Le traitement des troubles érectiles par les androgènes : Quand? Comment?

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1 FORMATION MÉDICALE CONTINUE Progrès en Urologie (1997), 7, Le traitement des troubles érectiles par les androgènes : Quand? Comment? Jacques TOSTAIN, Christophe LEGON, Thibault LUDOT, Raphaël CASTRO, Guo Rong LI Service d Urologie-Andrologie, Hôpital Nord, Saint-Etienne, France RESUME L insuffisance érectile par déficit en androgènes se caractérise biologiquement par un abaissement de la testostérone secondaire à un hypogonadisme d origine hypothalamo-hypophysaire ou testiculaire. Le traitement au long cours par les androgènes n est acceptable que si le bilan biologique a apporté la preuve de l hypogonadisme et éliminé une chute de la testostérone secondaire à une élévation de la prolactine. Il fait appel à la testostérone injectable ou à la dihydrotestostérone transdermique, avec une efficacité clinique comparable mais une différence biologique portant sur le rôle de l aromatase. Quelle que soit la forme de traitement choisie, il faut privilégier des posologies faibles à prises rapprochées autorisant le maintien de taux plasmatiques stables dans les fourchettes physiologiques. L action des androgènes sur la prostate et le système cardio-vasculaire impose, avant la mise en route du traitement chez un patient demandeur et averti, un bil an permettant d écarter un néop lasme méconnu et un risque de thrombose vasculaire. Une surveillance clinique et biologique régulière durant le traitement est indispensable. Mots clés : Impuissance, androgènes, hypogonadisme. Progrès en Urologie (1997), 7, On a longtemps cru que l insuffisance érectile par déficit en androgènes était rare. Il est vrai que la testostérone n est abaissée que chez 7% des hommes de 40 à 60 ans, et chez 20% de ceux de 60 à 80 ans [17]. En fait, dans le cadre d une consultation pour dysfonction sexuelle, l abaissement anormal de la testostérone est constaté dans 7,5% [4] à 15% des cas [7]. On sait par ailleurs que l âge s accompagne d une dégradation progressive de la fonction testiculaire [1, 18], responsable d une chute des androgènes circulants. Même si le phénomène n est pas aussi brutal et complet que chez la femme [5], il peut diminuer voire supprimer les capacités érectiles et motiver la consultation. Le dosage de la testostérone fait donc partie des examens de débrouillage de la plupart des dysfonctions érectiles, même en l absence de trouble de la libido ou d hypotrophie testiculaire [2, 7]. Il est plus délicat d affirmer qu une testostérone abaissée explique la dysérection dont se plaint le patient, car le mécanisme exact de l insuffisance érectile par déficit en androgènes est inconnu [2]. Le rôle bénéfique des androgènes sur l intérêt et l activité sexuelle est admis. L effet réel sur les capacités érectiles est moins clair [2]. Plusieurs niveaux sont peut-être en cause: le système nerveux central possède des récepteurs aux androgènes [2], mais la libération de NO, médiateur pro-érectile de la relaxation des fibres musculaires caverneuses, serait également androgénodépendante [10]. Quelle que soit l origine du déficit en androgènes, la prescription d hormones mâles dans le cadre d une insuffisance érectile n échappe pas au principe général des traitements endocriniens : la supplémentation n est utile que lorsqu il existe une insuffisance confirmée de la sécrétion testiculaire, dénommée hypogonadisme [11, 12]. Les effets secondaires cardio-vasculaires et la crainte de stimuler une pathologie prostatique méconnue [1] impliquent une surveillance étroite. L INSUFFISANCE DE LA SECRETION ANDROGENE EST LE REFLET D UN DEREGLEMENT DE L AXE HYPOTHALOMO-HYPOPHYSO-GONADIQUE L organisation générale de cet axe est bien connue (Figure l) La testostérone est sécrétée par les cellules de Leydig du testicule sous l influence de la LH hypophysaire, elle-même régulée par la sécrétion pulsatile de LHRH hypophysaire. Une boucle de rétrocontrôle négatif assure le maintien d un taux constant de testostérone plasmatique, avec toutefois des variations nycthémérales comportant un pic matinal. La testostérone totale (3-10 ng/ml) reflète mal l activité androgénique, car elle regroupe deux formes : la testostérone liée aux protéines : sérum-albumine, mais surtout protéine spécifique dénommée Te B G ( Testosterone Binding Globuli n) ou SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) Manuscrit reçu : janvier 1996, accepté : avril Adresse pour correspondance : Dr. J. Tostain, Service d Urologie-Andrologie, Hôpital Nord, Saint-Etienne Cedex

2 Hypothalamus Hypophyse LHRH LH - absence de variation nette en cas d anomalie hypophysaire. Rétrocontrôle négatif FSH (Spermatogénèse) Boucles de régulation Testostérone libre Boucle principale Boucle accessoire T T 5 α Réductase Aromatase SHBG (ou TeBG) Testostérone liée aux protéines Oestradiol (Cellule prostatique) Figure 1. Axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et métabo - lisme intra-prostatique de la testostérone libre. la testostérone libre, non liée aux protéines, qui est la seule forme biologiquement active. C est son taux plasmatique qui régule la boucle de rétrocontrôle, avant sa diffusion passive aux cellules-cibles. La testostérone biodisponible est la testostérone non fixée à la SHBG [5, 15]. Elle correspond à 52% de la testostérone totale, incluant 2% de t estostérone libre et 50% de testostérone liée à l albumine par une liaison aisément dissociable [2]. Son taux plasmatique varie avec l âge: elle diminuerait de 1% par an entre 40 et 70 ans [8], et globalement de 50% entre 20 et 80 ans [17]. Une testostérone totale abaissée peut donc traduire un déficit vrai en testostérone libre ou un simple trouble des prot éines spécifiques. A l inverse, une t estostérone totale normale est compatible avec une fraction biodisponible abaissée, par augmentation de la SHBG [5]. En théorie, seul l abaissement de la testostérone plasmatique libre [11] ou biodisponible [15] permet d'affirmer le déficit en a n d r o g è n e s. DHT La régulation de la sécrétion de testostérone fait en outre intervenir de façon plus accessoire : d une part la DHT (dihydrotestostérone), formée sur la membrane nucléaire des cellules-cibles, par transformation de la testostérone libre, sous l action de la 5α réductase, d autre part l oestradiol, formé par aromatisation de la testostérone. LE TRAITEMENT DE L INSUFFISANCE ERECTILE PAR LES ANDROGENES NE SE CONÇOIT QUE DEVANT UN HYPOGONADISME La traduction biologique de cet hypogonadisme est une diminution de la fraction biodisponible [15] ou de la testostérone libre [11]. Suivant le niveau anatomique du trouble sécrétoire, on distingue (Tableau 1) : Les hypogonadismes hypergonadotrophiques ou testiculaires La stimulation hypothalamo-hypophysaire est excellente, traduite par une élévation de la FSH et de la LH. L insuffisance Leydigienne, origine du trouble, ne permet pas une réponse sécrétoire satisfaisante. Les hypogonadismes hypogonadotrophiques d origine hypothalamo-hypophysaire Le tissu Leydigien est fonctionnel, mais une insuffisance de sécrétion de LHRH hypothalamique ou de LH hypophysaire l empêche d être stimulé. La traduction biologique associe: une FSH et une LH basses, alors que la testostérone est elle-même basse une réponse variable des taux de FSH et LH, suivant le niveau lésionnel, au test à la LHRH ou au clomiphène: - augmentation nette, voire explosive, en cas d anomalie hypothalamique LE BILAN HORMONAL EST DONC UN PASSAGE OBLIGE DU BILAN DE LA PLUPART DES DYSFONCTIONS ERECTILES (Figure 2) Chez le patient de moins de 40 ans, ne présentant ni chute de la libido ni signe clinique d hypogonadisme, le bilan hormonal est probablement inutile [4]. Chez les Tableau 1. Les différents types d hypogonadisme. Hypogonadotrophique Hypergonadotrophique Hypothalamique Hypophysaire (Testiculaire) FSH-LH Tests LHRH + - Sans objet Clomiphène 315

3 STOP DOSAGE MATINAL DE TESTOSTERONE Normal (Pas d origine hormonale aux troubles érectiles) Dosage FSH-LH Bas Nouveau dosage matinal Bas Dosage Prolactine Tableau 2. Coût du bilan hormonal. Dosage sanguin Coefficient B Coût FF (B=1,8 FF) Testostérone totale Testostérone libre SHBG FSH LH Prolactine Tableau 3. Etiologie des hypogonadismes. Hautes Basses Normale Haute Hypergonadotrophiques Hypogonadotrophiques STOP (Insuffisance Leydigienne) Bilan endocrinien (Origine hypothalamique ou hypophysaire?) STOP Figure 2. Bilan hormonal d une dysfonction érectile. Bilan crânien (Tumeur hypophysaire à Prolactine?) Syndrome de Kallman De Morsier, Déficit isolé en LH Panhypopituitarismes, Hyperprolactinémie Diabète, Hypo ou hyper thy- roïdie, Cushing, Hémochromatose Anorchie, castration Syndromes de Noonan, de Klinefelter Atteintes testiculaires par infection, alcoolisme, toxicomanie, iatrogénie, irradiation Vieillissement autres, le bilan de départ est réduit à un dosage matinal de la testostérone (Tableau 2). L utilité de dosages différenciés, plutôt qu un dosage de la testostérone totale est débattue: le dosage de testostérone libre [11] ou biodisponible [15] est indispensable pour certains, mais apparaît inutile pour BUVAT [4], d autant que dans son expérience le traitement androgénique n eut jamais d effet significatif en cas d abaissement sélectif avec testostérone totale normale. Si la testostérone est normale : Le bilan endocrinien est terminé et le traitement androgène n a pas de place. Si la la testostérone est basse : Un dosage de contrôle s impose : En raison des variations nycthémérales, il doit impérativement être prélevé le matin : - si le taux est normal, le bilan doit là aussi s arrêter, - si l abaissement est confirmé, le niveau de l anomalie responsable doit être situé par les dosages plasmatiques Le complément de bilan comporte un dosage de FSH et de LH, ainsi qu un dosage de prolactine: - si la FSH et la LH sont hautes, l origine du trouble est testiculaire. Le bilan est terminé. - si elles sont basses, seul un bilan endocrinien spécialisé permettra de différencier les insuffisances hypothalamiques des insuffisances hypophysaires, - l élévation importante de la prolactine, suffisante en l absence de toute autre anomalie pour expliquer la chute de la testostérone [2], doit conduire au bilan crânien pour rechercher une tumeur hypophysaire A l issue de ce bilan. on peut distinguer les différentes formes d'hypogonadisme (Tableau 3) Sans chercher à détailler ces étiologies classiques, on doit noter que : - si l hypogonadisme de l andropause est habituellement hypergonadotrophique, le vieillissement peut s accompagner d un trouble fonctionnel h y p o t h a l a m o-hypophysaire responsable d une chute primitive de la LH [16, 17], - en l absence de contre-indication, le traitement par les androgènes est la réponse unique à ces états, sauf dans les tumeurs hypophysaires à prolactine. Dans ce dernier cas, le traitement par la bromocriptine peut entraîner une normalisation de la prolactine et de la testostérone, alors que l administration de testostérone (formellement contre-indiquée) ne restaure pas la fonction sexuelle tant que la prolactine reste élevée [2]. LE TRAITEMENT PAR LES ANDROGENES Le risque de stimulation d un cancer prostatique occulte est la principale crainte On sait que le cancer de prostate est androgéno-dépendant. A l inverse, il n existe aucune publication impliquant un traitement par les androgènes dans l apparition d un cancer de prostate [2]. L élévation du PSA décrite chez 92% des patients de TENOVER [15] est modeste mais n avait pas totalement disparu 3 mois après l arrêt du traitement, témoignant d une stimulation de l épithélium prostatique. 316

4 Chez le patient porteur d un cancer de prostate, l androgénothérapie est contre-indiquée. Le traitement de la dysfonction érectile peut éventuellement avoir recours à la pompe à dépression, aux injections intra-c a v e r n e u s e s ou à la mise en place d une prothèse pénienne. Le risque réel est limité à la possible stimulation d un cancer occulte. L hypothèse selon laquelle il serait plus fréquent chez les patients hypogonadiques [3] est encore insuffisamment étayée, mais met l accent sur les précautions de rigueur avant de mettre en route le traitement [18] : hypogonadisme documenté, bilan prostatique (TR, PSA, échographie endo-rectale) strictement normal pour certains [3], biopsies de prostate systématiques après 60 ans, patient demandeur d un traitement de son insuffisance érectile, averti du risque potentiel vis-à-vis de sa prostate, acceptant un suivi régulier clinique, biologique et échographique Deux classes d androgènes sont utilisables : Le retour sur le schéma de régulation (Figure 1) permet de comprendre que la différence porte sur le rôle de l aromatase [5]. Suivant le produit administré, on peut distinguer : - la testostérone, aromatisable en oestradiol, - la DHT, non aromatisable. Les deux formes seraient également actives sur l hu - meur, la fonction sexuelle, le muscle et l os. Seules diffèrent certaines conséquences biologiques [5]: L administration de testostérone, aromatisable en oestradiol: Elle entraîne une chute de la LH si celle-ci était élevée. Parallèlement à la normalisation de la testostérone [11, 15], parfois sans traduction sur la testostérone libre [11], l action de l aromatase va entraîner une augmentation de l oestradiol [9, 14, 15] dont on connaît l action : - sur la SHBG qu elle augmente, - sur la cellule prostatique où, en conjonction avec la testostérone, il semble indispensable à la poussée d HBP ou à la croissance de la cellule prostatique [6, 13]. L administration de DHT, non aromatisable : Elle entraîne également une chute de la LH, mais aussi une chute de la testostérone [5], dont le patient doit être averti, et une chute de l oestradiol [5, 9] dont les effets nocifs sur la fraction biodisponible et la cellule prostatique seraient ainsi empêchés. Le risque vasculaire induit par ce traitement serait, pour les mêmes raisons, moins important [5]. En pratique, le traitement hormonal de l hypogona - disme responsable de troubles érectiles peut faire appel : A la testostérone: - les androgènes synthétiques administrés par voie orale, sous forme de méthyltestostérone (Proviron ), d undécanoate de testostérone (Pantestone ), ou de fluoxymestérone (Halotestin ) ne sont pas indiqués en raison d une faible absorption gastro-intestinale et de leur toxicité hépatique [1, 2, 12], - la forme injectable est la forme à privilégier (12), sous forme d énanthate (Androtardyl ) ou d heptylate de testostérone (Testostérone Théramex ), à raison de 200mg toutes les 2 semaines (2,18), voire 100mg par semaine [14, 15]. A la DHT : Sous forme de gel transdermique appliqué quotidiennement sur la peau scrotale (Andractim ) à la dose de 5 à 10g de gel/j [5]. A la bromocriptine (Parlodel ) Lorsque la prolactine est élevée, en notant que le traitement androgène est ici formellement contre-indiqué en raison de la possibilité de poussée évolutive d une tumeur hypophysaire. Quelle que soit la forme du traitement choisi, une évaluation régulière du patient est indispensable : L efficacité clinique se traduit très rapidement (15 jours-3 semaines) par la réapparition de la libido (si elle avait disparu, car on ne peut exclure un hypogonadisme vrai sur sa persistance), des érections nocturnes, enfin d une sensation de mieux-être général et de tempérament «offensif» [15]. Le bénéfice sur les capacités érectiles réelles est plus imprévisible et doit être apprécié individuellement: pour BUVAT [4], le facteur hormonal ne semblait impliqué que chez 23% des consultants présentant une testostérone totale abaissée. Les meilleurs répondeurs seraient les patients présentant un hypogonadisme profond [11]. Parallèlement à cette appréciation clinique: Il faut obtenir un taux plasmatique physiologique et stable de testostérone ou de DHT, reproduisant le sti - mulus androgène naturel : Les dosages plasmatiques de contrôle doivent être maintenus dans les fourchettes physiologiques. Ces taux physiologiques doivent être stabilisés par l utilisation de doses faibles mais rapprochées, en évitant les à coups liés à l utilisation de doses fortes mais espacées. On diminue ainsi les risques potentiels de stimulation tumorale et de perte progressive de l efficacité. 317

5 Il faut rechercher les effets secondaires du traite - ment : Augmentation du calcium et surtout de l hématocri - te, qui comporte un risque de thrombose vasculaire, notamment lorsqu on utilise la testostérone qui diminue l activité fibrinolytique. Les patients avec un hématocrite supérieur à 48% auraient un risque accru de thromboses vasculaires [2]. La rétention sodée secondaire à l androgénothérapie pourrait conduire à la décompensation d une insuffisance cardiaque congestive préexistante [2]. Acné, Gynécomastie, surtout avec la testostérone, du fait d une aromatisation accrue en périphérie, Oedèmes, Etude des fonctions hépatiques Enfin, il faut scrupuleusement surveiller l état des principaux organes-cibles : les seins (le cancer est possible même chez l homme...), la prostate par le TR, le dosage du PSA et l échographie endo-rectale. CONCLUSION Dans les cas d hypogonadisme franc, documenté par au moins deux dosages, l androgénothérapie apparaît comme un traitement licite de l insuffisance érectile [2, 5, 11, 12, 18], si le patient est demandeur et averti des risques potentiels. Ces risques s exercent principalement sur la prostate et le système cardio-vasculaire, ce qui implique un bilan préalable permettant d écarter un néoplasme méconnu et un risque de thrombose vasculaire. Le suivi clinique et biologique doit être régulier. Le traitement, qu il utilise des androgènes aromatisables ou non, doit rétablir des taux strictement physiologiques en utilisant des doses faibles et rapprochées plutôt que l inverse. Seule la disparition rapide des troubles érectiles, autorise, dans ce contexte, la poursuite du traitement [11]. Ces notions débouchent cependant sur de plus vastes perspectives, qui restent à ce jour à évaluer, comme le traitement de l andropause où la chute de l activité sexuelle n est pas obligatoirement le motif de plainte principal [5, 15, 16]. Dans ce contexte, la correction du déficit en androgènes pourrait avoir un impact positif sur les autres organes cibles comme l os, le muscle, la moelle osseuse, le système nerveux central et l humeur [15]. Si le but primaire du traitement diffère, les critères de sélection et de surveillance des patients restent toutefois identiques mettant en balance les effets bénéfiques et les risques potentiels. REFERENCES 1. BARDIN C.W., SWERDLOFF R.S., SANTEN R.J. Androgens : risks and benefits. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73, BENSON G.S. Endocrine factors related to impotence. In : Bennett A.H. : Impotence. Diagnosis and management of erectile dysfunction. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1994, pp BRUNING C.O. III, De WOLF W.C., MORGENTALER A. Occult prostate cancer in hypogonadal men prior to testosterone therapy. J. Urol., Suppl., 1995, 153, 330A, BUVAT J., LEMAIRE A., HERBAUT-BUVAT M., RATAJCKYK J. Quel bilan hormonal dans les dysfonctions érectiles? Carrefour Européen de la Sexologie, Marseille, mars 1996, abst. pp DE LIGNIERES B. Transdermal dihydrotestosterone treatment of «Andropause». Ann. Med., 1993, 25, CHENG E., LEE C., GRAYHACK J. Endocrinology of the prostate. In : Prostate diseases, Lepor H. & Lawson R.K. Edit., W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1993, pp GOVIER F.E., McCLURE R.D., WEISSMAN R.M., KRAMER- LEVIEN D. Endocrine screening for sexual dysfunction utilizing free testosterone determinations. J. Urol., Suppl., 1995, 153, 330A, GRAY A., FELDMAN H.A., McKINLAY J.B., LONGCOPE C. Age, disease and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachussets Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73, KUHN J.M., LAUDAT M.H., DE LIGNIERES B., BRICAIRE H., LUTON J.P. Traitement androgénique percutané des hypogonadismes masculins. Efficacité comparée de la testostérone et de la dihydrotestostérone : étude de 40 observations. Contracept. Fert. Sex., 1986, 14, LUGG J.A., SCHLUNT K., RAJFER J., GONZALEZ-CADAVID N.F. Modulation of nitric oxide synthase activity in the penis by electrical stimulation of the cavernosal nerve. J. Urol., Suppl., 1995, 153, 509A, MORALES A., JOHNSTON B., HEATON J.W.P., CLARK A. Oral androgens in the treatment of hypogonadal impotent men. J. Urol., 1994, 152, National Institutes Consensus Development Conference on erectile impotence. I m p u i s s a n c e. J.A. M.A.-France, 1993, 18, POLLARD M., SNYDER D.L., LUCKERT P. H. Dihydrotestosterone does not induce prostate adenocarcinoma in L.W. rats. Prostate, 1987, 10, TENOVER J.S. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75, TENOVER J.S. Androgen administration to aging men. Endocrinol. Metab. North. Am., 1994, 23, VERMEULEN A. Androgens in the aging male. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991, 73, VERMEULEN A., KAUFMAN J.M. Ageing of the hypothalamopituitary-testicular axis in men. Horm. Res., 1995, 43, ZONSZEIN J. Diagnosis and management of endocrine disorders of erectile dysfunction. Urol. Clin. North Am., 1995, 22,

6 Commentaire du lecteur (François Giuliano - CHU Bicêtre) Cet article a l intérêt de rendre compte d une pratique assez répandue, mais dont l évaluation en terme de résultats est insuffisante. Une lecture détaillée fera apparaître le peu d arguments scientifiques dont on dispose à ce jour pour envisager une régulation de la fonction érectile proprement dite par les androgènes. Le dosage de la testostérone ne doit pas être systématique chez un patient consultant pour un trouble de l érection en l absence de signe clinique d hypoandrogénie. Même lorsque ce dosage est bas à deux reprises l efficacité clinique de l androgénothérapie sur le trouble de l érection n est pas certaine. C o m m e n t a i re du lecte ur (Dominique Rossi - Hôpital Salvator, Marseille) Sur le plan clinique la baisse de libido est souvent une bonne indication du traitement par les androgènes. C est donc surtout dans ce cas de figure qu il faut rechercher un déficit. Le traitement par DHT (andractim ) semble avoir moins d eff e t s secondaires que celui par testostérone (androtardyl injectable). La présentation en gel et l absorption percutanée permet une application sur n importe quel point du corps et pas nécessairement sur les organes génitaux. D autre part, l injection d androtardyl nécessite une seringue de verre du fait de la structure du produit, matériel qui se trouve de plus en plus difficilement de nos jours. Pour ce qui est du traitement «préventif» de l andropause il est indispensable de rappeler que la prudence est de mise et qu il est hors de question de proposer un traitement androgénique sur une grande échelle. Les auteurs rappellent d ailleurs très justement que la supplémentation n est utile que lorsque l insuffisance de la sécrétion testiculaire est prouvée (seulement 20% des hommes entre 60 et 80 ans). SUMMARY Androgen treatment of erectile dysfunction : when? how? Erectile dysfunction associated to low circulating androgens is characterized by a low testosterone due to hypogonadism of hypothalamic-pituitary or testicular origin. Long term androgen administration is unacceptable unless bio - logy has demonstrated hypogonadism with a low testosterone level not related to hyperprolactinemia. Intramuscular testoste - rone or transdermal dihydrotestosterone can be used with a simi - lar clinical effect but a different biological impact regarding aro - matase activity. Whatever may be the type of androgen supple - mentation, one should use low dosage with frequent administra - tion in order to obtain stable and physiologic plasmatic values. On account of androgen impact on prostate and cardiovascular system, careful pretreatment screening should eliminate an occult prostate cancer and a vascular thrombosis risk in a complaining and informed patient. Clinical and biological parameters should be periodically followed throughout androgen therapy. Key words : Impotence, androgens, hypogonadism. 319