Les médicaments de l ostéoporose et du remodelage osseux

Transcription

1 Les médicaments de l ostéoporose et du remodelage osseux

2 Les médicaments de l ostéoporose et du remodelage osseux Trame collagénique Ca10(PO4)6(OH)2 (hydroxyapatite)

3 Les médicaments de l ostéoporose et du remodelage osseux Age, Sexe féminin Activité physique Ostéoblastes + - Ostéoclastes Alimentation

4 Les médicaments de l ostéoporose et du remodelage osseux 1. Renouvellement constant de l os: réparation après une fracture 2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse: - Excès de production: maladie de Paget - Excès de résorption: Ostéoporose - Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie)

5 Médicaments de l ostéoporose Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Ostéoblastes + - Ostéoclastes + Alimentation Vitamines D et Calcium

6 Les vitamines D Cholestérol Peau, UV Prévitamine D3 Alimentation Ergostérol (provitamine D2) Colécalciférol (Vitamine D3) Ergocalciférol (Vitamine D2) Foie PTH Oestrogènes Calcifédiol (25-OH D3) Rein (1) OH OH (25) Calcitriol (1,25-OH D3)

7 Les vitamines D Vitamines D naturelles Ergocalciférol (D2): Stérogyl Colécalciférol (D3): Uvédose Vitamines D3 hydroxylées 25(OH)D3: Dédrogyl 1alpha(OH)D3: Un-Alpha 1,25(OH): Rocaltrol Vitamines D3+calcium Carences en vitamine D Ostéomalacie, Insuffisance rénale HyperPTH de insuffisance rénale Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence

8 Vitamine D + Calcium Pharmacodynamie de la vitamine D Agit sur des récepteurs nucléaires VDR + RXR (vitamine A) Régule transcription génique Intestin: Augmente la synthèse des calbindines et absorption intestinale du calcium (en association avec la vit K2) Os: Augmente synthèse des phosphatases alcalines par ostéoblastes et absorption des phosphates Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH Action indirecte: élévation Calcémie Action directe: gène codant pour PTH

9 Vitamine D + Calcium Effets indésirables Troubles digestifs: constipation, flatulence, nausées Surdosage:(traitement prolongé à doses > UI/j) Hypercalciurie ou hypercalcémie Nausées, vomissements Syndrome Polyuro-polydipsique Hypertension artérielle Calcifications artérielles (médiacalcinose) Âge AMT (années) (µg/jour) < Adultes 100*

10 Vitamine D + Calcium Interactions médicamenteuses Liées au Calcium Biphosphonates: diminution absorption Cyclines: complexe insoluble Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie Digitaliques: troubles du rythme Liées à la vitamine D Association à autres spécialités contenant vit D Produits alimentaires enrichis en Vit D Lait, beurre

11 Vitamine D + Calcium Contre-indications Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase calcique Immobilisation prolongée Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j

12 Médicaments de l ostéoporose Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Biphosphonates Ostéoblastes Ostéoclastes + Alimentation Vitamines D et Calcium

13 Les biphosphonates Alendronate, Fosamax Etidronate, Didronel Risédronate, Actonel O R2 O Tiludronate, Skelid Pamidronate, Aredia HO HO P C R1 P O OH Na + 3H2O Zolédronate, Aclasta Ibandronate, Bonviva Clodronate (Acides faibles: acide alendronique )

14 Les biphosphonates Pharmacodynamie: figent l os! Inhibition de l activité des ostéoclastes Inhibition de la résorption osseuse induite par la parathormone ou spontanée Augmentation de la densité osseuse: Pas par augmentation de la synthèse osseuse Par incorporation aux cristaux d hydroxyapatite

15 Les biphosphonates Pharmacocinétique Absorption: Administration A JEUN Biodisponibilité faible: 1-5% Absorption orale diminuée par: repas, café jus d orange, médicaments contenant du calcium, anti-acides Parfois administration parentérale Diffusion ½ vie plasmatique courte: ½ vie osseuse très longue: plusieurs années 1 prise par jour 1 prise par semaine 1 prise tous les mois, 3 mois 1 prise par an Administration hebdomadaire, annuelle (zolédronate) Métabolisme: aucun Élimination Rénale: CI en cas d insuffisance rénale sévère

16 Les biphosphonates Effets indésirables Gastro-intestinaux Ulcère œsophagien, sténoses œsophagiennes (mode d administration) PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine) Constipation, flatulence, douleurs abdominales Musculo-squelettiques Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires Fractures «atypiques» Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée) Neurologiques Céphalées Métaboliques Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement) Immunitaires Hypersensibilité: urticaire, angioedème Syndrome pseudo-grippal

17 Les biphosphonates Fractures «atypiques» - dite de «stress» - transversales - prodromes Mécanismes: - os plus rigide - plus cassant - moindre réparation

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19 Les biphosphonates Utilisations AMM: Ostéoporose (indications variables selon les molécules) post-ménopausique Prévention primaire du risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate) Prévention secondaire: en cas de fracture (étidronate) Cortisonée (Étidronate, alendronate) AMM: Maladie de Paget étidronate, risédronate Pamidronate, tiludronate, zoléndronate Hors AMM: Métastases osseuses (zoléndronate) Hypercalcémies (stockage dans l os)

20 Médicaments de l ostéoporose Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Biphosphonates Ostéoblastes Ostéoclastes + - denosumab Alimentation Vitamines D et Calcium

21 Donesumab Pharmacodynamie: Inhibition de la résorption osseuse la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur RANK pour: Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes Stimuler l activité des ostéoclastes Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL) Effets indésirables «spécifiques» Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale! Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute Indications Femme ménopausée à haut risque de fractures Prévention des fractures liées aux métastases (cancer sein et prostate) Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.

22 Médicaments et ostéoporose Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Biphosphonates Ostéoblastes Ostéoclastes + + Alimentation - denosumab Vitamines D et Calcium Ranélate de Strontium

23 Ranélate de Strontium Augmente la formation osseuse: Réplication des ostéoblastes Production de collagène Inhibe la résorption osseuse différentiation des ostéoclastes Ne se substitue pas au calcium Adsorption à la surface d un cristal osseux normal

24 Ranélate de Strontium Pharmacocinétique Acide ranélique: «inerte sur le plan pharmacologique» Absorption: Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou les antiacides Prise à distance des repas (le soir de préférence) Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines Distribution VD: 1l/kg (concentration au niveau de l os) ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse?) Métabolisme: aucun Elimination: rein et foie Surveillance fonction rénale

25 Ranélate de Strontium Effets indésirables Gastro-intestinaux: Nausées, diarrhées Neurologiques Céphalées, Troubles de la mémoire, crises convulsives Vasculaires: Risque thrombotique accru (RR: 1.42) AVC, IDM Cutanés Dermatites, eczéma Biologiques Augmentation transitoire des CPK

26 Ranélate de Strontium Indications / utilisations Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche (si intolérance/contre-indication aux biphoshonates et en l absence de risque cardiovasculaire) Comité pour l évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) En avril 2013, lors de l évaluation européenne de routine du rapport bénéficie/risque de ce médicament, une augmentation du risque d infarctus du myocarde s ajoutant aux risques déjà identifiés (accidents thromboemboliques veineux et DRESS) a été mis en évidence. L indication du ranélate de strontium a alors été restreinte au traitement de l ostéoporose sévère et contre-indiqué aux patients à risque cardiovasculaire... Toutefois, afin de s assurer de l efficacité du produit dans cette nouvelle population cible : ostéoporose sévère chez les sujets à risque élevé de fracture (femmes ménopausées et hommes), un arbitrage européen selon un article 20 a été initié. Les données disponibles montrent que les restrictions d indication et les nouvelles contre-indications permettent certes de réduire le risque cardiovasculaire mais que la population pouvant bénéficier de ce traitement est également celle qui est à risque cardiovasculaire. Il est difficile d établir si les mesures de minimisation des risques mises en place sont applicables dans la pratique clinique pour un traitement chronique. Le PRAC a donc recommandé la suspension de ce produit (janvier 2014).

27 Médicaments et ostéoporose Parathormone Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Biphosphonates + Ostéoblastes Ostéoclastes + + Alimentation - denosumab Vitamines D et Calcium Ranélate de Strontium

28 Analogues de la parathormone: le tériparatide Une seule molécule Tériparatide (Forsteo ): Polypeptide séquence active de la parathormone humaine (rhpth(1-34)) Pharmacodynamie Stimulation activité ostéoblastes: augmente l apposition osseuse à la surface de l os trabéculaire et cortical Métabolisme phospho-calcique Hydroxylation de la vit D au niveau rénal Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca Augmente excrétion rénale du phosphate

29 Analogues de la parathormone: Pharmacocinétique Absorption Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie souscutanée Distribution ½ vie: 1 heure Métabolisme? le tériparatide Elimination: hépatique et rénale CI insuffisance rénale sévère

30 Analogues de la parathormone: le tériparatide Effets indésirables Liés au mode d administration Douleur, érythème, hématomes Dysimmunitaires Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème Production d anticorps: 2.8% Musculo-squelettiques Myalgies, arthralgies Métaboliques Hypercalcémie (autres hypercalcémiants, digitaliques) hyperuricémie

31 Analogues de la parathormone: le tériparatide Indications/Utilisation Ostéoporose post-ménopausique ou cortisonée avérée Réduction du risque de fractures vertébrales Contre-indications: maladie de Paget Tumeurs osseuses primitives ou secondaires Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines Utilisation Auto-injection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois) Supplémentation calcium et Vit D Remboursement Femmes présentant au moins 2 fractures vertébrales Médicament d exception

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33 Médicaments et ostéoporose Parathormone Age, Sexe féminin (hormones) Activité physique Les médicaments oestrogéniques Biphosphonates + Ostéoblastes Ostéoclastes + + Alimentation - denosumab Vitamines D et Calcium Ranélate de Strontium

34 Les médicaments oestrogéniques Les oestrogènes Effets «anti-ostéoporose» anabolisants et trophiques (inhibition de la résorption osseuse) «activent» la vitamine D (hydroxylation en 1) Les médicaments oestrogéniques de l ostéoporose Les THS: (risque accru de K sein et utérus) Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)

35 Les SERMs: raloxifène Pharmacodynamie Action agoniste des récepteurs estrogènes Os Freine la résorption osseuse Augmente l absorption du calcium (effet indirect) Métabolisme du cholestérol Réduction du LDL cholestérol (effet modéré) Action antagoniste Sein et utérus Pas de risque accru de cancer démontré Facteurs de la coagulation Risque modéré d accidents thromboemboliques

36 Ostéoporose médicamenteuse Héparines Non fractionnées et HBPM ostéoclastes, synthèse collagène Corticoïdes Effet temps (dose) dépendant Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois Médicaments de infection VIH Rôle du médicament et/ou du virus Antiépileptiques Phénobarbital, phénytoïne Analogues LH-RH (leuproréline) Inhibe la sécrétion des oestrogènes Traitement de endométriose

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38 Les calcitonines Différents types Humaines: Cibacalcine Saumon: Calsyn, Miacalcic Mécanismes d action (calciotrope) Inhibition de activité ostéoclastique Inhibition résorption tubulaire du Calcium Effets indésirables Douleurs abdominales, diarrhées Eczéma Syndrome pseudo-grippal Utilisations Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation Maladie de paget Hypercalcémie d origine maligne