CANCERS THYROIDIENS DIFFERENCIES DE SOUCHE VESICULAIRE (folliculaire)- NOTIONS D HISTOPRONOSTIC

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1 CANCERS THYROIDIENS DIFFERENCIES DE SOUCHE VESICULAIRE (folliculaire)- NOTIONS D HISTOPRONOSTIC Docteur Nicole BERGER Centre Hospitalier Lyon SUD MAI 2009

2 Cancers thyroïdiens différenciés : définition Carcinomes nés aux dépens de la cellule vésiculaire (folliculaire) > 90 % des tumeurs Expriment la Thyroglobuline 2 types : C. PAPILLAIRE C. VESICULAIRE

3 Cancers thyroïdiens différenciés : incidence 1,5 % de l ensemble des cancers la plus fréquente des tumeurs endocriniennes 5% des nodules opérés Fréquence des nodules dans la population générale : 20% si nodules palpables 70 % si le nodule est découvert par échographie) En France : 4 à 5000 nouveaux cas/an Période région Rhône Alpes (registre du cancer) 3,9/ chez l Homme 12,3/ chez la Femme

4 Cancers thyroïdiens différenciés : incidence Augmentation de l incidence par : Dépistage plus actif Modifications des pratiques cliniques (échographie thyroïdectomie totale des goitres Histopathologiques : coupes fines Cette augmentation porte surtout sur les microcancers papillaires (jusqu à 38% des cancers papillaires) Le pronostic est bon : 10 % de récidive loco-régionale ou métastases 5 % de décès

5 Classification simplifiée des carcinomes thyroïdiens Origine : la cellule vésiculaire (Folliculaire) différenciés : c. papillaire c. vésiculaire (folliculaire) peu différenciés : insulaire indifférenciés (anaplasique) Origine : cellules C (à Calcitonine) carcinome médullaire

6 Cancers thyroïdiens différenciés Produisent de la Thyroglobuline Sont sensibles à l Iode Étiopathogénie : Stimulation tumorale par TSH endogène en réponse à la carence iodée Radiations ionisantes ( Chernobyl) Facteurs hormonaux Thyroïdite lymphocytaire?

7 Carcinome PAPILLAIRE Définition : carcinome différencié de souche vésiculaire critère diagnostique unique : nucléaire Architecture papillaire non indispensable Étiologie : plus de 85 % de tous les cancers thyroïdiens Tout âge : enfant, adulte, vieillard Prédominance féminine (4/1) Radiations ionisantes +

8 C Papillaire : noyaux aspect en verre dépoli (ground glass) chevauchement incisures pseudo inclusions taille nucléaire élevée nucléole marginalisé membrane nucléaire épaissie Dépistage +++ sur cytoponction

9 NVD ET CHEVAUCHEMENT (ground glass overlapping)

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11 Pseudo inclusions Nucléole déporté

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13 augmentation taille nucléaire

14 C PAPILLAIRE : architecture Architecture papillaire Architecture vésiculaire

15 C Papillaire : stroma calcosphérites Bandes hyalines

16 stroma

17 C Papillaire : macroscopie - évolution anatomique 0,1 à 10 cm Agressivité locale Dissémination par voie lymphatique pluri focalité bilatéralité envahissement ganglionnaire métastases hématogènes plus rares

18 C Papillaire : 2 stades anatomiques intra thyroïdien extra thyroïdien

19 Carcinome vésiculaire (folliculaire) Définition restrictive : carcinome de souche vésiculaire, sans SIGNES NUCLEAIRES de tumeur papillaire Critères de diagnostic : invasion capsulaire et / ou vasculaire Fréquence en nette diminution ( < 5 %) Associé à la carence iodée Adulte ans ; 1,5 femme / 1homme Diagnostic de présomption en cytologie

20 C VESICULAIRE architecture noyaux

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22 C VESICULAIRE : signes d invasion Invasion capsulaire Invasion vasculaire

23 invasion capsulaire État général de la capsule épaissie hyper vascularisée fibres modifiées Protrusion brusque En bouchon de champagne, bouton de chemise En champignon Mouvement du tissu nodulaire vers l extérieur Nombreuses images trompeuses Principale : trajet de cytoponction Suffisante au diagnostic de malignité? Non si incomplète Oui si complète?

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25 invasion minime suffisante?

26 Diagnostic différentiel de l envahissement de la capsule : trajet de cytoponction

27 WAFFNA

28 invasion vasculaire seul critère reconnu pour le diagnostic de cancer folliculaire uniquement situé dans la capsule ou à son voisinage complètement rattaché à la paroi recouvert d endothélium et de fibrine Utilité des marqueurs vasculaires?

29 emboles

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31 C VESICULAIRE : évolution anatomique T solitaire, à capsule épaisse Agressivité par dissémination hématogène 2 stades : Encapsulé (invasion minime) invasion franche Extension extra thyroïdienne rare

32 C Vésiculaire encapsulé à invasion minime (minimally invasive FC) Infiltration capsulaire focale Avec ou sans embole Diagnostic impossible en extemporané Nécessite des coupes multiples sur pièce fixée en formol Critères de malignité discutés

33 C Vésiculaire invasion massive (widely invasive FC) Franchissement total de la capsule du nodule tumoral et / ou Embols veineux >3 ou > 4 1 seul Diagnostic extemporané facile Associée à une architecture moins différenciée

34 C. différenciés : évolution anatomique C. Papillaire souvent multiple et bilatéral 2 stades : intra thyroïdien extra thyroïdien C. Vésiculaire Unifocal 2 stades : micro invasif franchement invasif tropisme lymphatique tropisme veineux

35 stade anatomique c papillaire c vésiculaire P T3 p T4 embols micro invasif widely invasif +10 ans

36 Classification TNM T1 : T < 2 cm intra thyroïdienne T2 : T de 2 à 4 cm - intra thyroïdienne T3 : tumeur > 4 cm intra thyroïdienne / ou toute T avec extension extra thyroïdienne limitée (tissu adipeux ou muscle sterno thyroïdien) T4 a : T avec invasion des tissus sous cutanés, larynx, trachée, œsophage, nerf récurent T4 b : invasion des fascia prévertébraux, englobement des vaisseaux carotidiens ou médiastinaux T 1 : moins de 1cm intra thyroïdienne T 2 : de 1 à 4 cm intra thyroïdienne T 3 : plus de 4 cm intra thyroïdienne T 4 : toute T. extrathyroïdienne T4 pour tous les cancers anaplasiques

37 Classification TNM 2002 (suite) N (nodes) N0 N1a (niveau VI) N1b Pré et paratrachéal Pré laryngé/delphien Unilatéral Bilatéral Controlatéral médiastinal M (métastases à distance) R(résection) R0 R1

38 Thyroïdectomie totale + compartiment central ( récurrentiel ou niveau VI)

39 Immunohistochimie des carcinomes thyroïdiens différenciés THYROGLOBULINE : marqueur spécifique du tissu thyroïdien normal et pathologique TTF1 : marqueur tissu thyroïdien normal et pathologique et du tissu pulmonaire Marqueur de malignité Galectine 3 TPO CK19 HBME1

40 Les cytokératines et carcinomes thyroïdiens différenciés Tissu normal : CK7+, CK8 et CK18 + CK1,CK4,CK5/6 et CK 20 Cancer CK7, CK8, CK18 +; CK20- CK19 + pour le CPAP mais positivité dans la thyroïdite Cancer anaplasique Positivité variable : utiliser un cocktail de CYTOK Co-expression avec la vimentine

41 PRONOSTIC GENERAL DU CANCER DIFFERENCIE DE SOUCHE VESICULAIRE

42 Pronostic général des C différenciés Bon pronostic Evolution défavorable : 10 % Envahissement ganglionnaire Métastases à distance Récidives locales Décès : 5 % Peut-on détecter ces formes défavorables? développement de plusieurs systèmes pronostiques qui utilisent des données cliniques et anatomiques comparables : AGES, AMES, MACIS, AJCC

43 Paramètres pronostiques classiques paramètres cliniques +++ âge du patient : avant ou après 45 ans présence de métastases à distance (hématogènes) au moment du diagnostic (os, poumon) paramètres anatomiques taille > 4 5 cm extension extra thyroïdienne pour les CP forme avec invasion franche pour les CV

44 Exemple : classification pronostique AMES 2 groupes de patients risque réduit 89 % - 1, 8 % décès tous les patients M0 < 51 ans (F), 41ans (H) ou plus âgés, M0, si : tumeur de moins de 5cm c. Vésiculaire, forme encapsulée c. Papillaire, forme intra-thyroidienne haut risque 11 % - 46 % décès tous les patients M+ ou âgés de plus de 50 ans (F), 40ans (H), si : tumeur de plus de 5cm c. Vésiculaire, forme invasive franche c. Papillaire, forme extra thyroïdienne A (âge) M (métastase) E (extension extra thyroïdienne) S (size)

45 Classification Pronostique MACIS M : métastases à distance A : âge C : caractère complet de la résection tumorale (R) I : invasion T. Primitive: intra ou extra glandulaire S : taille (Size) Complet Exclusivement réservée aux C.Papillaires Invasion

46 Système AJC/UICC (TNM + Age) Age < 45 ans papillaire ou vésiculaire STADE I : tout T tout N - M0 STADE II : tout T tout N - M1 Age > 45 ans papillaire ou vésiculairev Stade I : T1- N0 M0 I et II survie population générale Stade II : T2 N0 M0 Stade III : T3-N0-M0 T1 N1a M0 T2 N1a M0 T3 N1a MO Stade IV A T4a N0 M0 T4a N1a M0 T1 N1b M0 T2 N1b M0 T3N1b M0 T4aN1b M0 stade IV B T4B tout N- M0 Tout T - tout N- M1

47 importance pronostique de l âge : sujet jeune c. papillaire : évolution locorégionale plus fréquente : pluri focal et bilatéral envahissements ganglionnaires mais peu de forme insulaire c. vésiculaire forme encapsulée sans embol

48 importance pronostique de l âge : âge élevé c. papillaire : moins de N+ plus invasif localement risque de contingent insulaire associé risque de transformation anaplasique c. vésiculaire : T. encapsulée T. invasive risque de contingent insulaire associé risque de transformation anaplasique

49 autres facteurs Pronostiques Rôle plus accessoire : du sexe ( + grave chez l Homme) : découverte plus tardive? de la multifocalité (T. Primitive) : récidives si lobectomie des envahissements ganglionnaires : «récidives» après chirurgie, mais pas d influence sur le pronostic vital (sujet jeune)

50 Paramètres d histopronostic plus récents établissement d un grading ( Aslken LiVolsi) invasion vasculaire Nécrose intra tumorale Atypies cytologiques et mitoses mais aucun critère pour 95 % des papillaires influence d une variante histologique Insulaire ++++ Tall et columnar cell

51 Variantes histologiques des cancers différenciés de souche folliculaire

52 variantes histologiques des cancers différenciés du cancer papillaire : nombreuses du cancer vésiculaire : aucune communes aux 2 types cellules oncocytaire - claires avec contingent peu différencié (insulaire)

53 VARIANTES du Carcinome Papillaire microcancer Variante vésiculaire pure macrovésiculaire Variante encapsulée à cellules hautes à cellules cylindriques oncocytaire C P sclérosant diffus C P solide CP cribriforme CP avec contingent insulaire CP avec contingent épidermoïde

54 Micro carcinome papillaire (MCP) Définition : tumeur 1cm (80% sont <0,5cm) Très fréquent : % des cancers papillaires MCP unique sur un lobe : Découverte fortuite et différée sur pièce opératoire (10 30%) Très bon pronostic Cancer ou micro tumeur? (Williams) MCP plurifocal Souvent bilatéral 30 % de N+ Pronostic : récidives Attention! différencier MCP intra thyroïdien p T1 MCP extra thyroïdien p T3 ou p T4

55 MCP : 2 types MCP isolé (<0,5 cm) sur un lobe diagnostic souvent différé sur pièce opératoire fixée pronostic très favorable Pas de chirurgie complémentaire MCP pluri focal diagnostic par ADP cervicale souvent bilatéral pronostic : récidives, ADP ( 30 %) thyroïdectomie totale

56 Variante vésiculaire (folliculaire) pure (FVPTC) La plus fréquente des variantes : % Définition : architecture vésiculaire pure (>99 %) nouveauté 2 formes : non encapsulée (infiltrante) encapsulée

57 forme infiltrante du FVPTC Peu fréquente si pure Diagnostic facile en macroscopie et microscopie Même évolution que le CP classique : Agressivité locale (capsule) Multifocalité Invasion ganglionnaire Récidives Mais peu de Métastases

58 forme encapsulée du FVPTC La plus fréquente En macroscopie évoque un adénome Diagnostic extemporané difficile En microscopie, noyaux souvent moins typiques ou focalement présents Comportement proche du cancer folliculaire Pas d agressivité locale Pas d invasion ganglionnaire Mais M+ si emboles veineux dans la capsule

59 Variante Vésiculaire pure du C Papillaire : aide au diagnostic déformation des vésicules densification de la colloïde bandes hyalines du stroma

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61 Densification et «scalloping» de la colloïde

62 Bandes hyalines du stroma

63 Variante Vésiculaire pure du C Papillaire : aide au diagnostic HBME1

64 Variante macro vésiculaire (Albores Saavedra) Très rare > 50 % macrofollicules riches en colloïde Diagnostic : sur zones microfolliculaires Peu de N+

65 Forme macro vésiculaire diagnostic sur petites vésicules

66 VARIANTES du Carcinome Papillaire microcancer Variante vésiculaire pure macrovésiculaire Variante encapsulée à cellules hautes à cellules cylindriques oncocytaire C P sclérosant diffus C P solide CP cribriforme CP avec contingent insulaire CP avec contingent épidermoïde

67 Variante encapsulée du CPapillaire 1984 (SCHRODER) Estimée à 12.6% 2 variétés: Aspect idem CPAP classique (papilles pur ou mélange papilles et vésicules) et comportement identique: Invasion ganglions récidives pas de M+ Architecture Folliculaire pure Voir dia précédente

68 Carcinome papillaire à cellules hautes (tall cell carcinoma) 3 % des C Papillaires Cellules 3 fois plus hautes que larges Aggravation du pronostic? association avec d autres facteurs Sujet âgé stade anatomique élevé Aussi décrit dans les MCP Fréquence difficile à apprécier : critères subjectifs de diagnostic

69 Carcinome papillaire à cellules hautes (tall cell carcinoma) architecture papillaire prédominante aspect rubané - cellules à cytoplasme rosé

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72 Carcinome papillaire à cellules cylindriques (columnar cell carcinoma) beaucoup plus rare cellules de même taille que les tall cell mais clarification cytoplasmique péri nucléaire et noyaux souvent peu caractéristiques Architecture tubulaire trompeuse Nécessité souvent d IH à la TG si forme pure pronostic aggravé? Oui si stade élevé Non si encapsulé

73 CP columnar cell

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75 Carcinome papillaire à cellules cylindriques (columnar cell carcinoma)

76 VARIANTES du Carcinome Papillaire Vésiculaire pure macrovésiculaire cellules hautes cellules cylindriques oncocytaire C P sclérosant diffus C P trabéculaire solide cribriforme Avec contingent insulaire Avec contingent épidermoïde Autres : mixte (CMT) mucoépidermoïde..

77 Variante Sclérosante diffuse du Carcinome papillaire (CPSD) 3% des CP 9 % des cas pédiatriques de Tchernobyl et 15 % des cancers avant 20 ans enfant - adolescent adulte jeune sexe féminin Clinique goitre diffus avec adénopathies Thyroïdite avec anticorps anti thyroïdiens positifs (>50%) Diagnostic par cytoponction d un ganglion EVOLUTION Invasion ganglionnaire constante M. pulmonaires 10% Pronostic vital bon (âge)

78 CPSD Infiltration diffuse au sein de fentes claires (lymphatiques) De micropapilles à revêtement souvent unistratifiées Avec métaplasie malpighienne Multiples calcosphérites Dans un parenchyme inflammatoire (thyroïdite) Et fibreux Diagnostic différentiel : envahissement secondaire par une métastase (carcinome bronchique++). Se méfier du CPSD chez un sujet plus âgé surtout de sexe masculin. L IH à la TG peut être trompeuse (absorption passive)

79 CPSD

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82 Variante Trabéculaire / Solide (ou solide) du C Papillaire 3% des CP mais 34% des cas de Tchernobyl et 15 % cas avant 20 ans Enfant - adulte jeune (féminin) Pluri focal (50%) Envahissement ganglionnaires +++ M. pulmonaires Pronostic comparable au CPSD Diagnostic carcinome insulaire

83 Variante Trabéculaire / Solide (ou solide) du C Papillaire 3% des CP mais 34% des cas de Tchernobyl 15 % cas avant 20 ans (thèse M Augros) Enfant - adulte jeune (féminin) Pluri focal (50%) Envahissement ganglionnaires +++ M. pulmonaires 10% Pronostic comparable au CPSD Diagnostic différentiel : carcinome insulaire

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87 CPTS : diagnostic différentiel : carcinome peu différencié

88 C Papillaire : variante à cellules géantes Rare - Pronostic?

89 VARIANTES du Carcinome Papillaire Vésiculaire pure macrovésiculaire cellules hautes cellules cylindriques oncocytaire C P sclérosant diffus C P trabéculaire solide cribriforme Avec contingent insulaire Avec contingent épidermoïde Autres : mixte (CMT) mucoépidermoïde..

90 Variantes communes aux carcinomes vésiculaires et papillaires Carcinome à cellules oncocytaires (cellules oxyphiles) Carcinome avec contingent insulaire

91 Carcinome à cellules oncocytaires (c. oxyphiles, c. de Hürthle) Pour l OMS : simple variante cytologique des C.Vésiculaires et des C.Papillaires en fait, comportement particulier : Biologique Évolutif diagnostic histologique souvent difficile

92 Carcinome papillaire oncocytaire 2 formes avec thyroïdite lymphocytaire (Whartinlike) infiltration lymphocytaire de l axe des papilles métaplasie oncocytaire des cellules tumorales sans thyroïdite lymphocytaire aspect parfois cellules «hobnail» dans les 2 formes : architecture papillaire et /ou vésiculaire caractéristiques nucléaires évidentes

93 Carcinome papillaire oncocytaire Whartin-like sans thyroïdite

94 Carcinome vésiculaire oncocytaire Mêmes critères de malignité que forme commune Capsule- Emboles- Pas de critères nucléaires de CP Stade encapsulé et invasif IMMUNOHISTOCHIMIE TG : faible (dans la colloïde) Pronostic comparable aux formes communes ou plus sévère? Attention aux formes peu différenciées

95 Carcinome à cellules oxyphiles (cellules oncocytaires) Profil évolutif associe celui des C.V. et des C.P. Extension régionale : récidives locales, médiastinales Ganglionnaire cervicale : 30 % Hématogène : os, poumon Même pronostic que CV à stade et âge comparable? ou plus agressif?

96 Variantes communes aux carcinomes différenciés Carcinome à cellules oncocytaires (cellules oxyphiles) Carcinome différencié avec contingent peu différencié (insulaire)

97 CP ou CV avec contingent peu différencie : cancer insulaire 4% des C Thyroïdiens forme pure associé au carcinome papillaire ou vésiculaire différencié âge plus avancé (50-60 ans) homme = femme la variante insulaire est la plus connue des cancers peu différencies (± synonyme)

98 C insulaire : macroscopie tumeur de grande taille blanchâtre nécrose stade anatomique élevé ou aspect d adénome (forme débutante)

99 C insulaire : microscopie architecture SOLIDE : Trabéculaire Insulaire polyadénoïde massive fentes claires contours irréguliers

100 1 architecture solide

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102 2) aspect cytologique : noyaux Cellules petites Noyaux non typiques de C.papillaire Mais ± déformés convolutés Quelques zones de noyaux typiques de CPap

103 2) aspect cytologique : noyaux Cellules petites Noyaux non typiques de C.papillaire Mais ± déformés convolutés Quelques zones de noyaux typiques de CPap

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106 3) nécrose

107 Carcinome insulaire : signes d invasion

108 Carcinome insulaire à cellules oncocytaire

109 Diagnostic différentiel : le CPTS

110 CP ou CV avec contingent insulaire : pronostic aggravation du pronostic quel que soit le pourcentage pronostic intermédiaire entre le C. différencié et le C. anaplasique Augmentation de : Récidives locales Ganglions Métastases Décès

111 carcinome insulaire : pronostic pronostic sévère en forme pure ou associée à un cancer différencié (quel que soit son pourcentage), intermédiaire entre les C différenciés et les C. anaplasiques récidives locales, Métastases ganglionnaires Métastases hématogènes décès Étude M Decaussin-Petrucci (Am J Surg Pathol. 2002) 1230 patients sur 30 ans = 9 % M à distance (111 cas) 55 % de tumeur avec contingent insulaire ( 6,5% groupe contrôle) 73 % de décès ce contingent insulaire a été démontré comme facteur pronostique indépendant

112 Carcinome différencié associé À un carcinome épidermoïde Pronostic +++ A un carcinome anaplasique Ce n est plus un cancer différencié!

113 NOUVEAUTES 1 changement d incidence des tumeurs de souche folliculaire 2) biologie moléculaire 3- problèmes diagnostiques fréquents : tumeur encapsulée adénome atypique versus TPMI 4- redéfinition de certaines variantes fréquentes

114 Taux d incidence actuels des cancers de souche folliculaire (vésiculaire) USA sur 30 ans ( ) Cancer papillaire : 87 % ( %) dont Variante folliculaire : % Cancer folliculaire : 6% (taux stable) Cancer anaplasique : 2 % (- 22%) Albores Saavedra Endocr. Pathol 2007

115 NOUVEAUTES 1 changement d incidence des tumeurs de souche folliculaire 2) biologie moléculaire 3- problèmes diagnostiques fréquents : tumeur encapsulée adénome atypique versus TPMI 4- redéfinition de certaines variantes fréquentes

116 Corrélations entre altérations génétiques et pronostic du carcinome thyroïdien papillaire 3 types d altérations en rapport avec l activation de la MAPK (mutagenactivated protein kinase) ces altérations génétiques ne sont jamais associées : Réarrangement de RET/PTC (20-30%) mutation activatrice de B RAF (40 %) mutation activatrice de RAS (10 15 %) Aucune altération : 30 % Influence pronostique? Adeniran AJ Nikiforov YE Étude sur 96 cas de C Papillaire AM J S Pathol 2006; 30 :

117 RET/PTC (réarrangement RET/PTC1 - RET/PTC3) 18 % mais variation géographique de la prévalence % Population pédiatrique et après radiation Si cancer sporadique, 20 ans plus jeune que B RAF Type histologique : papillaire classique, Juvénile : CPSD et TS Stade anatomique Extra thyroïdien 11% métastases ganglionnaires 77% stade I ou II AJC : 90 % Pronostic favorable (âge)

118 B RAF mutation (V600E) 40 % Cancer papillaire sporadique de l adulte Âge moyen : 47,7 ans homme ++ Tous types (architecture papillaire) micro carcinome cancer peu différencié et anaplasique d origine papillaire Forme tall cell Stade anatomique élevé extra thyroïdien (40 %) Métastases à distance Stade III et IV AJC : 40 % pronostic plus péjoratif?

119 RAS mutation (N RAS- H-RAS- K-RAS) % prédominance féminine variante vésiculaire pure encapsulée Critères nucléaires atténués Stade anatomique Peu d extension extra thyroïdienne Peu de N+ Plus de M+ Évolution anatomique et génotype plus proche des C Vésiculaires que des C Papillaires classiques Pronostic intermédiaire

120 NOUVEAUTES 1 changement d incidence des tumeurs de souche folliculaire 2) biologie moléculaire 3- problèmes diagnostiques fréquents : tumeur encapsulée adénome atypique versus TPMI 4- redéfinition de certaines variantes fréquentes

121 NOYAUX.. TPMI papillaire

122 Schéma diagnostique des tumeurs vésiculaires encapsulées Lésion vésiculaire avec des noyaux formels (obvious) de C P : carcinome papillaire à forme vésiculaire pure quel que soit l état de la capsule. Lésion vésiculaire à noyaux non papillaires mas invasion capsulaire / vasculaire minime : carcinome vésiculaire Minimally Invasive Lésion vésiculaire à noyaux «douteux» (questionable) : Si invasion capsulaire ou vasculaire minime : cancer différencié encapsulé sans autre indication sur le type histologique (NOS) Si pas d invasion : tumeur différenciée de pronostic incertain (TPMI) (notre adénome atypique) Noyaux non papillaires, pas d invasion : adénome vésiculaire Rosai J. Endocr. Pathol. 2005

123 TPMI = adénome atypique L OMS déconseille l emploi du terme «adénome atypique au profit du terme «Uncertain Malignant Potential Tumour». «Tumeur de Potentiel de Malignité Incertain» Regroupe : Les tumeurs à noyaux douteux ++++ Les tumeurs à capsule douteuse Un plus petit nombre de tumeur d architecture compacte, avec mitoses nombreuses, sans signes «officiels» de malignité Préférer le terme de Tumeur de Pronostic Incertain?

124 NOUVEAUTES 1 changement d incidence des tumeurs de souche folliculaire 2) biologie moléculaire 3- problèmes diagnostiques fréquents : tumeur encapsulée adénome atypique versus TPMI 4- redéfinition de certaines variantes fréquentes

125 Variantes nouvellement redéfinies du cancer papillaire variante encapsulée du cancer papillaire variante vésiculaire pure classique non encapsulé vésiculaire encapsulé Liu.. Tuttle - Ghossein Cancer Follicular Variant PTC Rivera. Ghossein Thyroid 2009 Encapsulated PTC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York

126 Variantes comparables Le C. Papillaire encapsulé mais d architecture papillaire classique ET Le C. Papillaire vésiculaire pure mais non encapsulé PARTAGENT LA Même évolution que le C Papillaire classique Agressivité locale Invasion ganglionnaire Pas de M+ Biologie moléculaire : RET/PTC + BRAF +

127 Variante vésiculaire pure encapsulée du CP Très fréquemment diagnostiquée actuellement (+ 173%) Taille souvent > forme classique (4 cm ) Diagnostic uniquement sur les noyaux dont les caractères sont parfois atténués Mode de croissance et d évolution proche de celui des tumeurs vésiculaires (emboles) Profil moléculaire particulier

128 Variante Folliculaire du PTC (LIU and all 2006) TOTAL ETUDE FVPTC non encapsulé FVPTC encapsulé avec invasion vx FVPTC encapsulé sans invasion Total (22%) (70%) N+ = 14/78 11/17 (65%) 3 /18 (5%) 0/43 (0%) Récidives (11ans de suivi) Métastases à distance M + (autre étude 2009) même équipe 0 1/18 0/ # cancer papillaire classique # Cancer folliculaire Cancer???

129 Biologie moléculaire du E-FVPTC Zhu Nikiforova (2003) BRAF = 0 ; RET/PTC =3 % ; RAS 47 % Adeniran Nikiforov (Yuri) 2006 BRAF RET/PTC = 0 ; RAS = 10 % Castro (2006) PAX-PPAR γ C Vésiculaire : 45 % ; Adénome : 33% FVPTC (souvent E-FVPTC) : 37,5 % C Papillaire classique : 0%

130 FVPTC Encapsulé La variante folliculaire du cancer papillaire présente plus de similitudes avec les tumeurs folliculaires qu avec le cancer papillaire classique : Mode de croissance et d évolution Pas ou peu de métastases ganglionnaires Pas d agressivité loco-régionale Mais possibilité de Métastases à distance L évolution peut être suggérée par l histopathologie : Encapsulation avec invasion capsulaire ou vasculaire minime : Idem Carcinome Folliculaire «minimally invasive» Encapsulation avec invasion vasculaire (emboles) Idem Carcinome folliculaire «widely invasive» Pas d invasion (noyaux seuls) : TPMI? La similitude avec les tumeurs folliculaires semble prouvée par le profil moléculaire : Présence fréquente de mutations RAS et PAX-PPARγ Absence de RET et BRAF

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132 Encapsulé -FVPTC : conclusion 1) le pronostic serait déterminé comme pour les T folliculaires par la présence ou non des signes d invasion au sein de la capsule 2) sans invasion capsulaire ou vasculaire, la malignité sur les seules atypies nucléaires pourrait être remise en question 3) traitement chirurgical et Iode?

133 Tout change Ou rien ne change? «IS THE DIFFERENTIATION BETWEEN PAPILLARY AND FOLLICULAR THYROID CARCINOMA VALID?» KAARLE 0. FRANSSILA M,D CANCER October 1973

134 Groupes pronostiques

135 Carcinomes différenciés de pronostic excellent Micro carcinome papillaire unique < 0,5cm Carcinome vésiculaire encapsulé (à invasion minime) Carcinome papillaire encapsulé à forme vésiculaire Critères diagnostiques parfois discutés Agressivité minime ou nulle Cancer ou tumeur de pronostic incertain (Williams)?

136 Formes tumorales de pronostic sévère Tous les cancers avec contingent insulaire (risque élevé de métastases à distance) T de stade anatomique élevé Variantes juvéniles : récidives locales ou métastases, pronostic vital? Variantes cytologiques du sujet âgé : rôle des autres facteurs? (âge, stade) Pronostic du carcinome à c. Oxyphiles?

137 consensus Européen Très faible risque : T1 ( 1cm) unifocal-n0 - M0- sans extension extra thyroïdienne Faible risque : T1 ( 1cm) N0-M0 T2 N0- M0 T1 N0- M0 Haut risque : Tout T3 et T4 ou Tout T N1 ou M1 Pacini et all : European Journal of Endocrinology 2006 ;154 :

138 Cancers différenciés Principes de traitement Consensus français 2007

139 Diagnostic pré opératoire Cytoponction ± échoguidée Si douteuse ou suspecte : Échographie pour exploration des aires ganglionnaires Principes de traitement Chirurgie avec extemporané Totalisation isotopique hormonothérapie

140 Traitement du cancer différencié : chirurgie (diagnostic de cancer certain) Thyroïdectomie totale de principe Meilleure surveillance post opératoire Contrôle des micronodules controlatéraux Le curage ganglionnaire n est pas systématique Prophylactique : pas d influence sur la survie Curatif : si ganglions suspects dépistés par échographie Curage central au minimun (niveau VI) Curage latéral homo ou bilatéral Picking non recommandé Pas de consensus sur le curage prophylactique

141 Curage ganglionnaire

142 Traitement chirurgical du cancer différencié (diagnostic de cancer différé) si lobectomie ou lobo-isthmectomie simple thyroïdectomie totale secondaire dans les mêmes conditions que le cas précédents (Dg connu) exception : Tumeur p T1 (< 10 mm) unifocale - N0 Discutable : sujets jeunes (< 45 ans) tumeur p T1 (10 20 mm) unifocale

143 Traitement du cancer différencié : totalisation isotopique par Iode 131 Principes détruire le tissu thyroïdien normal restant pour faciliter la surveillance (dosage de Thyroglobuline sérique et scintigraphie corps entier) Traiter d éventuels foyers tumoraux résiduels Indications: Après thyroïdectomie totale En fonction du niveau de risque du patient

144 Indications de la totalisation isotopique : consensus (France) Pas de totalisation (pas de bénéfice démontré) P T1 10 mm, unifocal, N0-NX, M0-MX Totalisation isotopique (après sevrage en hormone thyroïdienne 3700 MBq (100 mci) : patient à haut risque évolutif : Exérèse tumorale incomplète non ré-opérable Exérèse complète avec risque de récidives T3 T4 ; tout T N1 ; tout T, tout N, M1 Pas de consensus : nécessité? Quelle activité? Patients à faible risque : tous les autres cas

145 Traitement du cancer différencié : hormonothérapie Pour tous les patients But Substitutif après thyroïdectomie totale freinateur: sur le tissu tumoral résiduel (conservation de récepteurs à la TSH) freination pour TSH 0,1 mu/l Sous forme de LT4 Pas de traitement freinateur dans les formes de bon pronostic en rémission (seulement substitutif)

146 Conclusion Le cancer thyroïdien est actuellement de diagnostic histologique fréquent Le pathologiste doit : savoir différencier les formes de bon pronostic, les plus nombreuses, des formes agressives nécessitant une surveillance renforcée et un traitement adapté

147 Diagnostic plus précoce!! 1907 (Thèse Alexis CARREL LYON) 2007