans 22

23 Agonistes du GLP-1 Effets secondaires nausées, vomissements : injecter juste avant le repas (max 1 h avant) pancréatite (exceptionnel) aggravation IR : prudence chez > 70 ans K de la thyroïde? Interactions médicamenteuses Elles sont liées au ralentissement de la vidange gastrique. Elles s observent notamment avec les ATB, les IPP (qu on administrera au moins 1h avant les injection, les AVK (surveiller INR) 23

24 VICTOZA /BYETTA Même emploi que pour les insulines : stylos injecteurs Traitements couteux : 1 boite 110 (le tt revient environ à 200 /mois) Posologie progressive pour améliorer la tolérance digestive Victoza : 1 inj/j; débuter à 0,6 mg -> 1,8 mg. Byetta : 2 inj/j; débuter à 5 µg -> 15 µg. 24

25 Avantages du VICTOZA Pas d hypoglycémies Fait perdre du poids mais réponse non homogène suivant les patients => Les Britanniques proposent de l essayer pendant 6 mois avec bonne tolérance digestive et perte d au moins 3 Kg => La cible est plutôt les patients obèses 25

26 Avantages du BYETTA Le BYETTA a une durée d action courte, donc nécessite 2 à 3 injections /j Ce n est jamais que du JANUVIA mais en + puissant. Mode d action : une partie de l effet est de rendre nauséeux en diminuant la motricité digestive, une autre, est un léger effet anorexigène central. 26