LNH du sujet agé. Clément Gaudin Toulouse

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1 LNH du sujet agé Clément Gaudin Toulouse

2 Ontogénie des lymphocytes et hémopathies malignes lymphoïdes B (2) L = lymphome non hodgkinien Le schéma montre la correspondance entre certaines étapes de la différenciation B et les lymphomes correspondants. Myélome et leucémies ont été ajoutés pour montrer la filiation complète. (2) Garban F., Zelek L., Sotto J.J. Lymphomes malins non hodgkiniens dans «Guide pratique des hémopathies malignes». MMI Ed. MASSON 2001 : 65-70

3 Répartition des hémopathies malignes* (1) LNH MDH Myélome LLC/LL Lymphocytique LPL HCL LAL/LL = Lymphomes Non Hodgkiniens = Maladie de Hodgkin = Leucémie Lymphoïde Chronique/LNH = Leucémie Pro-Lymphocytaire = Leucémie à Tricholeucocytes (Hairy Cell Leukemia) = Leucémie Aiguë Lymphoblastique/ LNH Lymphoblastique Autres HLM = Autres Hémopathies Lymphoïdes Malignes LAM LMC Autres Leu Divers = Leucémies Aiguës Myéloblastiques = Leucémie Myéloïde Chronique = Autres Leucémies * Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d Amérique. (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, Blood 2006 Jan 1; 107(1):

4 Répartition des LNH* (1) DGCB B Foll MALT MCL MW Au. Lymphoplasmo Burkitt MF/DS LAI AGC Au. LNH T LNH T/NK = LNH Diffus à Grandes Cellules = LNH Folliculaire = LNH de la Zone Marginale = LNH du Manteau = Maladie de Waldenström = Autres LNH Lymphoplasmocytaires = Lymphome de Burkitt = Mycosis fungoïde/ Syndrome de Sézary = LNH Angio-immunoblastique = LNH Anaplasique à Grandes Cellules = Autres LNH T périphériques * Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d Amérique. Les hémopathies lymphoïdes B non précisées, les LNH lymphocytiques et lymphoblastiques sont exclus. (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, Blood 2006 Jan 1; 107(1):

5 Classification OMS CLASSIFICATION OMS DES LNH (3) (LNH cutanés exclus) LNH B LNH lymphoblastique B/LAL B Phénotype (3,4) Génétique (3,4,5) CD19+, CD20+ (b) t(9; 22)(q34; q11) - t(4; 11)(q21; q23) t(1; 19)(q23; p13) - t(12; 21)(p12; q22) Fréquence (1) (%)(a) LNH lymphocytique/llc LNH lymphoplasmocytaire Maladie de Waldenström Maladie des chaînes lourdes LNH de la zone marginale LNH de la zone marginale splénique LNH splénique à lymphocytes villeux LNH de la zone marginale extraganglionnaire du MALT Maladie des chaînes lourdes LNH de la zone marginale ganglionnaire LNH de la zone marginale ganglionnaire à cellules monocytoïdes LNH folliculaire Selon le nombre de centroblastes : Grade 1/2 : < 15 centroblastes/champ à fort grossissement Grade 3 : > 15 centroblastes/champ cf partie LLC CD43+, Bcl2- généralement idem MALT, parfois Ig D+ CD43- (comme MZL splénique) CD10+, Bcl2+, CD43- (sauf grade 3 parfois CD43+) t(9; 14)(p13; q32) -7(q21; q32) t(11; 18)(q21; q21) - t(1; 14)(p22; q32) + (3) t(14; 18)(q32; q21) < 20% cas + 7, q q p LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (a) = ne prend pas en compte les LNH Lymphoblastiques et les LNH Lymphocytiques. Mycosis fungoïde et syndrome de Sézary représentent 4% des LNH (b) = sauf LNH des séreuses. Intensité diminuée pour le CD20 dans les LNH Lymphocytiques (c) = les aires à grandes cellules sont classées à part : ex. «LNH Folliculaire, grade 3/3 (75%), avec LNH B à grandes cellules (25%)»

6 Phénotype (3,4) Génétique (3,4,5) Fréquence (1) (%)(a) Selon l étendue des zones diffuses(c) : Folliculaire : > 75 % de zones folliculaires Folliculaire et diffus : 25 à 75 % de zones folliculaires Prédominance diffus (LNH diffus centro-folliculaire) : < 25 % de zones folliculaires LNH à cellules du manteau LNH cellules du manteau blastoïde LNH B diffus à grandes cellules Centroblastique CD5+, CNND1+ IgM surface++ +/- IgD généralement CD10-, Bcl2+ IgM (ou G) du surface (60 à 75% des cas)10 % de CD10+ 5 % CD5+ mais CCND1- t(11; 14)(q13; q2) der(3)(q27) t (14; 18) (=20 à 30%) 3 51 Immunoblastique Riche en T/histiocytes De type granulomatose lymphomatoïde Anaplasique à grandes cellules B Plasmablastique LNH B à grandes cellules médiastinal LNH des séreuses LNH intravasculaire à grandes cellules B LNH de Burkitt/leucémie de Burkitt Burkit like Avec différenciation plasmocytoïde LNH B non classables CD30+, Bcl6+ (60%) Souvent Ig-, CD5-, CD10-, CD30+, CD19-, CD20- CD10+, Bcl2-, Ki67 > 99 % Bcl6+, IgM membrane Hyperploïdie t(8; 14) (q24; q32) t(2; 8) (p11; q24) t(8; 22) (q24; q11) LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (c) = les aires à grandes cellules sont classées à part : ex. «LNH Folliculaire, grade 3/3 (75%), avec LNH B à grandes cellules (25%)»

7 Phénotype (3,4) Génétique (3,4,5) Fréquence (1) (%)(a) LNH T ou NK LNH lymphoblastique T/ LAL T Leucémie Aiguë Lymphomateuse Chronique Sub-aiguë («smoldering») De type Hodgkin LNH NK/T extraganglionnaire de type nasal LNH T de type entéropathie LNH T / hépatosplénique LNH T périphérique Lymphoépithélioïde (de Lennert) De la zone T LNH T angio-immunoblastique LNH anaplasique à grandes cellules T/nul Lymphohistiocytaire (10%) A petites cellules (5-10%) LNH T non classables CD3+, CD2+ CD3+/- Ig surface -, Ig cytoplasme +, CD56+, TCR-, (EBV+) CD103+ CD4-, CD8-, CD25+, +,CD56+/- CD4/CD8-, CD30+ pour variant à Gdes Cellules CD4+, CD21+, CD10+ CD25+, CD30+, ALK+, EMA+ 75% CD3- del (6) p10 del (6) (q21-25) inconstante i(7q), (Lennert) +(3), +(5), +(X) t(2; 5)(p23; q35) t(1; 2) (q25; p23) < 1 3 < 1 < 1 2 < 1 2 LAL = Leucémie Aiguë Lymphoblastique, LLC = Leucémie Lymphoïde Chronique, MZL = Marginal Zone Lymphoma, CCND1 = Cycline D1 (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, Blood 2006 Jan 1; 107(1): (3) Harris NL et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting - Arlie House, Virginia, november J Clin Oncol 1999; 17: (4) Evans LS et al. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 2003; 362: (5) Gaulard P. Classification des lymphomes non Hodgkiniens. Médecine Thérapeutique 2000; 6: (6) Solal-Céligny P et al. Lymphomes. Editions Frison Roche, 1997

8 Classification OMS (2008) Hémopathies lymphoïdes indolentes ou agressives? NEOPLASIES B MATURES -LLC/lymphome lymphocytique -Leucémie à prolymphocytes -Lymphome splénique des zones marginales -Leucémie à tricholeucocytes -Lymphome lymphoplasmacytique / Waldenström -Maladie des chaines lourdes -Myélome/plasmocytome -Lymphome des zones marginales extranodal -Lymphome des zones marginales nodal -Lymphome folliculaire -Lymphome à cellules du manteau -Lymphome B diffus à grandes cellules -Lymphome de Burkitt -Lymphome B inclassable intermédiaire Indolents Agressifs

9 Deux Paradigmes de prise en charge : Histologies Aggressive (LBDGC) 1 objectif : guérison Outils pronostiqus efficient R-CHOP & dérivés dans la majorité des cas 1/3 échappent au traitement Histologies Indolentes (L.folliculaire) 1 objectif : controle de la maladie sur long terme Outils pronostiques moins performant Choix du traitement selon bénéfices /risques Pas de guérison (L.folliculaire, LLC, )

10 Les différents profils évolutifs

11 Méthodes diagnostiques : - L examen du sang (cytologie, immunophénotypage) si hyperlymphocytose (LLC...) - L examen d une adénopathie (examen histologique) Devant une adénopathie d origine inconnue : - Examen de l ensemble des aires (polyadénopathie ), - Bien regarder l hémogramme (lymphocytose, lymphocytes atypiques?) avant biopsie, - PAS DE CORTICOÏDES avant diagnostic, sauf urgence.

12 scanner du lymphome

13 18 FDG-PET scan

14 Stade Ann Arbor

15 Critères pronostiques LYMPHOMES : CRITERES PRONOSTIQUES Classification de Ann-Arbor (11) Stade Localisations I (I E ) II (II E ) III (III S ) (III E ) (III SE ) IV Une aire ganglionnaire ou un site extraganglionnaire > 2 aires ganglionnaires du même côté du diaphragme (envahissement localisé d un organe/site extraganglionnaire par contiguïté) Adénophathies des deux côtés du diaphragme (+ atteinte splénique seule) (+ atteinte splénique et atteinte d un organe/site extraganglionnaire par contiguïté) > 1 localisation diffuse (ex. moelle, foie) ou des localisations multiples extraganglionnaires (qu il y ait ou non une atteinte ganglionnaire associée) A = aucun signe général B = au moins un signe parmi : perte de > 10% du poids dans les 6 mois fièvre > 38 C depuis plus de 2 semaines sueurs nocturnes (11) Carbone PP et al. Report of the committee on Hodgkin s disease staging classification. Cancer Res 1971; 31:

16 État général du patient ÉTAT GÉNÉRAL DU PATIENT (8) Karnofsky (9) ECOG (10) Généralités Cotation État général Cotation État général Travail possible Vie à domicile Travail impossible Hospitalisation ou équivalent 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Normal Symtômes 0 Normal Limité pour activité avec efforts 1 Petits travaux possibles Autonome Asssitance occasionnelle Assistance fréquente Soins médicaux Incapacité à vivre seul Incapacité sévère Décès non imminent Très grande incapacité Hospitalisation obligatoire 4 Décès à brève échéance Décès 5 Décès 2 3 Travail impossible - Autonome Debout > 50 % du temps de veille Au lit ou au fauteuil > 50 % du temps de veille Confiné au lit Incapable de s occuper de lui-même (8) Buccheri G et al. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer 1996; 32A: (9) Coscarelli Schag C. et al. Karnofsky Performance Status Revisited: Reliability, Validity and Guidelines, J Clin Oncol, Vol. 2, No (10) Shipp MA et al. Identification of major prognostic subgroups of patients with large cell lymphoma gtreated with m-bacod or M-BACOD. Ann Intern Med, 1986, 104: 757.

17 Caractéristiques communes des hémopathies indolentes adulte, sujet âgé +++ cellules lymphomateuses de phénotype B, bien différenciée, présentation souvent d emblée «disséminée»... complications «sériques» auto-immunes (anémie hémolytique+++) hypogammaglobulinémie polyclonale avec risque infectieux pic monoclonal évolution lente non menaçante possible pendant des années, transformation possible vers une forme plus agressive,

18 Philosophie thérapeutique : traitements adaptés aux manifestions cliniques au terrain (âge, antécédents). large place pour l abstention thérapeutique Au moins initialement, et parfois longtemps Dans des formes «limitées, peu évolutives» Message VIVRE AVEC Objections et exceptions! Le LNH à cellules du manteau parfois indolent au début, devient rapidement agressif. Ces affections peuvent être très sensibles à de nouvelles thérapeutiques. Chez le sujet jeune, la survenue d un LNH indolent, si elle n est pas menaçante à court terme va engager à moyen ou long terme le pronostic vital. Corrélation entre qualité de la réponse au traitement durée de la réponse au traitement qualité de vie Justificatif des approches énergiques Si traitement est indiqué & Si terrain le permet

19 La leucémie lymphoïde chronique Découverte fortuite dans 50% des cas Classification de Binet (1981) stade A: < 3 aires atteintes stade B: 3 aires atteintes 10 ans 7 ans 3 définition des aires lymphoïdes stade C: Hb < 10 ou plaq. < 100 Binet, Cancer, ans Stade A Surveillance Stade B ou C Traitement (choisi selon «âge» et cytogénétique)

20 Le lymphome folliculaire FLIPI : 5 facteurs pronostiques : Âge > 60 ans Hémoglobine 12 g/dl LDH > N Stade Ann Arbor III ou IV Nombre de sites ganglionnaires atteints 5 Disséminé 80% des cas Peu de signes généraux Faible masse tumorale asymptomatique: 50% Calcul FLIPI Critères de CRITÈRES DE FORTE MASSE TUMORALE (GELF) masse tumorale > 7 cm ou au moins 3 adénopathies, chacune > 3 cm ou symptômes B ou LDH >1N ou B2 micro >1N ou splénomégalie ou compression ou épanchement Faible masse ou FLIPI 0-1 forte masse Forte masse ou FLIPI 2, 3, 4 5 tumorale Surveillance 6 cures de RCHOP 21 Ou RCVP + Mabthera d entretien

21 LNH Folliculaires : CRITERES PRONOSTIQUES FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) (13) Critères retenus : - Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Nombre de sites ganglionnaires > 4 - Hémoglobine < 12g/dl Nombre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans 0-1 Faible 36% 71% 2 Intermédiaire 37% 51% 3-5 Elevé 27% 36% (13) P. Solal-Céligny et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104:

22 FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index (13) Les encadrés représentent un seul site ganglionnaire pour le FLIPI Exemple : s il existe des ganglions pré-auriculaires droit ( ) et gauche ( ), il s agit de deux sites différents ; par contre, s il existe des localisations paratrachéales droites et gauches ainsi qu une atteinte médiastinale, ceci ne constitue qu un seul site pour le FLIPI ( ). NB : la rate est considérée comme un organe extra-ganglionnaire (13) P. Solal-Céligny et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004; 104:

23 Mise en place d une surveillance A Objectifs Déceler la progression Organiser les soins de support nécessaires. (Faciliter la réinsertion socioprofessionnelle pour les patients en activité). B - Professionnels impliqués Le rôle du médecin traitant est essentiel, Coordination avec l hématologue, Autres intervenants : infirmier, kinésithérapeute, diététicien, psychologue, assistant social.

24 Mise en place d une surveillance Informations générales 1 - Le patient doit être informé des signes cliniques faisant suspecter une évolution de la maladie et devant l amener à consulter. 2 - Attention : à l évolution de la maladie,. aux complications infectieuses et auto immunes. 3 - Un temps est réservé à un échange sur la qualité de vie du patient.

25 Mise en place d une surveillance : en pratique - Bien comprendre et faire admettre pourquoi une surveillance est instaurée même si hyperlymphocytose importante ou adénopathie. - Être attentif à l évolution de la maladie : - augmentation volume ADP, - apparition de cytopénie, - signes généraux. - Ne pas méconnaitre les complications infectieuses.

26 Lymphome agressif : Quels objectifs? Maladie bruyante Maladie potentiellement curable Maladie chimio-sensible Probabilité forte de RP voire de RC Rapport efficacité / toxicité intéressant Qualité vie vs quantité Ou mettre le curseur quand > 80 ans? Quel toxicité le patient est-il prêt a accepter? Bilan invasif? (BOM,PL, TEP)

27 Caractéristiques pathologiques LNH : LBDGC & indolent plus fréquent Rareté Burkitt, anaplasique & lymphoblastique Hodgkin EBV+ plus fréquent Sous-type ABC plus fréquent Impact EBV+

28 Caractéristiques du patient Réserve médullaire diminuée Clairance rénale altérée Fonction cardiaque Fonction hépatique Co-morbidités Anthracyclines, MTX, Platine,

29 LNH B à Grandes Cellules : CRITERES PRONOSTIQUES IPI (International Prognostic Index) (12) LNH B à grandes cellules traités en première ligne avec une anthracycline Critères retenus : - Age > 60 ans - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - Plus d un site extra-ganglionnaire - ECOG > 2 Nombre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans 0-1 Faible 35% 73% 2 Intermédiaire faible 27% 51% 3 Intermédiaire haut 22% 43% 4-5 Haut 16% 26% (12) Shipp MA et al. A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:

30 LNH B à Grandes Cellules : CRITERES PRONOSTIQUES IPI ajusté à l âge (< 60 ans vs > 60 ans) Critères retenus : - Stade Ann Arbor III ou IV - LDH supérieures à la normale - ECOG > 2 < 60 ans > 60 ans Nbre de facteurs Risque Fréquence Survie à 5 ans Fréquence Survie à 5 ans 0 Faible 22% 83% 18% 56% 1 Intermédiaire faible 32% 69% 31% 44% 2 Intermédiaire haut 32% 46% 35% 37% 3 Haut 14% 32% 16% 21%

31 LNH 98-5 résultats à dix ans. 399 patients de 60 à 80 ans PFS à 10 ans 36,5% (vs 20%) OS à 10 ans 43,5% (vs 27,6%) RS à 10 ans 56% (vs 38%) Coiffier & al. Blood 2010 Mounier & al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012

32 LBDGC Mounier & al. Rev méd interne 2012

33 R-mini-CHOP 149 patients, âge médian 83 ans (80-95) 6 R-mini-CHOP, 72% patients ont reçu le traitement complet OS médian 29 mois OS à 2 ans 59% PFS médiane 21 mois PFS à 2 ans 47% Toxicité acceptable & gérable Albumine <35 g/l Peyrade & al. Lancet oncol 2011

34 LBDGC Peyrade & al. Lancet oncol 2012

35 LBDGC Peyrade & al. Lancet oncol 2012

36 Fields & al. BJH 2012

37 LBDGC Quelle 2 ligne? Patient altéré Plus d objectif curatif D abord ne pas nuire

38 LNH 2 ligne ou C.I anthracycline R-GEMOX (800 / 80) 69 ans, cycle tous les 15 à 21 jours 34 % RC, survie médiane 9 mois OS 1 an 41% PFS 1 an 29% Solumédrol H.D R-Holoxan-VP16 Lopez & al. Eur J Haematol El gnaoui & al. Ann Oncol Corazzelli Cancer Chemother Pharmacol. 2009

39 Hodgkin Protocole classique jusqu à 70 ans. ABVD +/- RTE selon le stade Protocole intensif sont trop toxique (BACOPP) Protocole hybride modifié >75 ans COPP / ABV Chimio tout oral pour patient fragile / 2 ligne PECC ou autre

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