Guide de prise en charge des réactions indésirables à médiation immunitaire

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1 Guide de prise en charge des réactions indésirables à médiation immunitaire OPDIVO MD, indiqué dans le traitement : du mélanome non résécable ou métastatique chez les patients dont la maladie a progressé après un traitement par l ipilimumab et, en présence d une mutation BRAF V600, après un traitement par un inhibiteur de BRAF, bénéficie d une autorisation de commercialisation avec conditions, en attendant les résultats d études permettant d attester son bénéfice clinique. Les patients doivent être avisés de la nature de l autorisation. Pour obtenir de plus amples renseignements sur OPDIVO, veuillez consulter le site Web de Santé Canada : Médicaments et produits de santé Avis de conformité avec conditions. OPDIVO, indiqué dans le traitement : du mélanome non résécable ou métastatique à gène BRAF V600 de type sauvage chez les adultes qui n ont reçu aucun traitement antérieur; du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique chez les adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Les patients porteurs d aberrations génomiques tumorales touchant EGFR ou ALK doivent avoir présenté une progression de leur maladie pendant un traitement dirigé contre ces aberrations avant de recevoir OPDIVO; de l adénocarcinome rénal au stade avancé ou métastatique chez les adultes qui ont reçu un traitement antiangiogénique antérieur; bénéficie d une autorisation de mise sur le marché sans conditions. Renseignements importants sur l innocuité Ce guide a pour but de fournir des renseignements sur la prise en charge d importants risques associés au traitement par OPDIVO pour le mélanome, le CPNPC et l adénocarcinome rénal, y compris les endocrinopathies à médiation immunitaire, les effets indésirables gastro-intestinaux, hépatiques, pulmonaires, rénaux, cutanés (rash), neurologiques et autres effets indésirables ainsi que les réactions à la perfusion. Tous les patients traités par OPDIVO doivent recevoir une carte de renseignements en cas d urgence pour les renseigner sur les symptômes des réactions indésirables à médiation immunitaire et sur l importance de les signaler immédiatement à leur médecin traitant. Les médecins traitants doivent également conseiller aux patients de conserver cette carte sur eux en tout temps et de la montrer à tout professionnel de la santé qui leur prodiguera des soins. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la monographie d OPDIVO, accessible sur le site Web de Bristol-Myers Squibb Canada à l adresse :

2 Explorez les sections suivantes pour en apprendre davantage sur la prise en charge des réactions indésirables à médiation immunitaire : Qu est-ce qu OPDIVO? 5 Détection et prise en charge des réactions indésirables associées au traitement 7 Endocrinopathies à médiation immunitaire 8 Effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire 12 Effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire 14 Effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire 16 Effets indésirables rénaux à médiation immunitaire 18 Effets indésirables de la peau à médiation immunitaire 20 Effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire 22 Autres réactions indésirables à médiation immunitaire 25 Réactions à la perfusion 27 Modifications du traitement en réponse aux réactions indésirables à médiation immunitaire 28 Études 31 Annexe 32 3

3 Qu est-ce qu OPDIVO? OPDIVO MD (nivolumab) est un médicament qui aide le système immunitaire à attaquer et à détruire les cellules cancéreuses. La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 se trouvant à la surface des lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Une régulation positive des ligands du récepteur PD-1 survient en présence de certaines tumeurs, et cette voie de signalisation peut contribuer à l inhibition de la surveillance immunitaire active des tumeurs par les lymphocytes T. Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de la famille des immunoglobulines G4 (IgG4) qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2, contrecarrant ainsi l inhibition de la réponse immunitaire, y compris de la réponse antitumorale. Dans les modèles tumoraux chez des souris syngéniques, le blocage de l activité du récepteur PD-1 a entraîné une réduction de la croissance des tumeurs. QU EST-CE QU OPDIVO? Effets indésirables courants Mélanome Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors des études CA et CA209037, les réactions indésirables le plus fréquemment signalées (taux 15 %) ont été la fatigue, les nausées, la diarrhée, le prurit et le rash 1,2. CPNPC Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors des études CA et CA209057, les réactions indésirables au médicament le plus fréquemment signalées (taux 10 %) ont été la fatigue, les nausées, le rash et la diminution de l appétit 4,5. Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors de l étude CA209063, les réactions indésirables au médicament le plus fréquemment signalées (taux 10 %) ont été la fatigue, la diminution de l appétit, les nausées, la diarrhée et le rash 6. Adénocarcinome rénal Chez les patients qui ont reçu OPDIVO en monothérapie à raison de 3 mg/kg lors de l étude CA209025, les réactions indésirables au médicament le plus fréquemment signalées (taux 10 %) ont été la fatigue, les nausées, la diarrhée, le rash, le prurit et la diminution de l appétit 7. 5

4 Détection et prise en charge des effets indésirables associés au traitement OPDIVO (nivolumab) est associé à des réactions indésirables à médiation immunitaire. L utilisation sûre d OPDIVO repose en grande partie sur la détection et le traitement précoces des effets indésirables. Les patients doivent faire l objet d une surveillance continue, puisqu un effet indésirable à OPDIVO peut survenir à tout moment durant le traitement ou après. Les effets indésirables sont parfois retardés et pourraient apparaître plusieurs semaines ou plusieurs mois après la dernière dose d OPDIVO. Si un traitement immunosuppresseur à base de corticostéroïdes est utilisé pour traiter un effet indésirable, la dose doit être graduellement réduite sur une période d au moins 1 mois une fois que l état du patient s est amélioré. Une réduction rapide de la dose pourrait entraîner une aggravation de l effet indésirable. Des médicaments immunosuppresseurs autres que des corticostéroïdes devraient être ajoutés en cas d aggravation ou d absence d amélioration des signes malgré l administration de corticostéroïdes. Une antibioprophylaxie devrait être employée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs. DÉTECTION ET PRISE EN CHARGE DES EI Il ne faut pas reprendre l administration d OPDIVO pendant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ou d autres médicaments immunosuppresseurs. Cesser définitivement l administration d OPDIVO dans les cas suivants : toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 4; réaction à la perfusion de grade 3 ou 4; hypophysite de grade 3, insuffisance surrénale de grade 3, pneumonite de grade 3, élévation de grade 3 du taux de créatinine sérique, d aspartate aminotransférase (AST), d alanine aminotransférase (ALT) ou de bilirubine totale; toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 3 qui persiste malgré la modification du traitement; toute réaction indésirable à médiation immunitaire récurrente de grade 3; toute réaction indésirable à médiation immunitaire de grade 2 ou 3 qui persiste malgré la modification du traitement; toute encéphalite à médiation immunitaire; incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 10 mg de prednisone par jour ou l équivalent. 7

5 Endocrinopathies à médiation immunitaire Les données sur les réactions indésirables à médiation immunitaire suivantes proviennent de patients traités par le nivolumab en monothérapie à raison de 3 mg/kg au cours d études cliniques sur différents types de tumeurs (mélanome, CPNPC et adénocarcinome rénal) et comprennent les données sur l indication pour le traitement du mélanome approuvé avec conditions, à la lumière des études CA209066, CA209037, CA209067, CA209017, CA209057, CA et CA Les taux de réactions indésirables à médiation immunitaire étaient généralement comparables pour les différents types de tumeurs; toutefois, les effets indésirables hépatiques et rénaux sont survenus plus fréquemment chez les patients présentant un adénocarcinome rénal (11,3 % et 6,9 %, respectivement); les effets indésirables gastro-intestinaux et cutanés sont survenus plus fréquemment en présence d un mélanome (17,7 % et 38,4 %, respectivement); enfin, les effets indésirables pulmonaires, spécifiquement la pneumonite, sont survenus plus fréquemment dans les cas d adénocarcinome rénal et de CPNPC (3,9 % et 3,6 %, respectivement) 1-7. Des cas d endocrinopathies graves, notamment d hypothyroïdie, d hyperthyroïdie, d insuffisance surrénale, d hypophysite, de diabète sucré et d acidocétose diabétique, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d endocrinopathies (voir la page suivante). Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence des troubles de la thyroïde, dont l hypothyroïdie et l hyperthyroïdie, était de 8,6 % (149/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (3,6 % [62/1 728] des patients) ou de grade 2 (4,9 % [85/1 728] des patients). Des troubles de la thyroïde de grade 3 ont été signalés chez 0,1 % (2/1 728) des patients. Des cas d hypophysite (1 cas de grade 1; 1 cas de grade 2 et 3 cas de grade 3), d insuffisance surrénale (1 cas de grade 1; 5 cas de grade 2 et 4 cas de grade 3), de diabète sucré (1 cas de grade 2) et d acidocétose diabétique (2 cas de grade 3) ont aussi été signalés. Aucun cas de grade 4 ou 5 n a été signalé dans ces études. Endocrinopathies Signes et symptômes Fatigue Variations de poids Maux de tête Altération des fonctions mentales Douleur abdominale Augmentation de la fréquence des selles Hypotension Troubles visuels Soif Besoin d uriner plus souvent Augmentation de l appétit accompagnée d une perte de poids Faiblesse, somnolence, irritabilité ou pertes de mémoire Étourdissements ou évanouissement Autres symptômes non spécifiques En présence de signes ou de symptômes, procéder à une évaluation complète de la fonction endocrinienne. Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 2,8 mois (intervalle : de 0,4 à 14,0) 66,6 semaines (intervalle : de 0,4 à 96,1 et plus) 74 patients (45,0 %) 8

6 Prise en charge des endocrinopathies à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d endocrinopathie, tels que la fatigue, les variations de poids, les maux de tête, les altérations des fonctions mentales, la douleur abdominale, une activité intestinale inhabituelle ou une hypotension, ou encore des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à ceux d autres affections, comme des métastases au cerveau ou une maladie sous-jacente, ainsi que les variations de la glycémie et de la fonction thyroïdienne. Hypothyroïdie symptomatique et hyperthyroïdie symptomatique : Hypothyroïdie symptomatique Hyperthyroïdie symptomatique Modification du traitement par le nivolumab Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Hormonothérapie substitutive Grade 2 (modérée) Grade 3 (grave) Grade 4 (situations mettant en jeu le pronostic vital) Instaurer une hormonothérapie thyroïdienne substitutive. Grade 2 (modérée) Grade 3 (grave) Grade 4 (situations mettant en jeu le pronostic vital) Instaurer un traitement antithyroïdien. SYSTÈME ENDOCRINIEN Stéroïdes Envisager l administration de corticostéroïdes à raison de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone par voie i.v. ou orale en cas de symptômes graves. Surveillance La surveillance de la fonction thyroïdienne doit se poursuivre pour s assurer que l hormonothérapie substitutive est adéquate. Suivi Grade 2 ou 3 Si l état du patient s améliore, le traitement peut être repris après une réduction progressive de la dose de corticostéroïdes, au besoin. 9

7 Endocrinopathies à médiation immunitaire Prise en charge des endocrinopathies à médiation immunitaire Insuffisance surrénale symptomatique et hypophysite symptomatique : Insuffisance surrénale symptomatique Hypophysite symptomatique Modification du traitement par le nivolumab Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes. Grade 2 (modérée) Grade 2 (modérée) Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Grade 3 (grave) Grade 4 (situations mettant en jeu le pronostic vital) Grade 3 (grave) Grade 4 (situations mettant en jeu le pronostic vital) Hormonothérapie substitutive Stéroïdes Surveillance Instaurer une corticothérapie physiologique substitutive. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d hormones doit se poursuivre pour s assurer que la corticothérapie physiologique substitutive est adéquate. Instaurer une hormonothérapie substitutive au besoin. Envisager l administration de corticostéroïdes à raison de 1 à 2 mg/ kg/jour d équivalent méthylprednisolone par voie i.v. ou orale en cas de symptômes graves. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d hormones doit se poursuivre pour s assurer que l hormonothérapie substitutive est adéquate. Suivi Grade 2 Si l état du patient s améliore, le traitement peut être repris après une réduction progressive de la dose de corticostéroïdes, au besoin. 10

8 Prise en charge des endocrinopathies à médiation immunitaire Diabète symptomatique : Diabète symptomatique Modification du traitement par le nivolumab Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Grade 3 (diabète symptomatique) Hormonothérapie substitutive Instaurer une insulinothérapie au besoin. Stéroïdes Surveillance La surveillance de la glycémie doit se poursuivre pour s assurer que l insulinothérapie est adéquate. Suivi Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO. 11

9 Effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire De graves cas de diarrhée ou de colite ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Faire le suivi des patients pour déceler les cas de diarrhée et les autres symptômes de colite (voir la page suivante). Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence de diarrhée et de colite était de 13,6 % (235/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (9,0 % [156/1 728] des patients) ou de grade 2 (3,0 % [52/1 728] des patients). Des cas de grade 3 ont été signalés chez 1,6 % (27/1 728) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n a été signalé dans ces études. Diarrhée et colite Signes et symptômes Selles liquides ou molles Douleur abdominale Mucus ou sang dans les selles Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 1,8 mois (intervalle : de 0,0 à 20,9) 2,1 semaines (intervalle : de 0,1 à 88,3 et plus) 207 patients (89,0 %) 12

10 Prise en charge des effets indésirables gastro-intestinaux à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les cas de diarrhée et les autres symptômes de colite et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Grade de diarrhée ou colite (CTCAE du NCI, v4) Traitement par OPDIVO et surveillance Stéroïdes Diarrhée ou colite de grade 2 Diarrhée ou colite de grade 3 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Instaurer immédiatement une corticothérapie à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. Diarrhée ou colite de grade 4 Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. CTCAE du NCI, v4 National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0. Suivi Grade 2 Grade 3 Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. APPAREIL GASTRO- INTESTINAL Si l effet indésirable s aggrave ou ne s atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone et cesser définitivement l administration d OPDIVO. Si l effet indésirable s aggrave ou ne s atténue pas en dépit de la corticothérapie, cesser définitivement l administration d OPDIVO. 13

11 Effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire Des cas d hépatotoxicité grave, y compris d hépatite, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d hépatotoxicité (voir la page suivante). Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence des résultats anormaux aux épreuves de la fonction hépatique était de 7,0 % (121/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (3,9 % [68/1 728] des patients) ou de grade 2 (1,3 % [22/1 728] des patients). Des cas de grade 3 et 4 ont été signalés chez 1,4 % (25/1 728) et 0,3 % (6/1 728) des patients, respectivement. Aucun cas de grade 5 n a été signalé dans ces études. Hépatotoxicité Signes et symptômes Augmentation des taux de transaminases Augmentation du taux de bilirubine totale Jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse) Douleur du côté droit de l abdomen Fatigue Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 1,9 mois (intervalle : de 0,0 à 18,7) 5,1 semaines (intervalle : de 0,1 à 82,6 et plus) 95 patients (79,0 %) 14

12 Prise en charge des effets indésirables hépatiques à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d hépatotoxicité, tels qu une augmentation des taux de transaminases et de bilirubine totale, et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Grade d élévation des épreuves de la fonction hépatique (CTCAE du NCI, v4) Traitement par OPDIVO et surveillance Stéroïdes Augmentation des taux de transaminases ou de bilirubine totale de grade 2 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à ce que les paramètres de laboratoire reviennent à leurs valeurs initiales et que la corticothérapie soit terminée. Instaurer immédiatement une corticothérapie à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. Augmentation des taux de transaminases ou de bilirubine totale de grade 3 ou 4 Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. CTCAE du NCI, v4 National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0. Suivi Grade 2 Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes, s il y a lieu. Si l effet indésirable s aggrave ou ne s atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone et cesser définitivement l administration d OPDIVO. FONCTION HÉPATIQUE 15

13 Effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire De graves cas de pneumonite ou de pneumopathie interstitielle, dont des cas mortels, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de pneumonite (voir la page suivante). Lors des essais cliniques, des cas mortels de pneumonite à médiation immunitaire sont survenus chez 5 patients lors d une étude de détermination de la dose chez des patients recevant le nivolumab à 1 mg/kg (2 patients), à 3 mg/kg (2 patients) et à 10 mg/kg (1 patient). Aucun cas de pneumonite mortelle ne s est produit au cours des autres études. Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence de la pneumonite, y compris de la pneumopathie interstitielle, était de 3,2 % (56/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (0,7 % [12/1 728] des patients) ou de grade 2 (1,7 % [29/1 728] des patients). Des cas de grade 3 et 4 ont été signalés chez 0,8 % (14/1 728) et < 0,1 % (1/1 728) des patients, respectivement. Aucun cas de grade 5 n a été signalé dans ces études. Pneumonite Signes et symptômes Difficulté respiratoire ou toux Anomalies radiologiques (p. ex. opacités focales en verre dépoli, infiltrations en plaques) Dyspnée Hypoxie Exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 3,6 mois (intervalle : de 0,4 à 19,6) 5,3 semaines (intervalle : de 0,6 à 53,1 et plus) 47 patients (84,0 %) 16

14 Prise en charge des effets indésirables pulmonaires à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de pneumonite et exclure les causes liées à une infection ou à une maladie. Grade de pneumonite (CTCAE du NCI, v4) Pneumonite (symptomatique) de grade 2 Pneumonite de grade 3 ou 4 Traitement par OPDIVO et surveillance Stéroïdes Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes, l amélioration des anomalies radiologiques et la fin de la corticothérapie. Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Instaurer une corticothérapie à une dose de 2 à 4 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. CTCAE du NCI, v4 National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0. Suivi Grade 2 Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. Si l effet indésirable s aggrave ou ne s atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose de 2 à 4 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone et cesser définitivement l administration d OPDIVO. 17 FONCTION PULMONAIRE

15 Effets indésirables rénaux à médiation immunitaire Des cas graves de néphrotoxicité, notamment de néphrite et d insuffisance rénale, ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de néphrotoxicité (voir la page suivante). Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence de néphrite ou d insuffisance rénale était de 3,2 % (55/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (1,9 % [32/1 728] des patients) ou de grade 2 (0,8 % [14/1 728] des patients). Des cas de grade 3 et de grade 4 ont été signalés chez 0,5 % (8/1 728) et < 0,1 % (1/1 728) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou d insuffisance rénale de grade 5 n a été signalé dans ces études. Néphrotoxicité Signes et symptômes Élévation asymptomatique du taux de créatinine sérique Autres résultats anormaux aux tests de la fonction hépatique Réduction du volume des urines Exclure les causes liées à une maladie. Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 2,3 mois (intervalle : de 0,0 à 18,2) 11,1 semaines (intervalle : de 0,1 à 77,1 et plus) 33 patients (62,0 %) 18

16 FONCTION RÉNALE Prise en charge des effets indésirables rénaux à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes de néphrotoxicité, y compris une élévation asymptomatique du taux de créatinine sérique, et exclure les causes liées à une maladie. Grade d élévation du taux de créatinine sérique (CTCAE du NCI, v4) Traitement par OPDIVO et surveillance Stéroïdes Élévation de grade 2 du taux de créatinine sérique Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à ce que les taux de créatinine reviennent aux valeurs initiales et que la corticothérapie soit terminée. Instaurer une corticothérapie à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. Élévation de grade 3 ou 4 du taux de créatinine sérique Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. CTCAE du NCI, v4 National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.0. Suivi Élévation de grade 2 ou 3 du taux de créatinine sérique Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. Si l effet indésirable s aggrave ou ne s atténue pas en dépit de la corticothérapie, augmenter la dose à 1 ou 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone et cesser définitivement l administration d OPDIVO. 19

17 Effets indésirables de la peau à médiation immunitaire Des cas graves de rash (dont de rares cas de nécrolyse épidermique toxique fatale) ont été observés durant le traitement par OPDIVO (nivolumab). Chez les patients traités par le nivolumab en monothérapie, l incidence de rash était de 28,0 % (484/1 728). La majorité des cas étaient de grade 1 (21,9 % [378/1 728] des patients). Des cas de grade 2 et de grade 3 ont été signalés chez 5,2 % (89/1 728) et 1,0 % (17/1 728) des patients, respectivement. Aucun cas de grade 4 ou 5 n a été signalé dans ces études. Rash Signes et symptômes Inflammation de la peau pouvant mener au rash ou à une démangeaison cutanée Ampoules, ulcères, peau qui pèle Mélanome non résécable ou métastatique, CPNPC métastatique et adénocarcinome rénal métastatique (monothérapie) : Délai médian d apparition : Délai médian de résolution : Cas résolus : 1,4 mois (intervalle : de 0,0 à 17,2) 18,1 semaines (intervalle : de 0,1 à 113,7 et plus) 295 patients (62,0 %) 20

18 Prise en charge du rash à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler toute présence de rash. Grade du rash (CTCAE du NCI, v4) Rash de grade 3 Rash de grade 4 PEAU Traitement par OPDIVO et surveillance Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Stéroïdes Dans les cas de rash grave ou mettant en jeu le pronostic vital, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent méthylprednisolone. CTCAE du NCI, v4 National Cancer Institute : Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version

19 Effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire Des cas d encéphalite à médiation immunitaire ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par OPDIVO (nivolumab) lors des essais cliniques, toutes doses et tous types de tumeurs confondus, dont un cas mortel d encéphalite limbique. Encéphalite Signes et symptômes Mal de tête Fièvre Fatigue ou faiblesse Confusion Problèmes de mémoire Somnolence Hallucinations Convulsions Torticolis 22

20 Prise en charge des effets indésirables neurologiques à médiation immunitaire Faire le suivi des patients pour déceler les signes et les symptômes d une détérioration neurologique. Dans les cas où l on soupçonne une réaction indésirable à médiation immunitaire, il faut exclure les autres causes. L évaluation peut comprendre, sans toutefois s y limiter, une consultation auprès d un neurologue, un examen d IRM du cerveau et une ponction lombaire. Traitement par OPDIVO et surveillance Consulter Stéroïdes Grade 2 a (signes ou symptômes neurologiques modérés d apparition récente) Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Envisager une consultation avec un neurologue. Chez les patients atteints d une encéphalite à médiation immunitaire, instaurer une corticothérapie à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d équivalent prednisone, avant de réduire graduellement la dose. Grade 3 ou 4 a (effets graves ou mettant en jeu le pronostic vital d apparition récente) Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Neurologue Chez les patients atteints d une encéphalite à médiation immunitaire, instaurer une corticothérapie à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d équivalent prednisone, avant de réduire graduellement la dose. SYSTÈME NERVEUX a Postow MA et al. N Engl J Med. 2015;372: [annexe supplémentaire, protocole]. Suivi Grade 2 (signes ou symptômes neurologiques modérés ou graves d apparition récente) Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. 23

21 Autres réactions indésirables à médiation immunitaire Les réactions indésirables à médiation immunitaire suivantes ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par OPDIVO (nivolumab) dans le cadre d essais cliniques, toutes doses et tous types de tumeurs confondus : Acidocétose diabétique Hypopituitarisme Uvéite Syndrome de Guillain-Barré Insuffisance surrénale Pancréatite Neuropathie auto-immune (dont parésie du nerf facial et du nerf moteur oculaire externe) Démyélinisation Syndrome myasthénique Dans les cas où l on soupçonne une réaction indésirable à médiation immunitaire, il faut effectuer une évaluation adéquate pour confirmer l étiologie ou exclure d autres causes. En fonction de la gravité de la réaction indésirable, interrompre le traitement par OPDIVO et administrer des corticostéroïdes. Si l état du patient s améliore, reprendre l administration d OPDIVO après avoir réduit progressivement la dose de corticostéroïdes. Cesser définitivement l administration d OPDIVO dans les cas suivants : toute réaction indésirable à médiation immunitaire grave récurrente; toute réaction indésirable à médiation immunitaire qui met en jeu le pronostic vital; incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 10 mg de prednisone par jour ou l équivalent. AUTRES 25

22 Réactions à la perfusion Les patients qui présentent une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir OPDIVO, mais doivent faire l objet d une surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux lignes directrices locales relatives à la prophylaxie des réactions à la perfusion. De graves réactions à la perfusion ont été signalées durant les essais cliniques sur OPDIVO. Cesser définitivement le traitement par OPDIVO et administrer un traitement médical approprié en cas de réaction grave à la perfusion (grade 3 ou 4). RÉACTIONS À LA PERFUSION 27

23 Modifications du traitement en réponse aux réactions indésirables à médiation immunitaire Il n est pas recommandé d augmenter ou de réduire la dose. Selon les réactions indésirables et la tolérance du patient, il peut être nécessaire de suspendre ou d abandonner le traitement. Modifications du traitement par OPDIVO recommandées Organe/système cible Réaction indésirable a Modification du traitement Système endocrinien Hypothyroïdie symptomatique de grade 2 ou 3, hyperthyroïdie de grade 2 ou 3 et hypophysite de grade 2 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin du traitement aigu par des corticostéroïdes, s il y a lieu b. Insuffisance surrénale de grade 2 Diabète de grade 3 Appareil gastro intestinal Fonction hépatique Hypophysite de grade 3 ou 4 Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diarrhée ou colite de grade 2 ou 3 Diarrhée ou colite de grade 4 Élévation de grade 2 du taux d aspartate aminotransférase (AST), d alanine aminotransférase (ALT) ou de bilirubine totale Élévation de grade 3 ou 4 des taux d AST, d ALT ou de bilirubine totale Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à ce que les paramètres de laboratoire reviennent à leurs valeurs initiales et que la corticothérapie soit terminée. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Fonction pulmonaire Pneumonite de grade 2 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes, l amélioration des anomalies radiologiques et la fin de la corticothérapie. Pneumonite de grade 3 ou 4 Cesser définitivement l administration d OPDIVO. 28

24 Modifications du traitement par OPDIVO recommandées Organe/système cible Réaction indésirable a Modification du traitement Fonction rénale Élévation de grade 2 du taux de créatinine Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à ce que les taux de créatinine reviennent aux valeurs initiales et que la corticothérapie soit terminée. Élévation de grade 3 ou 4 du taux de créatinine Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Rash Rash de grade 3 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Système nerveux Rash de grade 4 Signes ou symptômes neurologiques modérés ou graves d apparition récente Encéphalite à médiation immunitaire Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition des symptômes et la fin de la corticothérapie. Cesser définitivement l administration d OPDIVO. Autres Grade 3 Interrompre le traitement par OPDIVO jusqu à la disparition ou l atténuation des symptômes et la fin de la corticothérapie. Réaction de grade 4 ou réaction récurrente de grade 3, réaction à la perfusion de grade 3 ou 4, réaction de grade 2 ou 3 qui persiste malgré la modification du traitement, impossibilité de réduire la dose quotidienne de corticostéroïde à 10 mg d équivalent prednisone Cesser définitivement l administration d OPDIVO. a Grades de toxicité conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4). b Le patient peut reprendre le traitement tout en recevant un traitement de substitution physiologique. 29 MODIFICATIONS DU TRAITEMENT

25 Études 1. CA Étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de patients âgés de 18 ans et plus ayant reçu un diagnostic confirmé de mélanome à gène BRAF de type sauvage de stade III ou IV, n ayant jamais été traités et présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Un total de 418 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 210), soit la dacarbazine à raison de mg/m 2 toutes les 3 semaines (n = 208). 2. CA Étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée auprès de patients dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement par l ipilimumab et, en présence d une mutation BRAF V600, dont la maladie avait aussi progressé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de la kinase BRAF. Un total de 405 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 272), soit une chimiothérapie consistant, au choix de l investigateur, soit en l administration de dacarbazine (1000 mg/m 2 toutes les 3 semaines), soit en l administration de carboplatine (ASC 6 toutes les 3 semaines) et de paclitaxel (175 mg/m 2 toutes les 3 semaines) (n = 133). 3. CA Étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de patients adultes âgés de 18 ans ou plus atteints d un mélanome non résécable de stade III ou IV confirmé, sans égard à l expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients qui n avaient jamais reçu de traitement anticancéreux à action générale pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été admis à cette étude. Un total de 945 patients ont été répartis au hasard pour recevoir le nivolumab en association avec l ipilimumab (n = 314), le nivolumab en monothérapie (n = 316) ou l ipilimumab en monothérapie (n = 315). 4. CA Étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée auprès de patients âgés de 18 ans ou plus atteints d un CPNPC squameux métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après une bichimiothérapie antérieure à base de platine et qui présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Un total de 272 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 135), soit le docetaxel à raison de 75 mg/m 2 toutes les 3 semaines (n = 137). 5. CA Étude ouverte de phase III à répartition aléatoire visant à comparer OPDIVO administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 292) avec le docetaxel administré par voie intraveineuse à raison de 75 mg/m 2 toutes les 3 semaines (n = 290) chez des patients atteints d un CPNPC non squameux métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après une bichimiothérapie antérieure à base de platine. 6. CA Étude ouverte de phase II à groupe unique, menée auprès de 117 patients atteints d un CPNPC squameux localement avancé ou métastatique qui avaient reçu deux types de traitement antérieurs ou plus. 7. CA Étude ouverte de phase III à répartition aléatoire menée auprès de patients âgés de 18 ans ou plus atteints d un adénocarcinome rénal au stade avancé dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements antiangiogéniques antérieurs et qui avaient reçu du nivolumab par voie intraveineuse à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 406) ou de l évérolimus à 10 mg/kg par jour (n = 397). 31

26 ANNEXE : DÉFINITION DES GRADES - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute, v4.0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 Général Léger; asymptomatique ou symptômes légers; diagnostic à l examen clinique uniquement; ne nécessitant pas de traitement Modéré; nécessitant un traitement minimal, local ou non invasif; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne* Sévère ou médicalement significatif, mais sans mise en jeu immédiate du pronostic vital; indication d hospitalisation ou de prolongation d hospitalisation; invalidant; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne** Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Décès lié à l EI Affections endocriniennes Grade Événement indésirable Insuffisance surrénalienne Symptômes modérés; nécessitant un traitement médical Symptômes sévères; nécessitant une hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Hyperglycémie Glycémie à jeun > mg/dl; glycémie à jeun > 8,9-13,9 mmol/l > mg/dl; > 13,9-27,8 mmol/l; nécessitant une hospitalisation > 500 mg/dl; > 27,8 mmol/l; mise en jeu du pronostic vital Hypothyroïdie Symptomatique; nécessitant un traitement thyroïdien substitutif; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Symptômes sévères; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne; nécessitant une hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Hyperthyroïdie Symptomatique; indication de traitement hypothyroïdien; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Symptômes sévères; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne; nécessitant une hospitalisation Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Affections gastro intestinales Grade Événement indésirable Colite Douleurs abdominales; présence de mucus ou de sang dans les selles Douleurs abdominales sévères; modification des habitudes de défécation; nécessitant un traitement médical; signes péritonéaux Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence 32 Diarrhée Augmentation de 4 à 6 du nombre de selles par jour par rapport à l état initial; augmentation modérée des volumes de stomie par rapport à l état initial Augmentation de 7 ou plus du nombre de selles par jour par rapport à l état initial; incontinence; hospitalisation requise; augmentation sévère des volumes de stomie par rapport à l état initial; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence

27 Affections hépatobiliaires Grade Événement indésirable Alanine aminotransférase (ALT) augmentée Aspartate aminotransférase (AST) augmentée Bilirubinémie (TBIL) augmentée > 3,0-5,0 x LSN > 5,0-20,0 x LSN > 20,0 x LSN > 3,0-5,0 x LSN > 5,0-20,0 x LSN > 20,0 x LSN > 1,5-3,0 x LSN > 3,0-10,0 x LSN > 10,0 x LSN Affections pulmonaires Grade Événement indésirable Pneumonite Symptomatique; nécessitant un traitement médical; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Symptômes sévères interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne; oxygénothérapie requise Atteinte respiratoire mettant en jeu le pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence (ex. : trachéotomie ou intubation) Affections rénales Grade Événement indésirable Créatinine augmentée > 1,5-3,0 x valeur de base; > 1,5-3,0 x LSN > 3,0 x valeur de base; > 3,0-6,0 x LSN > 6,0 x LSN Affections de la peau Grade Événement indésirable Rash acnéiforme Papules et/ou pustules couvrant % de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée; impact psychosocial; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Papules et/ou pustules couvrant > 30 % de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne; surinfection locale et nécessitant une antibiothérapie orale Papules et/ou pustules couvrant une partie quelconque de la surface corporelle, associées ou non à des symptômes de prurit ou de sensibilité cutanée et associées à une surinfection cutanée importante nécessitant une antibiothérapie IV; mise en jeu du pronostic vital Rash maculo-papulaire Mapules et/ou papules couvrant 10 à 30 % de la surface corporelle, pouvant ou non être associées à un prurit ou un endolorissement; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Papules et/ou pustules couvrant plus de 30 % de la surface corporelle, pouvant ou non être associées à un prurit ou un endolorissement; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne - Nécrolyse épidermique toxique - - Desquamation cutanée couvrant 30 % de la surface corporelle avec signes associés (ex. : érythème, purpura ou décollement épidermique) 33

28 ANNEXE : DÉFINITION DES GRADES - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute, v4.0 (suite) Affections neurologiques Grade Événement indésirable Infection du cerveau - Nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral IV; modifications sévères du statut mental; activité épileptique limitée; anomalies neurologiques focales Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Encéphalopathie Symptômes modérés; interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne Symptômes sévères; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne Mise en jeu du pronostic vital; nécessitant une prise en charge en urgence Activités de la vie quotidienne : *Les activités instrumentales de la vie quotidienne font référence à la capacité à préparer ses repas, à faire les courses (alimentation, vêtements), à utiliser un téléphone, à gérer son argent, etc. **Les activités élémentaires de la vie quotidienne font référence à la capacité de faire sa toilette, de s habiller et de se déshabiller, de manger seul, d aller aux toilettes, de prendre ses médicaments et de ne pas rester alité. Remarques 34

29 Les professionnels de la santé peuvent contribuer à améliorer l utilisation sécuritaire des produits de santé en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre déclaration peut nous permettre de déceler de nouveaux effets secondaires et de changer les renseignements liés à l innocuité des produits. Trois façons de signaler : Faire une déclaration en ligne sur le site MedEffet; Téléphoner au numéro sans frais ; Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par télécopieur ou par la poste : Numéro de télécopieur sans frais : Adresse postale : Programme Canada Vigilance Santé Canada, Indice de l adresse 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Des étiquettes d adresse affranchies et le formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur sont disponibles sur le site MedEffet. Les réactions indésirables doivent aussi être signalées au Service de l information médicale de Bristol-Myers Squibb, en téléphonant au (numéro sans frais). Pour obtenir des renseignements supplémentaires au sujet d OPDIVO, veuillez téléphoner au Service de l information médicale de Bristol-Myers Squibb, au Référence : Monographie d OPDIVO. 29 avril 2016.

30 OPDIVO est une marque déposée de Bristol-Myers Squibb Company utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada. Le logo d OPDIVO est une marque de commerce de Bristol-Myers Squibb Company utilisée sous licence par Bristol-Myers Squibb Canada. Avril