III Corps humain et santé. Le syndrome de l'immunodéficience acquise personnes ont découvert leur séropositivité en France en 2010.

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1 III Corps humain et santé A Le système immunitaire I : le VIH / sida Le syndrome de l'immunodéficience acquise Les 10 chiffres clés du sida en France et dans le monde 34 millions de personnes vivaient avec le VIH dans le monde, au cours de l'année Français vivaient avec le VIH en Un chiffre qui a peu évolué par rapport à l'année précédente personnes ont découvert leur séropositivité en France en % des découvertes de séropositivité concernaient des personnes âgées de moins de 25 ans en France en Français seraient porteurs du VIH sans en avoir connaissance, ou sans bénéficier d'un suivi médical. 2,7 millions de personnes contaminées dans le monde en 2010, soit plus de nouvelles infections par jour.

2 6 semaines pour le test

3 Le VIH virus de l'immunodéficience humaine Le VIH appartient au rétrovirus, caractérisés par un matériel génétique de type ARN associé à une enzyme la transcriptase inverse. La coque ou capside protéique est, dans ce virus entourée d'une bicouche lipidique, dans laquelle sont intégrés des protéines comme la GP120. Cycle du VIH ELISA VIH : tests de confirmation (Western Blot ou Immuno Blot)

4 II Rappels:

5 L'objectif du système immunitaire est la surveillance permanente de tout l organisme afin de détecter le plus rapidement possible d'un agent étranger (non soi), et combattre l agresseur et l éliminer mais aussi de reconnaître et de tolérer le soi. Pour cela l'organisme met en place deux mécanismes: l'immunité innée et l'immunité adaptative. L'immunité innée est un ensemble de réactions intervenant rapidement dans de nombreuses situations d'infection, on trouve ainsi la réaction inflammatoire, la migration des granulocytes et des monocytes (futurs macrophages) depuis le sang vers le tissu infecté et la phagocytose. La réponse immunitaire innée, génétiquement héritée (très conservée au cours de l'évolution et qui se retrouve chez tous les animaux), est opérationnelle dès la naissance et ne nécessite aucun apprentissage. Les modes d'action sont stéréotypés, sans adaptation particulière aux microorganismes concernés. La réponse adaptative est spécifique des microorganismes rencontrés et se met en place lors de la première rencontre (se retrouve chez certains vertébrés). L'immunité est assurée par une famille de cellules les leucocytes. On trouve principalement deux lignées de cellules dans cette famille les lymphocytes (Lymphocyte T, B) et les phagocytes (monocytes, polynucléaires, les cellules dendritiques).

6 III La réponse inflammatoire, un exemple de réponse innée. Comment l'organisme réagit-il face à une agression? L immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous entourent. Elle est mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Elle met en jeu différents modules de défense : Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse. Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui nécessite les cellules phagocytaires et les cytokines. 1) La peau La peau est un épithélium multi-stratifié kératinisé entourant toute la surface externe de l Homme et qui est une barrière très efficace contre des intrusions de tout type ; elle joue ainsi le rôle de : Barrière mécanique au développement bactérien, virale et parasitaire, grâce à une faible perméabilité et à la desquamation de la peau. Barrière chimiques présentant des protéines et des peptides antimicrobiens. Les peptides ont trois modes d actions, en effet ils peuvent entraîner : une rupture mécanique des membranes bactériennes, une déstructuration enzymatique des membranes bactériennes et une séquestration de nutriment. Barrières biologiques présentant une flore commensale qui est un ensemble de bactéries se situant sur la peau et les muqueuses et jouant un rôle important de barrière.

7 2) Les muqueuses Les muqueuses possèdent un épithélium uni- ou multi-stratifié non kératinisé et sont donc plus sensibles aux différentes attaques infectieuses. Elles ont donc dues développer un moyen de défense supplémentaire : le mucus. Le mucus contient des sucres, que l on appelle des leurres, étant donné que ce sont des récepteurs bactériens solubles. Il joue également un rôle de barrière mécanique dans le sens où il forme une substance visqueuse emprisonnant les éléments étrangers et qui sera ensuite éliminée par expectoration. Finalement le mucus contient des substances antimicrobiennes tout comme la peau. Les modules induits Une fois l agent infectieux dans l organisme, les modules induits prennent le relai. En effet, une fois reconnu (interaction PRR-PAMP), l agent infectieux sera phagocyté par une cellule phagocytaire qui sera à l origine de la formation du signal danger, et qui activera ainsi la réaction inflammatoire à l endroit où elle est rentrée en contact avec l agent pathogène. Les molécules du non-soi appelées PAMP (pour «Pathogen Associated Molecular Patterns») sont présentes au niveau des microorganismes qu ils soient pathogène ou non. Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphes, ils sont tous les mêmes au sein d une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK («natural killer»), les polynucléaires, les mastocytes. 1) Phagocytose Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l organisme, capables d endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. La phagocytose est un phénomène induit, on est alors face à une interaction directe entre le récepteur et l antigène. La reconnaissance se fait grâce aux PRR membranaires. La phagocytose se réalise en différentes étapes : 1 Le chimiotactisme permet d attirer les macrophages vers la bactérie, et ceci grâce aux chimiokines. 1. La phase d adhérence correspond à la reconnaissance spécifique présentes à la surface de la bactérie par des récepteurs de la membrane plasmique des macrophages (PRR). Cette phase déclenche la phagocytose proprement dite. 2. La phase rhéologique correspond à la formation de prolongements cytoplasmiques que l on appelle des pseudopodes enveloppent entièrement la bactérie. Il y a ainsi formation d une vacuole dans laquelle se trouve la bactérie ; on appelle cette vacuole le phagosome. 3. La phase de destruction correspond à la digestion de la bactérie par fusion du phagosome avec des lysosomes, formant ainsi le phago-lysosome. Parmi les phagocytes on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires. L'initiation de la réponse inflammatoire

8 La lésion des tissus, liée à la pénétration d'un corps étranger, déclenche des mécanismes complexes, et notamment la sécrétion locale de nombreuses substances (chimiokines): ainsi les mastocystes libèrent dans le milieu environnant de l'histamine, molécule vasodilatatrice, les cellules dendritiques libèrent des médiateurs chimiques déclenchant la réponse immunitaire. Ces mécanismes assurent un recrutement, au niveau de la zone infectée, de molécules et de cellules de l'immunité innée. La diapédèse est un exemple de mobilisation des cellules immunitaires par ces substances. Les granulocytes collés à la paroi interne des vaisseaux, s'insèrent alors entre les cellules de la paroi du vaisseau et vont ainsi sur le lieu d'infection. D'autres substances ex: les prostaglandines déclenchent l'émission de messages nerveux de douleur par des récepteurs à la douleur, localisés dans les tissus (les nocicepteurs). Les médicaments anti-inflammatoires agissent en bloquant la sécrétion ou l'action de certains médiateurs chimiques de l'inflammation. Étape 1 : Lésion cutanée permettant le passage de la barrière naturelle. Les agents pathogènes (bactéries) traversent l épiderme puis atteignent le derme. Étape 2 : Contamination conduisant à la pénétration des micro-organismes qui vont débuté leur multiplication cellulaire. C est le début de l infection. Étape 3 : Dilatation locale des capillaires sanguins et diffusion du plasma sanguin (action de l'histamine et des prostaglandines) dans les tissus avoisinants. Ce qui conduit au gonflement de la plaie et à sa rougeur chaleur (érythème et œdème). Les terminaisons nerveuses présentes sont stimulées et envoient un signal de douleur au cerveau. Étape 4 : Diapédèse. Les phagocytes circulant dans les vaisseaux sanguins vont traverser leur paroi et venir au contact des micro-organismes. On les appelle alors macrophages tissulaires. Étape 5 : Phagocytose. Les macrophages sont activés et fixent à leur surface les micro-organismes grâce à des récepteurs et les internalisent. Ils vont ensuite les digérés. Bilan: La réaction inflammatoire est une réaction physiologique due à la présence d un agresseur ou d un traumatisme et qui met en jeu une accumulation localisée de cellules du système immunitaire. Cette réaction inflammatoire est le moyen de la défense immunitaire innée et l étape de déclenchement de la réponse immunitaire adaptative. Trois évènements caractérisent cette réaction inflammatoire : - Augmentation de l irrigation sanguine locale (rougeur plus chaleur), - Augmentation de la perméabilité vasculaire, accompagnée du passage de plasma dans les tissus : provoque un gonflement, œdème et douleur, Afflux des leucocytes : polynucléaires, monocytes et lymphocytes. Il y a diapédèse des monocytes (traversée de la paroi). Ces cellules sont guidées dans leur déplacement par de nombreux signaux (gradient de facteurs chimiotactiques).

9 IV Une réaction qui prépare la réponse adaptative. Les cellules dendritiques sont des cellules sentinelles, elles patrouillent en permanence dans les tissus proches du milieu extérieur. Toutes ces cellules présentent sur leurs membranes des récepteurs PRR qui leur donnent la capacité de reconnaître la majorité des motifs moléculaires communs à de nombreux microorganismes. Cette reconnaissance d'un agent étranger (non soi) déclenche la phagocytose. La phagocytose est la première réponse mise en place pour s'opposer à la multiplication de l'agent infectieux. Suite à l'infection, les cellules dendritiques quittent le tissu touché et migrent vers un ganglion lymphatique. Là, elles initient une nouvelle phase de la réponse immunitaire en présentant des fragments de l'agent infectieux à des lymphocytes T. Ces fragments de l'agent infectieux sont associés à des récepteurs de la membrane plasmique des cellules dendritiques (soi modifié). Ces récepteurs sont des molécules du CMH2. Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est, en immunologie, un système de reconnaissance du soi présent chez la plupart des vertébrés. Les molécules du CMH sont à la surface des cellules présentatrices de l'antigène et qui assurent la présentation de l'antigène aux lymphocytes T afin de les activer. Les antigènes des leucocytes humains (en abrégé, HLA, de l'anglais human leukocyte antigen) V L'immunité adaptative humorale La contamination de l'organisme par un agent infectieux entraine l'apparition d'anticorps dans le sérum (fraction du sang). Les premiers anticorps apparaissent environ 5 jours après le contact avec l'agent infectieux, la réponse humorale se met donc en place plus lentement que la réponse innée. Les anticorps se fixent sur des molécules portées par l'agent infectieux (antigènes). Ce complexe anticorps-antigène (complexe immun) entraine la formation d'une agglutination observable par le test d'ouchterlony qui neutralise l'antigène. Chaque anticorps produit est spécifique d'un antigène, la réponse humorale est donc plus spécifique que la réponse innée (séropositivité). La formation du complexe immun neutralise l'organisme pathogène, facilite la phagocytose et permet l'élimination de l'agent infectieux. Un anticorps est une protéine constituée de 4 chaines polypeptidiques identiques deux à deux. Deux chaînes lourdes et deux chaînes légères. Chaque chaîne possède une région constante, identique entre anticorps différents, et une région variable, qui diffère d'un anticorps à l'autre. Un anticorps possède deux sites de fixation à l'antigène. La structure tridimensionnelle de chaque site de fixation de l'antigène est spécifique ce qui permet une reconnaissance d'un seul type d'antigène. Cette structure tridimensionnelle est due à la composition spécifique en acides aminées des régions variables de l'antigène.les parties constantes des chaines lourdes se fixent aux phagocytes, ce qui favorise l'élimination du complexe immun. Il y a coopération entre des effecteurs de l'immunité adaptative (anticorps) et des effecteurs de l'immunité innée (phagocytes).

10 2. Propriétés fondamentales des anticorps. --> la réaction antigène-anticorps peut être mise en évidence par le test d Ouchterlony (voir TP). --> formation de complexes immuns lorsque l antigène est une molécule soluble, libre dans le milieu intérieur (sang ou lymphe) : la liaison anticorps-antigène conduit à un complexe immun insoluble. fixation des anticorps avec des antigènes présents à la surface de cellules (bactéries par exemple) Les anticorps ont pour propriété essentielle de neutraliser les antigènes par la formation de complexes immuns (voir doc 2 p 317). Après neutralisation, les complexes immuns et les cellules couvertes d anticorps sont éliminés lors de la phagocytose.

11 VI La réponse adaptative cellulaire 1) L'origine des anticorps.

12 L'immunité spécifique est assurée par des lymphocytes. On distingue deux types de lymphocytes, différents par la nature de leurs récepteurs membranaires : les lymphocytes B ou les lymphocytes T. En outre les lymphocytes T sont divisés en deux sous-types, les LT CD4 et les LT CD8, caractérisés par d'autres récepteurs membranaires appelés respectivement CD4 et CD8. L'entrée dans l'organisme d'une molécule antigénique (portée par un microorganisme ou seule) déclenche une réaction immunitaire qui se déroule en trois étapes : sélection clonale, prolifération ou amplification clonale et différenciation. Les Lymphocytes B naïfs, circulant dans le sang et la lymphe, repèrent un antigène grâce à des anticorps fixés sur la membrane. Les lymphocytes B naïfs sont différents les uns des autres par ce récepteur, il y a donc dans l'organisme une multitude de lymphocytes B qui peuvent reconnaitre tous les antigènes du non soi. Les lymphocytes B activés par la fixation d'un antigène doivent recevoir une deuxième stimulation par les lymphocytes T CD4 naïfs activés (LT auxiliaires), c'est la sélection clonale. Cette deuxième stimulation est réalisée par de l'interleukine 2 produit par les LT auxiliaires. Les lymphocytes B prolifèrent par mitose (amplification clonale) et se différencient en plasmocytes, cellules sécrétrices d'anticorps solubles qui présentent les mêmes sites anticorps que les récepteurs membranaires du lymphocyte B sélectionnés. Une autre partie des LB produits se transforme en LB mémoire. Les LT auxiliaires sont des lymphocytes T CD4 naïfs activés, cette activation se réalise par la présentation des antigènes du non soi. Il se forme un complexe entre ces cellules présentatrices d'antigènes(cpa) et les LT CD4 ainsi activés (sélection clonale) prolifèrent et se différencient en LT auxiliaires producteurs d'interleukine et en LT CD4 mémoire. Ces cellules sont indispensables à la réponse adaptative, elles sont le pivot de la réaction immunitaire, leur disparition dans le cas d'infection au VIH entraine donc une désorganisation et une immunodéficience du système immunitaire. 2) Les lymphocytes T CD8 et la réaction cytotoxique (réponse immunitaire à médiation cellulaire). Bilan: Comme les lymphocytes B, les lymphocytes prés cytotoxiques(t CD8) subissent une sélection clonale. La première stimulation provient de la présentation d'antigènes du non soi par les cellules dendritiques aux différents lymphocytes T pré- cytotoxiques et la formation d'un complexe entre ces cellules. La deuxième stimulation provient des lymphocytes auxiliaires et l'interleukine 2. Les lymphocytes ainsi activés vont proliférer et se différencier en LTc effecteur et LTc mémoire. Les lymphocytes LTc effecteurs ou LT cytotoxiques sont maintenant capables de reconnaître des antigènes présents sur la membrane de n'importe quelle cellule «anormale» de l'organisme (cellule cancéreuse, cellule infectée par un virus). Le contact entre les LTc et la cellule cible déclenche la libération de substance porfirine qui entraine la mort de la cellule «anormale». Le répertoire immunitaire, est l'énorme diversité de récepteurs (B et T) qui permettent à notre organisme de reconnaître des milliards d'antigènes différents. Dans la moelle osseuse, lieu de production des leucocytes, des milliards de clones, différents par leurs récepteurs des préslymphocytes, sont produits. Ces pré- lymphocytes sont sélectionnés pour les LB dans la moelle osseuse. Si leur récepteur reconnaît un antigène du soi, le lymphocyte B est éliminé (sélection négative), sinon il passe dans le sang et devient un lymphocyte B naïf. Ainsi le système immunitaire (normalement) ne se déclenche pas contre des molécules de l'organisme ou des symbiotes. Pour les LT la sélection est la même mais dans le thymus (sélection négative et positive). La sélection positive consiste à éliminer les lymphocyte T qui ne reconnaissent pas le CMH. 3) La mise en mémoire du compact avec l'antigène (vaccination).

13 Après l'infection, lorsque les antigènes et les agents étrangers ont disparu, des clones de LB de LT persistent dans l'organisme (LB mémoire, LT CD4 mémoire, LT CD8 mémoire). Ces cellules à longue durée de vie permettent à l'organisme de réagir rapidement lors d'un contact ultérieur avec le même antigène (réponse secondaire), la réponse primaire étant la première rencontre. La vaccination déclenche une telle mémorisation. L'injection de produits immunogènes mais non pathogènes provoque la formation d'un pool de cellules mémoires. L'adjuvant du vaccin aide à déclencher la réaction innée indispensable à la réponse adaptative. Les vaccins classiques sont constitués de micro-organismes vivants mais atténués (rougeole,oreillon, rubéole ROR), de microorganismes tués, de leurs composants purifiés (tétanos anatoxines, hépatite B) ou d'une combinaison de plusieurs éléments permettant au système immunitaire de reconnaître plusieurs pathogènes. La vaccination est une immunisation active qui ne faut pas confondre avec l'immunisation passive ou sérothérapie (injection d'anticorps afin d'offrir une protection immédiate contre l'antigène).

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