Summary. Résumé. Arianna Troilo 1,2, Mustapha Mecili 1, Ecaterina Ciobanu 1, Vieri Boddi 3, Mario M. D Elios 2, Emmanuel Andrès 1

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1 Presse Med. 2010; 39: e273 e279 ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. en ligne sur / on line on Efficacité et tolérance de la vitamine B12 par voie orale chez 31 patients avec une maladie de Biermer ou une maldigestion des cobalamines alimentaires Arianna Troilo 1,2, Mustapha Mecili 1, Ecaterina Ciobanu 1, Vieri Boddi 3, Mario M. D Elios 2, Emmanuel Andrès 1 Reçu le 21 décembre 2009 Accepté le 30 mars 2010 Disponible sur internet le : 12 août 2010 Summary Oral vitamin B12: Efficacy and safety data in 31 patients with pernicious anemia and food-cobalamin malabsorption Objective > The aim of this study is to validate the efficacy and safety of oral cobalamin therapy in the treatment of cobalamin deficiency related to various causes. Patient and method > It s a retrospective study, including 31 patients with documented cobalamin deficiency related to foodcobalamin malabsorption (n = 20) and pernicious anemia (n = 11). These patients were treated at least for 3 months with oral cyanocobalamin, between 125 to 1000 microg per day. Serum cobalamin levels and hematological parameters were compared before and after the therapy and in relation with the nature of cobalamin deficiency. Safety data were also recorded. Results > After 3 months of therapy, the serum cobalamin levels have significantly increased in all the patients, with a mean of +161,6 79,3 pg/ml in the food-cobalamin malabsorption group (P < ) and pg/ml in the pernicious anemia doi: /j.lpm Hôpitaux universitaires de Strasbourg, service médecine interne, diabète et maladies métaboliques, clinique médicale B, Strasbourg cedex, France 2. University of Florence, Department of Internal Medicine, Florence, Italie 3. University of Florence, Department of Public Health, Florence, Italie Correspondance : Emmanuel Andrès, Hôpital civil hôpitaux universitaires de Strasbourg, service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques, clinique médicale B, 1, porte de l Hôpital, Strasbourg cedex, France. emmanuel.andres@chru-strasbourg.fr Résumé Objectif > Nous avons évalué l efficacité et la tolérance de la vitamine B12 par voie orale chez des patients avec une carence en vitamine B12 de diverses causes. Méthodes > Cette étude rétrospective a inclus des patients qui ont été traités par cyanocobalamine administrée par voie orale pendant au moins 3 mois, à des posologies allant de 125 à 1000 microg par jour. La concentration sérique en vitamine B12 (critère principal) et les paramètres hématologiques (critère secondaire) ont été analysés et après traitement et les résultats comparés entre les 2 groupes. La tolérance du traitement a été analysée. Résultats > Vingt patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires et 11 avec une anémie de Biermer ont été inclus. Après 3 mois de traitement, la concentration sérique de vitamine B12 a augmenté significativement chez tous les patients, en moyenne de 161,6 79,3 pg/ml dans le groupe maldigestion (p < 0,00005) et de 136,7 67,4 pg/ml dans le groupe des patients avec une maladie de Biermer (p < 0,0001), sans différence entre les 2 groupes. Les paramètres hématologiques ont eu tendance à se normaliser chez e273 Article original

2 A Troilo, M Mecili, E Ciobanu, V Boddi, MM D Elios, E Andrès group (P < ). Hematological parameters have been normalized in 90 % of the patients, independently of the cause of the cobalamin deficiency. Only 1 patient presented an urticarial reaction. Conclusion > This study confirms the efficacy and safety of oral cobalamin therapy in food-cobalamin malabsorption and also in case of pernicious anemia. plus de 90 % des patients et ce indépendamment de la cause de la carence en vitamine B12. Un patient a eu une urticaire. Conclusion > Nous avons confirmé l efficacité de la vitamine B12 par voie orale comme traitement de la carence en vitamine B12 et cela quelle que soit la cause de cette carence. Le déficit en vitamine B12 (cobalamine) est fréquent [1]. Il peut être potentiellement grave en raison de ses complications hématologiques et neurologiques. Le diagnostic est parfois retardé car il est souvent peu symptomatique et atypique notamment chez les patients âgés. La voie de supplémentation injectable a été validée et ses modalités bien codifiées [2]. Des études ont ouvert de nouvelles perspectives en suggérant l intérêt de la voie orale, voire de la voie nasale [3]. Nous avons évalué l efficacité et la tolérance de la vitamine B12 administrée par voie orale chez des patients atteints d une anémie de Biermer et chez les patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires. Méthodes Sélection des patients Les patients ont été sélectionnés rétrospectivement à partir d une banque de donnée (CARE B12) incluant tous les patients Ce qui était connu La plupart des essais cliniques ont confirmé la non-infériorité de la voie orale par rapport à la voie parentérale de la vitamine B12 au cours du syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires avec une normalisation des différents paramètres étudiés (vitamine B12 sérique, homocystéine, acide méthyl malonique) et des anomalies hématologiques. Une régression des signes cliniques a été observée chez la plupart des patients. L efficacité de la vitamine B12 par voie orale est discutée dans la maladie de Biermer. Ce qu apporte l article La vitamine B12 administrée par voie orale a été efficace pour traiter la carence en vitamine B12. L efficacité a été observée quelle que soit la cause de la carence. avec une carence en vitamine B12 suivis dans le service de médecine interne, diabète et maladies métaboliques de la clinique médicale B des hôpitaux universitaires de Strasbourg (France). Les patients inclus avaient une carence en vitamine B12 documentée selon les critères suivants [1] : vitamine B12 sérique < 200 pg/ml (150 pmol/l) et signes cliniques et/ou anomalies hématologiques dues à carence en vitamine B12 ; vitamine B12 sérique < 200 pg/ml à 2 reprises ; vitamine B12 sérique < 200 pg/ml et homocystéine totale sérique > 13 micromol/l ou acide méthyl malonique > 0,4 micromol/l (en absence d insuffisance rénale et de carence en folates et/ou vitamine B6 associées) ; ces derniers paramètres étant des marqueurs indirects de carence tissulaire en vitamine B12. Tous les patients étaient traités par vitamine B12 administrée par voie orale sous forme de cyanocobalamine pour une durée moyenne d au moins 3 mois. Procédure de répartition des patients en 2 groupes Après sélection, les patients ont été répartis en 2 groupes : maladie de Biermer et maldigestion des cobalamines alimentaires (non-dissociation de la vitamine B12 des protéines porteuses), selon la procédure diagnostique indiquée sur la figure 1 [4]. Les patients avec une carence alimentaire (enquête alimentaire, poids stable, albuminémie normale) ou une malabsorption intestinale (antécédents médicochirurgicaux, absence de diarrhées) ont été exclus. Ensuite la présence d anticorps anti-facteur intrinsèque ou d un aspect typique de gastrite auto-immune sur les biopsies gastriques (la présence d Helicobacter pylori étant un critère d exclusion) ont été recherchés, ces éléments permettant de retenir de façon certaine le diagnostic d anémie de Biermer. Si cette étape était négative, un diagnostic de maldigestion des cobalamines alimentaires était fait. Schéma thérapeutique Les patients ont été traités avec de la cyanocobalamine administrée par voie orale, sous forme de «Vitamine e274

3 Efficacité et tolérance de la vitamine B12 par voie orale chez 31 patients avec une maladie de Biermer ou une maldigestion des cobalamines alimentaires [(Figure_1)TD$FIG] Figure 1 Différentes étapes du diagnostic positif et étiologique de la carence en vitamine B12 (repris de [4]) B12 Delagrange W» ou de «Vitamine B12 Roche W» pendant en moyenne au moins 3 mois. Les doses de cyanocobalamine administrées variaient de 125 à 1000 microg par jour. Critères d évaluation L efficacité du traitement par vitamine B12 administrée par voie orale a été évaluée en moyenne au troisième mois sur la base de la normalisation du taux de vitamine B12 dans le sérum (critère principal) et des paramètres hématologiques : hémoglobine et volume globulaire moyen (critères secondaires). La tolérance a été évaluée cliniquement selon la présence ou non d un effet secondaire notifié par les patients et/ou observé par les praticiens. Analyses de laboratoire Pour évaluer les paramètres hématologiques, un compteur automatique Coulter a été utilisé (Technicon H1, Bayer Healthcare, Diagnostics Division, Tarrytown, New York). Les concentrations de vitamine B12 sérique ont été déterminées par test immuno-enzymatique (Abbott Diagnostics, Rungis, France). Les anticorps anti-facteur intrinsèque ont été détectés par test enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) (Bayer Health- Care, Diagnostics Division, France). Analyse statistique Les données et après traitement dans chaque groupe ont été comparées avec un test t de Student pour les données e275 Article original

4 A Troilo, M Mecili, E Ciobanu, V Boddi, MM D Elios, E Andrès couplées. p < 0,05 a été considéré comme significatif. Pour la comparaison entre les deux groupes, un test t de Student pour données indépendantes a été utilisé. p < 0,05 a été considéré comme significatif. La distribution des données a été étudiée par le test de Shapiro-Wilk. Quand la distribution n était pas gaussienne, nous avons utilisé le test de Wilkoxon. Pour l analyse statistique, nous avons utilisé le logiciel Stata corp Stata Statistical Software : Release 8.0 College Station, TX : Stata Corporation. Résultats Population concernée par l étude Sur 120 patients (n) initialement considérés (traités par vitamine B12 per os et inclus dans CARE B12), 31 patients, dont 18 femmes, étaient retenus (traités et suivis de façon exhaustive pendant au moins 3 mois). Les autres patients n ont pas été considérés dans ce travail car perdus de vue, non suivis régulièrement dans notre service et/ou avec des résultats de vitamine B12 issus d autres laboratoires (kits de dosage différents) (n = 61). Certains ont également été mis sous vitamine B12 intramusculaire par le médecin référent rapidement (1 er mois), sans raison évidente si ce n était l habitude du praticien en charge du patient (n = 28). Onze patients, dont 8 femmes, d âge moyen 71 ans, avaient une maladie de Biermer. Dans ce groupe, des anticorps antifacteur intrinsèque ont été mis en évidence chez 9 patients (82 %). Un aspect de gastrite auto-immune fundique (sans H. pylori) était observé chez 6 patients sur 6 ayant eu une gastroscopie avec biopsie. Vingt patients, dont 10 femmes, d âge moyen 72 ans, avaient une malabsorption des cobalamines alimentaires. Les tableaux I et II présentent les doses de cyanocobalamine délivrées pour chaque patient. Critères principaux et secondaires Après 3 mois de traitement, la concentration sérique de vitamine B12 a augmenté chez tous les patients (tableaux I et II). Vingt patients ont normalisé (> 200 pg/ml) leur concentration sérique de cobalamine (données disponibles pour 27 patients). Dans le groupe des patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires, la moyenne ( écart-type) des variations était de 161,6 79,3 pg/ml, avec p < 0, Dans le groupe des patients ayant une anémie de Biermer, la moyenne des variations était de 136,7 67,4 pg/ml, avec p < 0,0001. Après 3 mois de traitement, la concentration en hémoglobine a augmenté chez 28 patients (tableaux I et II). Dans le groupe des patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires, la moyenne des variations des niveaux d hémoglobine était de 1,65 1,3 g/dl, avec p < 0,00005, et la moyenne des variations de volume globulaire moyen était de 6,0 6,6 fl, pour un p < 0,001. Dans le groupe des patients avec une maladie de Biermer, la moyenne des variations des concentrations d hémoglobine était de 2,7 2,5 g/dl (p < 0,004) et la moyenne des variations du volume globulaire moyen était de 11,3 6,6 fl (p < 0,0002). Comparaison entre maladie de Biermer et maldigestion des cobalamines alimentaires Pour la vitamine B12 sérique, la différence entre les variations moyennes des 2 groupes était non significative (p = 0,41). Cette différence était non significative en ce qui concerne l hémoglobine (p = 0,12). La différence entre les variations Tableau I Efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale chez 11 patients avec une maladie de Biermer, et après 3 mois de traitement Patient Sexe/âge Dose administrée (microg/j) Hb (g/dl) Hb (g/dl) après VGM (fl) VGM (fl) après Vit B12 (pg/ml) Vit B12 (pg/ml) après 1 F/ ,8 12, F/ ,4 12, F/ ,7 12, F/ ,2 11, M/ ,0 9, F/ ,0 12, M/ ,7 10, ND 8 F/ ,6 10, M/ ,1 12, F/ ,9 12, F/ ,4 11, , Moyenne 954,5 8,9 11,6 103,7 92, ,2 Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen des érythrocytes ; Vit B12 : vitamine B12 ; ND : non disponible. e276

5 Efficacité et tolérance de la vitamine B12 par voie orale chez 31 patients avec une maladie de Biermer ou une maldigestion des cobalamines alimentaires Tableau II Efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale dans le groupe de patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires. Les paramètres ont été mesurés le traitement et après 3 mois de traitement Patient Sexe/âge Dose administrée (microg/semaine) Hb (g/dl) Hb (g/dl) après 3 mois moyennes des 2 groupes était à la limite de la significativité pour le volume globulaire moyen, avec un p à 0,046. Étant donné que la distribution des variations de l hémoglobine n était pas gaussienne, un test de Wilcoxon sur cette variable a été réalisé. Ce test a montré une différence non significative entre les médianes des 2 groupes de patients (p = 0,42). Une médiane 1,5 1,3 g/dl (min 0,5 max 4) pour le groupe des patients avec maldigestion des cobalamines alimentaires et une médiane 2,5 2,5 g/dl (min 0,2 max 6,5) pour le groupe des patients avec maladie de Biermer. Tolérance La cyanocobalamine par voie orale a été bien tolérée. Un patient sur les 31 traités avec thérapie par voie orale a eu une légère réaction allergique cutanée sous forme d urticaire due à l administration orale de cobalamine en solution (ampoule buvable). Chez ce patient, le relais avec une forme de cyanocobalamine délivrée sous forme de comprimé s est accompagné d aucune manifestation clinique. VGM (fl) Discussion VGM (fl) après 3 mois Vit B12 (pg/ml) Vit B12 (pg/ml) après 3 mois 1 F/ , F/ , M/ ,3 13, M/ ,7 10, F/ ,7 10, M/ ,3 12, F/ , ND 8 F/ , F/ , ND 10 M/ , M/ ,6 100,5 95, F/ ,7 13,3 ND 89, M/ ,9 14, , M/ ,2 14,6 95,3 99, F/ ,5 12,5 101, F/ , M/ ,7 12,7 105,3 84, M/ ,7 13,7 ND M/ ,2 13,7 93, ND 20 F/ ,2 10, Moyenne ,6 12,2 95,2 94, ,1 Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen des érythrocytes ; Vit B12 : vitamine B12 ; ND : non disponible. La cyanocobalamine administrée par voie orale était efficace dans les carences en vitamine B12. Notre étude a montré que l efficacité de ce traitement chez des patients ayant une anémie de Biermer était comparable à celle observée chez les patients avec une maldigestion des cobalamines alimentaires, au moins sur les paramètres sanguins et hématologiques. Après 3 mois de traitement, la concentration de vitamine B12 sérique a augmenté de façon significative chez tous les patients. Soixante-quinze pour cent des patients ont normalisé le niveau de cobalamine sérique (> 200 pg/ml). Les paramètres hématologiques ont eu tendance à se normaliser chez plus de 90 % des patients (tableaux I et II). La tolérance de la vitamine B12 par voie orale était excellente, avec une allergie cutanée minime chez un seul patient. Tous les patients inclus dans ce travail avaient un déficit en cobalamine «certain» dont la cause avait été établie et documentée au moyen d une procédure diagnostique standardisée [1,4]. Cela a permis d être «certain du diagnostic» de e277 Article original

6 A Troilo, M Mecili, E Ciobanu, V Boddi, MM D Elios, E Andrès maladie de Biermer ce qui était indispensable car pour ces patients, il existait une malabsorption facteur intrinsèque dépendante complète de la vitamine B12 par rapport à la maldigestion des cobalamines alimentaires où cette dernière est partielle [5,6]. Dans ces 2 populations de patients, il existe une absorption passive préservée de vitamine B12 (environ 1 % selon les individus), et supportant le rationnel d un traitement par vitamine B12 administrée par voie orale [7]. Cette absorption passive de vitamine B12 a été documentée de longue date chez l homme (1948) mais est «tombée dans les oubliettes de l Histoire» [2]. Elle débute potentiellement au niveau de la cavité buccale et concerne tous les segments du tube digestif [7]. Elle permettrait l absorption d environ 1 % de la vitamine B12, et ce quel que soit l état de l individu et la maladie sous-jacente [2]. Notre traitement a apporté une dose quotidienne de 1 % de 954 microg, soit 9,4 microg par jour, dans le groupe des patients avec une maladie de Biermer alors que les besoins journaliers estimés sont de 2,4 microg. Dans le groupe de patients avec maldigestion des cobalamines alimentaires, cet apport a été d au moins 1 % (en ne prenant en compte que la diffusion passive [l absorption dépendant de facteur intrinsèque étant ici respectée mais non prise en compte]) de 3450 microg par semaine, soit 34,5 microg par semaine ou 4,9 microg par jour, là encore pour des besoins estimés de 2,4 microg par jour. Une grande variabilité interindividus a été rapportée. Ce mécanisme physiologique est encore méconnu de nombreux cliniciens. Cet élément associé au fait que pour un grand nombre d entre eux, carence en vitamine B12 est synonyme de maladie de Biermer, et donc de malabsorption, aimposéledogmedu«tout parentéral» (intramusculaire en France) dans le traitement des carences en cobalamine. Avec la mise en évidence du syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires, la physiopathologie des carences en vitamine B12 et la voie orale ont été redécouvertes [7]. Nous avons montré l efficacité de la vitamine B12 administrée par voie orale. Les variations moyennes du niveau de cobalamine et de la concentration d hémoglobine étaient comparables dans les 2 groupes. La différence entre les variations moyennes des 2 groupes était non significative pour la vitamine B12 sérique, qui était le critère principal dans cette étude, Tableau III Études prospectives randomisées utilisant de la vitamine B12 administrée par voie orale Caractéristiques des études (nombre de patients) Étude prospective randomisée et contrôlée (n = 38) de Kuzminski AM et al [8] ; carences en vitamine B12 liées à des maladies de Biermer, des maldigestions des cobalamines alimentaires et les malabsorptions Étude prospective randomisée ouverte (n = 60) de Bolaman Z et al [9] ; carences (peu documentées) en vitamine B12 liées à des maladies de Biermer, des maldigestions des cobalmaines alimentaires et les malabsorptions Modalités thérapeutiques Cyanocobalamine par voie orale : 2000 microg/j, pendant au moins 4 mois Cyanocobalamine par voie orale : 1000 microg p.o. par jour pendant 10 jours (groupe P.O.) ou cobalamine i.m. : 1000 microg par jour pendant 10 jours (groupe I.M.). Après 10 jours, les 2 traitements ont été administrés 1 par semaine pendant 1 mois puis 1 par mois Résultats Les valeurs préthérapeutiques de la vitamine B12, de l acide méthylmalonique et de l homocystéine étaient respectivement de : 93 pg/ml, 3850 nmol/l et 37,2 mmol/l dans le groupe oral et de : 95 pg/ml, 3630 nmol/l et 40 mmol/l dans le groupe parentéral. Après 4 mois de traitement, ces valeurs étaient respectivement de : 1005 pg/ml, 169 nmol/l et 10,6 mmol/l dans le groupe oral et de : 325 pg/ml, 265 nmol/l et 12,2 mmol/l dans le groupe parentéral. Les valeurs les plus hautes pour la vitamine B12 et les plus basses pour l acide méthylmalonique étaient significativemnt différente entre les 2 groupes (p < 0,0005 et p < 0,05) La correction des manifestations hématologiques et neurologiques était rapide et indistinguable entre les 2 groupes La valeur moyenne de vitamine B12 a augmenté significativement entre le j0 et le j90 (p < 0,001). Dans le groupe P.O., à j30 et j90, tous les paramètres hématologiques (Hb, VGM, réticulocytes, nombre de GB et de plaquettes) ont changé significativement par rapport à j0 (p < 0,01 pour tous). Ces anomalies se corrigeaient de façon similaire entre les 2 bras. Une amélioration des paramètres a été observée dans 78 % dans le groupe P.O. et 75 % dans le groupe I.M. à j30 Hb : hémoglobine ; VGM : volume globulaire moyen des érythrocytes. e278

7 Efficacité et tolérance de la vitamine B12 par voie orale chez 31 patients avec une maladie de Biermer ou une maldigestion des cobalamines alimentaires avec un p à 0,41. À notre connaissance, cela n a jamais été étudié ni rapporté dans la littérature. L efficacité de la vitamine B12 par voie orale avait été observée dans 2 études répondant aux critères de l evidence-based medicine (tableau III) [8,9]. Cette efficacité avait été notée dans la méta-analyse du groupe Cochrane [10]. Notre étude a montré une efficacité de la vitamine B12 par voie orale dans le cadre de la maladie de Biermer et non uniquement dans le cadre des syndromes de maldigestion des cobalamines alimentaires. Depuis 1995, la plupart des essais cliniques ont confirmé la non infériorité de la voie orale par rapport à la voie parentérale au cours du syndrome de maldigestion des cobalamines alimentaires avec une normalisation des différents paramètres et différentes anomalies hématologiques et une régression des signes cliniques chez la plupart des patients [2,3]. Seule l étude prospective, randomisée et ouverte de Kuzminski et al. a inclus quelques patients avec une maladie de Biermer avérée, patients traités efficacement par cyanocobalamine administrée par voie orale à la posologie de 2000 microg par jour (tableau III) [8]. Nous avons publié une étude de cohorte sur 10 patients traités pour une carence en vitamine B12 liée à un Biermer par de la cyanocobalamine par voie orale à raison de 1000 microg par jour [11]. Si l efficacité de la vitamine B12 par voie orale dans la maldigestion des cobalamines alimentaires est reconnue, il existe des réserves sur son utilisation dans la maladie de Biermer Références [1] Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Ben Abdelgheni M, Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CAMJ 2004;171: [2] Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin B12 deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother 2002;36: [3] Andrès E, Vogel T, Federici L, Zimmer J, Kaltenbach G. Update on oral cyanocobalamin (vitamin B12) treatment in elderly patients. Drugs Aging 2008;25: [4] Serraj K, Vogel T, Federici L, Ciobanu E, Mecili C, Kaltenbach G et al. Le syndrome de nondissociation de la vitamine B12 de ses protéines porteuses ou de mal digestion des cobalamines alimentaires. Presse Med 2009;38: [5] Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med 1997;337: [6] Snow C. 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Par rapport à la voie injectable, la voie orale pourrait permettre d éviter les inconvénients et l inconfort des injections et du coût plus élevé (liés au soins infirmiers) [12]. La voie orale est utile chez les patients traités par anticoagulants ou antiagrégants pour qui les injections intramusculaires sont contre-indiquées. Les modalités thérapeutiques exactes, en termes de forme biochimique de vitamine B12 (hydroxy- [non disponible en France] ou cyanocobalamine), de fréquence des prises et de durée de traitement, restent à préciser [12]. Il faut promouvoir travaux supplémentaires sur un plus grand nombre de patients et sur une plus longue durée. Conflits d intérêts : aucun. Le professeur Emmanuel Andrès est membre de la Commission nationale de pharmacovigilance mais le contenu de cet article ne reflète que son opinion personnelle et ne saurait en rien engager celle de cette commission. Remerciement : Aux professeurs Marc Imler et Jean-Louis Schlienger qui ont initié les premiers travaux strasbourgeois sur la vitamine B12 ; au groupe des cliniciens qui a permis la réalisation des travaux strasbourgeois (CARE B12 = groupe d étude des CAREnce en vitamine B12) ; à la Fondation de France pour son soutien via le Prix Robert et Jacqueline Zittoun pour l année 2004, au titre de la connaissance des anémies et des anomalies du métabolisme de la vitamine B12 et des folates. [10] Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005;20:CD [11] Andrès E, Loukili NH, Noel E, Maloisel F, Vinzio S, Kaltenbach G et al. Oral cobalamin (daily dose of 1000 mg) therapy for the treatment of patients with pernicious anemia. An open label study of 10 patients. Curr Ther Res 2005;66: [12] Hvas AM, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. 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