BLOC IMMUNO-DERMATO-REIN

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1 UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - BORDEAUX 2 Laboratoire d Histologie Embryologie Laboratoire d Anatomie Pathologique BLOC IMMUNO-DERMATO-REIN Exemples de patron de réponse aux questions ECN d Anatomie Pathologique en Pathologie Néphrologique Deuxième cycle des études médicales ANNEE UNIVERSITAIRE Enseignant: Dr S. Lepreux Laboratoire d Histologie-Embryologie Laboratoire d Anatomie Pathologique UE appareil urinaire M1 - Enseignant : Dr. S. Lepreux

2 Avant-propos Le but principal de ce cours est de vous donner des patrons de réponse sous forme de fiches dans le cadre des questions de l ECN portant sur l anatomie pathologique néphrologique. Ces réponses sont à apprendre «par cœur» et à moduler selon l intitulé de la question et la taille du cadre de réponse. Vous trouverez également des éléments de rappels et des détails de compréhension (en italique dans le texte) vous permettant en plus d apprendre, de comprendre une matière réputée difficile. Il est évident que ces patrons de réponse sont à intégrer dans l ensemble des questions de néphrologie tant dans le travail de mémorisation que dans la compréhension (vous trouverez ci-dessous les références qui m ont servies de base pour rédiger ces fiches). S il manque des thèmes ou si il vous semble qu il existe des erreurs ou que certains points sont perfectibles, n hésitez pas à m en faire part. Bien entendu, ce ne sont que des exemples de patrons de réponse et rien ne vous empêche de les personnaliser, mais rappelez vous qu il faut être complet, court, concis, précis et il faut livrer les mots clé pour obtenir une note maximale. N hésitez pas à apprendre, réviser, voire ré-apprendre ces questions tout le long de la préparation à l internat. Bon courage S. Lepreux Références utilisées: - Néphrologie: collection «Réussir l ECN», Ellipses, dernière édition - Atlas de Pathologie rénale: sous la direction de L H Noël, Médecine-Sciences, Flammarion (pour les anatomo-pathologistes)

3 RAPPELS D HISTOLOGIE RENALE

4 Généralités L unité fonctionnelle du rein est le tube urinaire. Ce tube urinaire est constitué du néphron et du tube collecteur. Le néphron est constitué, dans l ordre de la formation de l urine, du glomérule (corticale), du tube contourné proximal (corticale), de l anse de Henlé (médullaire), du tube contourné distal (corticale). Le tube collecteur (médullaire) comprenant le tube de Bellini débouche dans les voies urinaires intrarénales. La vascularisation est physiquement et fonctionnellement intimement liée à ces tructures. Ele permet les mécanisme d ultrafiltration au niveau glomérulaire et de réabsorption / sécrétion au niveau du reste du tube urinaire. Un tissu conjonctif ou interstitium permet de servir de soutien à l ensemble. Le glomérule Macula densa Anse capillaire D après : La biopsie rénale, les éditions Inserm, édité par D. Droz et B. Lantz, 1996, p 40.

5 Terminologie anatomo-pathologique La description anatomo-pathologique des proliférations cellulaires glomérulaires est scindée en deux espaces dont la limite est la lame basale glomérulaire: - la prolifération endocapillaire ou endomembraneuse, correspond à une prolifération cellulaire intéressant le mésangium et la lumière capillaire - la prolifération extracapillaire ou croissant intéresse la capsule de Bowman, podocytes compris, et la chambre urinaire glomérulaire Mésangium Lame basale glomérulaire Capillaires glomérulaire Chambre urinaire glomérulaire Schéma d un glomérule Secteur endocapillaire ou endomembraneux (en bleu) Secteur extracapillaire (en bleu)

6 LA BIOPSIE RENALE

7 - Techniques de la biopsie rénale: LA BIOPSIE RENALE La technique courante est la BIOPSIE RENALE PERCUTANEE (deux autres techniques alternatives en cas ce contre-indications de la première: la biopsie rénale transveineuse et la biopsie rénale par voie chirurgicale) Hospitalisation courte (24h de surveillance après le geste) Réalisée par un opérateur entrainé, patient en décubitus ventral, habituellement dans la fosse lombaire gauche repérant le pôle inférieur du rein gauche, sous anesthésie locale, au pistolet automatique ou à l aiguille, sous repérage échographique le plus souvent, plus rarement scanographique Surveillance pendant 24h par monitorage de la tension artérielle et du pouls, surveillance de la diurèse et de l apparition éventuelle d une hématurie et maintien d une diurèse importante A la sortie du patient, recommandation d éviter toute prise d anticoagulants ou d antiagrégants et d éviter une activité physique intense pendant 7 à 10 jours - Indications de la biopsie rénale: Insuffisance rénale aiguë, autres que obstructive ou fonctionnelle Syndrome néphrotique, autre que lésions glomérulaires minimes Protéinurie en l absence de syndrome néphrotique Discutable: hématurie microscopique isolée, insuffisance rénale chronique inexpliquée - Contre-indications de la biopsie rénale percutanée: Contre-indications absolues Absence de recueil d un consentement éclairé du patient Impossibilité d obtenir une coopération de la part du patient pendant la réalisation du geste Troubles de l hémostase non corrigibles, allergie à l anesthésiant HTA non contrôlée Anomalies vasculaires des reins (notamment périartérite noueuse) Maladie polykystique rénale Rein unique (autres techniques), sauf transplantés Contre-indications relatives Syndrome infectieux général, loco-régional non contrôlé Tumeur rénale Kystes multiples Malformation rénale - Complications de la biopsie rénale: Complications hémorragiques Hématurie macroscopique Hématome périrénal Fistule artérioveineuse Perte du rein, Plaie des organes de voisinage (rate, foie, colon), Mise en jeu du pronostic vital du patient

8 Réalisation de plusieurs biopsies rénales: METHODES D ETUDE D UNE BIOPSIE RENALE - 1 pour l étude en microscopie optique, fixée immédiatement dans de l AFA ou du formol acétique, (puis après déshydratation) incluse en paraffine. Des coupes de 2 à 3 mm d épaisseur réalisées au microtome sont colorées par la coloration trichrome vert lumière de Masson (analyse de la matrice extra-cellulaire), la coloration PAS (Periodic acid Schiff) et la coloration argentique de Jones (analyse de la membrane basale glomérulaire), et HES (Hématéine éosine safran) (analyse des éléments cellulaires) Possibilités de colorations spéciales complémentaires, notamment rouge Congo et thioflavine dans le cadre d une suspicion d amylose - 1 pour l étude en immunofluorescence, indispensable, congelé progressivement et immédiatement ou mise en attente dans un milieu conservateur (le liquide de Michel). Des coupes de 2 à 3 mm d épaisseur réalisées au cryostat sont traitées par immunofluorescence directe avec les anticorps anti IgA, IgG, IgM, fractions du complément C3 et C1q, fibrinogène, chaînes légères lambda et kappa et en y ajoutant le C4d dans le cadre d un greffon - Éventuellement selon l indication, 1 pour l étude en microscopie électronique à transmission, fixée immédiatement dans du glutaraldéhyde tamponné. ANALYSE HISTOPATHOLOGIQUE RENALE La description des lésions est réalisée selon un ordre. 1/ Lésions glomérulaires: Altérations cellulaires -Détermination des lésions élémentaires: Anomalies du nombre des cellules glomérulaires ou prolifération cellulaire: endocapillaire / extracapillaire Anomalies de la matrice extra-cellulaire comprenant la lame basale et le mésangium Présence de dépôts anormaux - Topographie des lésions: Diffuse (quasiment tous les glomérules sont touchés) ou focale (un petit nombre de glomérule est touché) Globale (quand le glomérule est lésé, il l est entièrement) ou segmentaire (toutes les anses capillaires ne sont pas lésées dans le glomérule atteint) 2/ Lésions des tubes: 3/ Lésions de l interstitium: 4/ Lésions des vaisseaux dans l interstitium:

9 ANATOMIE PATHOLOGIQUE RENALE QUESTIONS ECN

10 LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES (SYNDROME NEPHROTIQUE A LESIONS GLOMERULAIRES MINIMES) Le diagnostic est histologique, mais chez l enfant on ne réalise pas de biopsie rénale si les critères suivants sont réunis: Syndrome néphrotique pur Absence d antécédent familial de néphropathie Absence de signes extrarénaux Complément sérique normal Si elle est réalisée: Les glomérules paraissent normaux ou ne présentent que des altérations minimes Typiquement négative En microscopie électronique à transmission Non nécessaire au diagnostic Si elle est réalisée, elle montre un gonflement des podocytes et de leurs prologements entrainant un effacement des pédicelles et des fentes de filtration

11 GLOMERULONEPHRITE AVEC LESIONS SEGMENTAIRES DE TYPE «HYALINOSE SEGMENTAIRE ET FOCALE» Lésions de répartition hétérogène: les glomérules juxta-médullaires (cortex profond) sont initialement les plus touchés. Il existe des dépôts hyalins et des lésions de sclérose focales (pas tous les glomérules) et segmentaires (une partie du glomérule est touchée) réalisant parfois des synéchies flocculo-capsulaire. Des dépôts d IgM, de C3 en flaques de topographie focale, segmentaire et granuleuse GLOMERULONEPHRITE EXTRAMEMBRANEUSE L atteinte glomérulaire est diffuse, homogène et les lésions évoluent au cours du temps. Au début, les glomérules ne montrent pas de franches lésions, puis les lames basales glomérulaires montrent un aspect épaissi et spiculé. (Quatre stades suivant la classification de Churg et Bariéty) Il n y a pas de prolifération cellulaire Une fixation d IgG et parfois de C3 granuleuse, pseudo-linéaire et extra-membraneuse (face externe de la lame basale glomérulaire) sur tous les glomérules, dans les formes primitives GLOMERULONEPHRITE A DEPOTS MESANGIAUX D IgA Aussi appelée Maladie de Berger NEPHROPATHIE A IgA La forme systémique et aiguë est le Purpura Rhumatoïde Au niveau glomérulaire, on note un élargissement volontiers segmentaire des axes mésangiaux (du aux dépôts mésangiaux). Il peut s y associer une prolifération cellulaire endocapillaire, des thromboses capillaires voire une prolifération extracapillaire, ceci surtout dans le purpura rhumatoïde. Des lésions tubulo-interstitielles sont associées aux lésions glomérulaires et sont en rapport avec l importance de celles-ci. Dépôts d IgA et de C3 diffus et homogènes mésangiaux (en arbre mort) Parfois dépôts surajoutés de fibrinogène dans le purpura rhumatoïde

12 GLOMERULONEPHRITES RAPIDEMENT PROGRESSIVES (GNRP) GLOMERULONEPHRITES EXTRACAPILLAIRES OU A CROISSANTS Le terme de glomérulonéphrite extracapillaire ne s applique pas à une seule et unique entité pathologique: il désigne des lésions glomérulaires sévères (la prolifération extracapillaire ou croissant) qui relèvent de mécanismes étiopathogéniques multiples et variés.celles-ci sont classées en trois entitées: - Les glomérulonéphrites à anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-mbg) - Les glomérulonéphrites pauci-immunes, le plus souvent associées aux ANCA - Les glomérulonéphrites à complexes immunes Présence d une prolifération extracapillaire (dans la chambre urinaire glomérulaire) ou croissant à partir des cellules épithéliales capsulaires dans plus de 50% des glomérules. Ce croissant se constitue progressivement autour d un foyer de nécrose flocculaire, d abord ce croissant est cellulaire épithélial et leucocytaire, puis il peut régresser ou devenir fibreux. Lésions tubulo-interstitielles associées; elles sont le reflet de la sévérité de l atteinte glomérulaire Dans la majorité des cas, dépôts de fibrinogène dans les croissants. Soit fixation linéaire d IgG le long des membranes basales glomérulaires dans les glomérulonéphrites à anticorps anti-membrane basale glomérulaire. Si hémoptysie: Syndrome de Goodpasture dans 2/3 des cas Soit absence ou faible abondance de dépôts d immunoglobulines et de complément dans les glomérulonéphrites pauci-immunes Soit présence de dépôts granuleux d immunoglobulines et de complément dans les glomérules des glomérulonéphrites à complexes immunes GLOMERULONEPHRITE AIGUE GLOMERULONEPHRITE AIGUE D ORIGINE INFECTIEUSE SYNDROME NEPHRITIQUE AIGU Si le tableau clinique est typique et l évolution rapidement favorable, la biopsie rénale n est pas indiquée, en particulier chez l enfant. Elle est réalisée en cas de dégradation rapide de la fonction rénale, de protéinurie abondante à la phase aigue ou persistant au-delà de 6 mois, d absence d anticorps antistreptococcique, d absence d hypocomplémentémie initiale ou de sa persistance au-delà de 6 à 8 semaines. Glomérulonéphrite proliférative endocapillaire pure traduite par une prolifération mésangiale diffuse, associée à de nombreux polynucléaires neutrophiles intracapillaires glomérulaires et des dépôts en bosse ou coniques irréguliers extra-membraneux appelés humps, mieux visible en microscopie électronique. Classiquement, dépôts de C3 +/- d IgG diffus, granuleux situés le long des capillaires glomérulaires (humps) et dans le mésangium

13 AMYLOSES Les amyloses réalisent un ensemble hétérogène de maladies héréditaires ou acquises, caractérisées par le dépôt extracellulaire de protéines anormalement repliées et auto-agrégées en fibrilles amyloïdes insolubles. L atteinte rénale est très fréquente au cours des amyloses systémiques. Dépôts amorphes, anhistes, craquelés, faiblement chromophiles en colorations usuelles au niveau des matrices extra-cellulaires (membranes basales glomérulaires et/ou tubulaires, tissu conjonctif interstitiel ou mésangial, parois vasculaires) Confirmation par la coloration rouge Congo: les dépôts sont colorés en rouge brique et bi-réfringent jaune / vert en lumière polarisée Les dépôts sont fluorescents avec la coloration thioflavine (peu spécifique) Caractérisation de la protéine amyloïde par méthode immunohistochimique sur coupes fixées: - Anticorps anti-protéine AA: amylose AA - Anticorps anti-transthyrétine: amylose héréditaire (transthyrétine mutée) (- Anticorps anti-bêta2-microglobuline: amylose de l hémodialyse) Caractérisation de la protéine amyloïde par méthode immunofluorescence sur coupes congelées: - Anticorps anti-chaînes légères lambda et kappa: amylose AL - Anticorps anti-fibrinogène: amylose héréditaire (chaîne alpha du fibrinogène) En microscopie électronique à transmission Nécessaire au diagnostic lorsque les dépôts sont trop petits pour être visibles en microscopie optique. L aspect ultrastructural est commun à toutes les amyloses. Si elle est réalisée, elle montre des dépôts cotonneux constitués d un enchevêtrement de fibrilles de 7,5 à 10 nm de diamètre, droites, rigides et non branchées les unes aux autres (aspect de paquet d épingles jeté à terre).

14 NEPHROPATHIES DIABETIQUES L histoire naturelle de la néphropathie diabétique de type 1 a été décomposée par Mogensen en 5 stades évolutifs. Stade 1 ou d hypertrophie-hyperfonction: hypertrophie des glomérules Stade 2 ou de néphropathie silencieuse: la membrane basale glomérulaire périphérique commence à s épaissir et la matrice mésangiale à s élargir. Stade 3 ou de néphropathie diabétique incipiens ou débutante: expansion du mésangium et épaississement de la membrane basale glomérulaire. Stade 4 ou de néphropathie diabétique patente: glomérulosclérose nodulaire (de Kimmelstiel-Wilson) et diffuse, hyalinose artériolaire, fibrose interstitielle et lésions de néphropathie tubulo-interstitielle chronique, lésions d endartérite fibreuse des vaisseaux de moyen et de gros calibre. Stade 5 ou d insuffisance rénale terminale: sclérose globale de nombreux glomérules et fibrose interstitielle. Elle peut être négative. Dépôts linéaires IgG, plus rarement de d IgA, d IgM, de C3, de fibrinogène le long des membranes basales glomérulaires, parfois tubulaires. NEPHRO-ANGIOSCLEROSE HYPERTENSION ARTERIELLE La néphro-angiosclérose est la népropathie vasculaire associée à l hypertension artérielle. Néphro-angiosclérose bénigne: Epaississement de la paroi des artères par épaississement intimal (Endartérite fibreuse) Hyalinose artériolaire et capillaire Glomérules normaux ou avec aspect rétracté du flocculus Glomerulosclérose focale ou diffuse. Epaississement, dédoublement des lames basales glomérulaires Possibilité de Hyalinose segmentaire et focale. Néphro-angiosclérose maligne: aspect de micro-angiopathie thrombotique Epaississement important de la paroi des artères avec hyperplasie marquée des cellules musculaires lisses (aspect en bulbe d oignon) Nécrose fibrinoïde de la paroi des artères, thrombose récente ou ancienne des petites artères Nécrose fibrinoïde du flocculus et microthromboses dans les capillaires glomérulaires Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire

15 NEPHROPATHIE DANS LE CADRE DU LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE - Lésions glomérulaires: Elles sont multiples et évolutives et consistent en des dépôts d immunoglobulines et des proliférations cellulaires mésangiales, endocapillaires, et/ou extracapillaires. Il existe des lésions élémentaires propres du lupus à connaître:dépôts endomembraneux ou «wire loops», accumulations intra-capillaires nommés thrombi hyalins sans implication de facteurs de coagulation, prolifération endocapillaire de cellules inflammatoires compliquée de nécrose segmentaire avec débris cellulaires «nuclear dust» et fibrine, corps hématoxyliques de Gross correspondant à des noyaux altérés par les anticorps anti-nucléaires. Ces lésions glomérulaires permettent la classification ISN/RPS 2003 de la néphropathie. - Classe I: Glomérules normaux en microscopie optique, mais dépôts mésangiaux visibles en immunofluorescence. Classe II: Glomérulopathies mésangiales avec lésions visibles en microscopie optique. Classe III: Glomérulopathies prolifératives focales (<50% de glomérules atteints). Sous classification en III (A), III (A/C), III (C) selon le degré de l activité (A) ou de la chronicité (C) des lésions inflammatoires Classe IV: Glomérulopathies prolifératives diffuses (> ou = 50% de glomérules atteints). Sous classification en IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (A/C), IV-S (C), IV-G (C) selon la topographie segmentaire (S) ou globale (G) des lésions et le degré de l activité (A) ou de la chronicité (C) des lésions inflammatoires Classe V: Glomérulopathie extramembraneuse. Dépôts extramembraneux segmentaires ou globaux ou leurs séquelles identifiés en microscopie optique ou en immunofluorescence (aspect en collier de perle) avec ou sans lésions mésangiales. Classe VI: Glomérulosclérose avancée (> ou =90% de glomérules scléreux). - Lésions tubulo-interstitielles: Les lésions inflammatoires tubulo-interstitielles sont surtout observées dans les formes de glomérulopathies proliférantes - Lésions vasculaires: En dehors du syndrome des anticorps anti-phospholipides: dépôts vasculaires d Ig, les vasculopathies nécrosantes non inflammatoires, les vascularites. Syndrome des anticorps anti-phospholipides: thromboses fibrineuses des artères, artérioles, veines et capillaires, sans inflammation des parois vasculaires. Aspects proches des micro-angiopathies thrombotiques Les dépôts sont retrouvés de façon presque constante dans les néphropathies lupiques. Dépôts étendu des aires mésangiales aux parois capillaires d IgG, d IgA, d IgM, de C3, de C1q d aspect variable, granuleux, massif, parfois pseudo-linéaires.

16 GLOMERULONEPHRITES MEMBRANO-PROLIFERATIVES Les glomérulonéphrites membrano-prolifératives constituent un groupe hétérogène de glomérulonéphrites caractérisé en microscopie optique par: - Une prolifération cellulaire mésangiale - Une augmentation de la matrice mésangiale - L interposition pariétale du mésangium avec aspect en double contour de la membrane basale glomérulaire - La présence de dépôts Il existe les glomérulonéphrites membrano-prolifératives primitives (4 types: de type I à dépôts sousendothéliaux d immunoglobulines et de complément, de type II à dépôts denses au sein des basales ou «maladie du dépôt dense», de type III à dépôts sous-endothéliaux et extramembraneux, et la glomérulonéphrites à dépôts isolés de C3) et les glomérulonéphrites membrano-prolifératives secondaires. Hypercellularité mésangiale associée à une augmentation de la matrice mésangiale réalisant des axes mésangiaux nodulaires, scléreux et hypercellulaires. Aspect feuilleté ou en double contours des lames basales glomérulaires Dépôts constants mésangiaux et sous-endothéliaux, très dense dans le type II Atteinte de tous les glomérules Dépôts d IgG, d IgM, de C3 et C1q en bandes sous-endothéliales semi-linéaire ou granuleux, associés à quelques dépôts mésangiaux et extramembraneux pour les types I et III Dépôts de C3 isolés de même topographie pour le type II et à dépôts isolé de C3 CRYOGLOBULINEMIE Aspect caractéristique de glomérulonéphrite membrano-proliférative +/- thrombi intracapillaires Lésions de vascularite Infiltrat inflammatoire interstitiel Dépôts glomérulaires endomembraneux d IgM, d IgG, C3, fibrinogène et chaînes légères lambda et kappa En microscopie électronique Dépôts soit de type amorphe ressemblant à des complexes immuns, soit de type organisé en tubes ou en cocarde

17 ANATOMIE PATHOLOGIQUE RENALE EXEMPLES DE QUESTIONS ECN

18 Vous suspectez une néphropathie: quel examen pratiquez vous pour confirmer votre hypothèse? Une biopsie rénale percutanée Pendant une hospitalisation courte, le patient en décubitus ventral, la biopsie est réalisée par un opérateur entrainé, habituellement dans la fosse lombaire gauche visant le pôle inférieur du rein gauche, sous anesthésie locale, au pistolet automatique ou à l aiguille, sous repérage échographique, en l absence de contre-indications absolues (Absence de recueil d un consentement éclairé du patient, Impossibilité d obtenir une coopération de la part du patient pendant la réalisation du geste, Troubles de l hémostase non corrigibles, HTA non contrôlée, Anomalies vasculaires des reins, Maladie polykystique rénale, Rein unique, Allergie à l anesthésiant). Plusieurs biopsies rénales sont réalisées: une pour l étude en microscopie optique, une pour l étude en immunofluorescence, éventuellement une pour l étude en microscopie électronique à transmission. La surveillance pendant 24h comprend un monitorage de la tension artérielle et du pouls, le maintien d une diurèse importante et la surveillance de l apparition éventuelle d une hématurie. A la sortie, il est recommandé au patient d éviter toute prise d anticoagulants ou d antiagrégants et d éviter une activité physique intense pendant 7 à 10 jours. Vous suspectez le diagnostic de glomérulonéphrite rapidement progressive: quelles lésions histologiques observerez-vous sur les biopsies rénales? Glomérulonephrites rapidement progressives ou glomerulonéphrites extracapillaires ou à croissants Présence d une prolifération extracapillaire ou croissant dans plus de 50% des glomérules. Ce croissant se constitue progressivement, d abord cellulaire épithélial et leucocytaire, puis il peut régresser ou devenir fibreux. Lésions tubulo-interstitielles associées; elles sont le reflet de la sévérité de l atteinte glomérulaire Dans la majorité des cas, dépôts de fibrinogène dans les croissants. Soit fixation linéaire d IgG le long des membranes basales glomérulaires dans les glomérulonéphrites à anticorps anti-membrane basale glomérulaire. Si hémoptysie associée: Syndrome de Goodpasture dans 2/3 des cas Soit absence ou faible abondance de dépôts d immunoglobulines et de complément dans les glomérulonéphrites pauci-immunes Soit présence de dépôts granuleux d immunoglobulines et de complément dans les glomérules des glomérulonéphrites à complexes immunes