1- Rôle du calcium et du phosphore dans l organisme

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1 Exploration de l'équilibre phospho-calcique 1- Rôle du calcium et du phosphore dans l organisme Dr Julie Pochic Service des Maladies Métaboliques CHU Lapeyronie Rôle Ca et Ph dans la composition du squelette Rôle Ca en dehors du squelette Sous forme de cristaux d hydroxy-apatite Intégrés dans les réseaux d une trame de collagène Tissu osseux contient : 99% masse calcique totale 90% du phosphore total 1. Masse calcique autre que le squelette (1 %) = importance physiologique qualitative Ca = élément essentiel de -la physiologie membranaire (canaux Ca) -des infrastructures cellulaires et des protéines porteuses du cytosol -l activité enzymatique -la coagulation

2 2. Circulation plasmatique Rôle Ca en dehors du squelette L élément Calcium Calcémie mesurée = Ca lié (53 %) + Ca ionisé (47 %) Ca lié = Ca lié aux protéines (albumine ++) + Ca complexé à des anions (bicar, phosphate, sulfate, citrate) Ca ionisé = ppe actif des mécanismes physiologiques Seuls Ca ionisé et Ca complexé sont diffusibles ds milieu extra-c -Métal alcalino-terreux, forme biologique Ca2+ - Corps humain: g de calcium dont 99% dans l os (hydroxyapatite et phosphate calcique) Rigidité-Solidité du sq. et dureté des dents -1% du Ca extra-osseux: excitabilité neuro-musc, contraction musc., libération d H NB :Si hypoalbuminémie, corriger la Calcémie selon formule : Ca corrigé = Calcémie mesurée + (40 albuminémie) x 0.02 Rôle Ph en dehors du squelette 1. Tissus mous Contiennent 9 % de phosphate inorganique Participe +++ aux processus énergétiques aérobies (ATP), AMPc 2. Milieu extra-cellulaire seulement 1 % des phosphates de l organisme

3 Différentes hormones régulatrices 2- Hormones de régulation du métabolisme phosphocalcique 1. PTH -Hormone hypercalcémiante Formée dans les cellules parathyroidiennes pré-pro-pth pro-pth PTH active -Action sur les tissus cibles par intermédiaire RC de la PTH (Rc couplé aux prot G) -Régulation de la sécrétion par un rétrocontrôle négatif à partir de la c Ca ionisé Relation Ca ionisé et sécrétion PTH = sigmoïde inverse

4 Différentes hormones régulatrices Différentes hormones régulatrices 2. Vitamine D Double origine: - endogène +++: production par l épiderme sous l action des UV à partir précurseur issu du cholestérol 7-déhydrocholestérol Vit D3 - alimentaire (surtout poissons de mer gras, absorption dans l IG) 2 formes de Vitamine D - Vitamine D2 (= ergocalciférol) produite par les végétaux - Vitamine D3 (= cholécalciférol) animale Pas d action directe 2. Vitamine D Conversion : -par le foie en 25 hydroxy-vitamine D - puis par le tubule rénal en 1,25 dihydroxy-vitamine D (communément appelé vitamine D), leur principal métabolite actif Effet du 1,25 (OH)2 vit D sur les cellules cibles médié par un Rc nucléaire Vitamine D

5 3. Calcitonine Différentes hormones régulatrices Peptide monocaténaire sécrété par les cellules C Parafolliculaires dissiminées dans la thyroide Sécrétion contrôlée par c en Ca ionisé Rôles physiologique dans l équilibre phosphocalcique difficile à apprécier Hormone hypocalcémiante et hypophosphorémiante Effet sur cellules cibles médié par Rc membranaire couplé aux protéines G libération AMPcyclique Différentes hormones régulatrices PTH et 1,25 dihydroxyvitamine D3 = Hormones hypercalcémiantes Calcitonine = effet anti-hypercalcémie

6 3 niveaux de régulation : 3. Régulation du métabolisme phospho-calcique -Absorption digestive -Échanges entre le tissu osseux et le milieu intérieur -Élimination rénale 3 hormones - PTH - 1,25 dihydroxyvitamine D3 - Calcitonine 1. Absorption intestinale du calcium Apports calciques alimentaires ~ 1000 mg/j Dont 600 mg sont apportés par lait et produits dérivés Absorption = 400 mg par l intestin 2 processus -transport actif dans le duo et début jéjunum sous effet Vitamine D diffusion passive dans l iléon, non saturable

7 Absorption intestinale 2. Echanges de Ca entre TO et milieu intérieur Apports alimentaires de phosphate ~ 800 à 2000 mg/j Absorption intestinale ~65 % Pas strictement contrôlée Essentiellement passive Dépend principalement des cond alimentaires en situation normale En cas de carence en phosphate, absorption dépendante du métabolite actif de Vit D Action de la PTH sur os (complexe) : -stimule à la fois la résorption et la formation osseuse -effet prépondérant dépend de la durée et importance sécrétion -augmente nb ostéoclastes et stimule réplication des ostéoblastes -Hypersécrétion continue résorption prédominante Action Vitamine D sur os : favorise minéralisation tissu ostéoïde par action directe sur ostéoblastes et indirecte par absorption Ca-Ph Action calcitonine sur os : Réduction résorption ostéoclastique par action directe sur ostéoclastes 3. Elimination rénale du calcium calcémie Ca ultrafiltré = Ca ionisé et non complexé aux prot < 2 % Ca ultrafiltré par le glomérule rénal est excrété par les urines ~70 % Ca ultrafiltré est réabsorbé au niv du TCP (réabsorpt dpdte Réabsorpt Na) ~30 % réabsorption = niv br asc de anse Henlé et dans TCD Régulation par PTH et 1,25 Vit D ( augmente réabsorption tubulaire Ca ionisé et diminue réabsorption Ph) Si hypersécrétion PTH, hypercalciurie car augm Ca ultrafiltré non suffisamment compensée par augm réabsorption Ca libération de PTH -PTH mobilisation du Ca osseux et excrétion urinaire de Ca -PTH la synthèse de 1,25 dihydroxyvitamine D3-1,25 dihydroxyvitamine D3 absorption intestinale de Ca calcémie PTH et Calcitonine Calcitonine inhibe directement l activité des ostéoclastes

8 Diagnostic des hypercalcémies Dr Julie Pochic Service des Maladies Métaboliques CHU Lapeyronie Définition biologique sur dosage calcémie totale 1- Définition biologique Hypercalcémie = calcémie > 2.63 mmol/l (105 mg/l) Mieux définie par détermination du Ca ionisé Hypercalcémie = Ca ionisé > 1.40 mmol/l

9 En règle générale, Ca ionisé = 50 % valeur Ca total SAUF dans 3 conditions : Acidose : augmente proportion Ca ionisé / Ca total (inverse pour alcalose) 2- Symptomatologie Hyperprotidémie : augmente calcémie totale mais diminue part respective de Ca ionisé (inverse pour hypoprotidémie) Hyperphosphorémie : diminue Ca ionisé et augmente Proportion Ca complexé Manifestations cliniques de l hypercalcémie 1/ Signes généraux : asthénie générale et musculaire Symptômes non spécifiques La majorité des hypercalcémies modérées sont totalement asymptomatiques Intensité des symptômes de l hypercalcémie dépend : -du niveau - de la rapidité d installation 2/ Signes gastro-intestinaux: -anorexie - constipation par motilité intestinale - nausées, vomissements - des ulcères gastriques par stimulation libération gastrine - pancréatite aiguë dans les hypercalcémies sévères 3/ Signes neuro-psychiques: - anxiété, dépression - apathie, anomalie de la fonction cognitive - perturbations sévères en cas d hypercalcémie sévère +++ sujet âgé confusion, hallucination, somnolence voir coma

10 Manifestations cliniques de l hypercalcémie 7/ Manifestations rénales (hypercalcémie chronique) 5/ Manifestations cardiaques: - HTA - raccourcissement QT - dépôts de Ca dans les valves cardiaques/les coronaires/ les fibres myocardiques dans l hypercalcémie prolongée 1/ Lithiase rénale (récidivantes, bilatérales) 2/ Diabète insipide néphrogénique = Polyuro-polydipsie: - inse rénale par tubulopathie fonctionnelle 3/ Acidose tubulaire rénale (peu fréquent) 4/ Néphrocalcinose par dépôts calciques diffus dans le parenchyme rénal 6/ Signes ostéo articulaires -Douleurs osseuses peu spécifiques -Crises fluxionnaires de chondrocalcinose -Tuméfactions osseuses +/- fractures spontanées devenues rarissimes 5/ Insuffisance rénale: - réversible de la filtration glom médiée par une vasoconstriction rénale directe et par une perte obligatoire de Na -hypercalcémie et hypercalciurie prolongée néphropathie hypercalcémique chronique parfois irréversible, mê ap correction du fact. causal -calcification, nécrose tubulaire atrophie tubulaire, nécrose interstitielle 6/ Hypertension artérielle: 2 facteurs essentiels: insuffisance rénale / vasoconstriction induite par le Ca 3- Etiologies Hyperparathyroidie primaire (55 %) Affections malignes (30 %) = 80-90% des hypercalcémies

11 1/ HyperCa absorptives: Hypercalcémies classéees en fonction du mécanisme responsable: - hyperca absorptive - hyperca résorptive - étiologie mixte -rare - quand apports > avec excrétion urinaire de Ca - excès d apports calciques, le + svt iatrogène - Syndrome des buveurs de lait et d alcalins par absorption de lait - insuffisance rénale chronique si ttt par carbonate de calcium à visée hypophosphatémiante - surdosage en Vitamine D 2/HyperCa résorptives +++: - par activation des ostéoclastes -pathogénie majoritaire des hypercalcémies - 2 causes principales: hyperparathyroidie et affections malignes - Hyperparathyroidie primitive (hypersécrétion PTH) - HyperCa des affections malignes *paranéoplasiques (prod de PTH related protein) K poumon, rein,digestifs Hypercalcémie humorale maligne à suspecter si hypercalcémie chez un patient avec K sans méta *par stimulation de facteurs ostéoclastiques (TGF-α,IL-1, ) myélome, lymphome Métastases ostéolytiques K sein et tractus génito-urinaire -immobilisation (par diminution de l ostéoformation) -hyperthyroidie (par accélération du renouvellement osseux) -TTT chronique par Lithium (action directe sur cellules parathyr) -intoxication par vitamine A 3/ Causes diverses - Granulomatoses : sarcoïdose ++, tuberculose, histoplasmose, lèpre (( 1,25 vit D, le + svt hyperca asymptomatique, possibles signes d hyperca chronique) -iatrogène : diurétique thiazidique - Maladie de Paget - phase de reprise de diurèse -insuffisance surrénalienne aigue -phéochromocytome -hypercalcémie familiale bénigne (affection autosomique dominante due à une hyposensibilité de cellules parathyroïdiennes et rénales au Ca ionisé par mutation inhibitrice du récepteur sensible au Ca)

12 1. Contrôle du bilan phosphocalcique ohypercalcémie contrôlée à trois reprises, trois jours de suite, le matin àjeun ole dosage du calcium total doît être confronté à celui de l'albuminémie 4- Diagnostic étiologique NB :Si hypoalbuminémie, corriger la Calcémie selon formule : Ca corrigé = Calcémie mesurée + (40 albuminémie) x 0.02 ole dosage du calcium ionisé dispense de cette précaution 1. Contrôle du bilan phosphocalcique 2. Analyse des données cliniques et anamnestiques ohypophosphorémie, inconstante, mais de bonne valeur diagnostique en faveur hyperparathyroidie si elle est présente. ol'hypercalciurie et l'hyperphosphaturie sont inconstantes dans l hyperparathyroidie. Médicaments (Lithium, Vitamine D, diurétique thiazidique ) AP (I rénale, néoplasie, ) Antécédents familiaux d hypercalcémie oimportance de l hypercalcémie importante au Dc: - Hyperparathyroidie : hyperca modérée - Valeurs de Ca > 3,25 mmol/l en général 2aire à K Arguments en faveur Hyperparathyroidie I: - absence d autre cause évidente d hypercalcémie - atcd familial d hyperpara ou de NEM -ménopause - ulcère gastrique ou pancréatite - examen clinique normal - hypercalcémie prolongée chez un patient aσ -hypophosphorémie associée

13 3. Analyse taux de PTH 1. PTH N ou augmentée 4. Analyse des concentrations des métabolites de la Vit D et PTH rp = Hyperparathyroidie +++ Taux normal est inapproprié par rapport à hypercalcémie, Ou prise de Lithium Ou Hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne (la notion familiale et l'hypocalciurie permettent le diagnostic). -PTHrp augmentée : hypercalcémie paranéoplasique - 1,25 (OH) Vit D augmentée : intoxication Vit D Granulomatose 2. Dans toutes les autres causes d'hypercalcémie, la PTH 1-84 est basse. -1,25 (OH) Vit D normale : cancer ou hémopathie maligne sans PTHrp iatrogènes endocrinopathies Lésions géodiques à l emporte pièce au cours du myélome Adénome parathyroïdien