Enseignants de pharmacologie PCEM2. Evelyne Jacqz-Aigrain Fabien Calvo Jean-Jacques Kiladjian Heriberto Bruzzoni Florentia Kaguelidou

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1 Enseignants de pharmacologie PCEM2 Evelyne Jacqz-Aigrain Fabien Calvo Jean-Jacques Kiladjian Heriberto Bruzzoni Florentia Kaguelidou 1

2 INTRODUCTION EN PHARMACOLOGIE: Développement et évaluation des médicaments Mécanismes d action PCEM 2, 2011 Pr Evelyne Jazcqz-Aigrain, Dr May Fakhoury Service de Pharmacologie Clinique, Hôpital Robert Debré 2

3 Plan 1. Définitions utiles 2. Développement et évaluation des médicaments 3. Données actuelles 4. Classement - Listes des médicaments 5. Mécanismes d action des médicaments Pharmacodynamie 3

4 1. Définitions utiles 4

5 Définitions (1) Pharmacologie: Etude / science des effets et du devenir dans l organisme des médicaments pharmacie: fabrica on et dispensa on des médicaments Pharmacodynamie: actions du médicament sur l organisme Pharmacocinétique: actions de l organisme sur le médicament (ADME) Pharmacologie expérimentale / clinique, Pharmacovigilance Pharmacoépidémiologie Pharmacoéconomie Pharmacogénétique 5

6 Définitions (2) Médicament (L'Article L.511 du Code de la Santé Publique): " On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques ". Bio-médicament ou médicament biologique Issus des biotechnologies : ensemble des technologies qui utilisent les ressources du vivant (tissus, cellules, protéines ) pour concevoir ou produire des substances actives. Définition très réglementée p.e. Immunomodulateurs, anticorps monoclonaux, insulines recombinantes, facteurs de coagulation, vaccins 6

7 Composition du médicament = substance active + excipient Substance active: élément ou composé chimique ou mélange/ solution naturels Origine végétale ou animale Substances actives artificielles (synthèse chimique ou biotechnologies ou génie génétique)+++ 1 substance active= monopréparations / 2 = association Excipient: Donnent au médicament : forme utilisable, conservation, goût, couleur Amidon, sucre, gélatine, graisse, huile, eau, alcool 7

8 Formes du médicament = Formes galéniques Solides: comprimés, dragées, capsules, poudres, suppositoires, gélules Semi-solides: pommades, pâtes, crèmes, gels Liquides: teintures, perfusions, gouttes, solutions en ampoules, sirops, sprays Gazeuses: inhalations 8

9 Dénominations des médicaments On distingue plusieurs noms pour un médicament: Nom chimique qui correspond à la formule chimique: acide acetyl salicylique La dénomination commune internationale (DCI): Aspirine Nom de spécialité (nom commercial): Aspegic, Kardegic, La présentation du médicament correspond à un dosage, une forme d administration et un conditionnement d une spécialité pharmaceutique: Aspegic cp 500mg 9

10 Classes de médicaments Différentes classes thérapeutiques: antalgiques, antiinflammatoires, médicaments de cancérologie, cardiologie et angiologie, dermatologie A l intérieur, plusieurs classes pharmacologiques: ex. pour les anti-infectieux: antibiotiques, anti-parasitaires, anti-viraux, anti-fongiques, antiseptiques 10

11 2. Développement et Évaluation des médicaments 11

12 Développement du médicament Dossier préclinique Essais de phase I: tolérance (en termes de toxicité) Essais de phase II: relation dose effet Essais de phase III: démonstration d efficacité AMM: autorisation de mise sur le marché Études de phase IV: évaluation post- AMM 12

13 Les approches et les processus de recherche d'un médicament ont évolué pour devenir de plus en plus rationnelles Les approches empiriques (basées sur l expérience médicale) Les approches fonctionnelles (démontrant l effet sur une fonction de l organisme) Les approches moléculaires (démontrant un effet au niveau moléculaire..liaison à un récepteur par ex) Les approches actuelles (approches par criblages à hauts débits, par chimie combinatoire, rationnelles) 13

14 QSAR :Quantitative Structure Activity Relationship - Relates structure to Activity QSPR : Quantitative Structure Property Relationship Goal of QSAR/QSPR : Find a quantitative relationship between structure, property and activity 14

15 Pharmacologie préclinique: Comment déterminer une cible (récepteur, enzymes) 15

16 Développement du médicament: Pharmacologie préclinique Détermination d une cible (récepteur, enzymes) Screening par binding Pharmacologie expérimentale sur cellules, organes isolés (in vitro) et animaux Pharmacocinétique (3 espèces) Toxicologie: Aigue, chronique Mutagenèse (génotoxicité) Cancérogenèse Fonctions de reproduction Brevet de composition ou d utilisation 16

17 Développement du médicament: Phase I = premières administrations chez l homme Objectifs: Déterminer l ordre de grandeur des doses tolérées Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez l homme Sujets: Sujets volontaires sains (études sans bénéfice individuel direct) Patients (dans les cas ou la substance testée ne peut pas être administrée chez le sujet sain) 17

18 Développement du médicament: Phase I Réalisées sur de petits effectifs ( 20-50) Administrations uniques (doses croissantes) et répétées Études pharmacocinétiques Identification des métabolites Études des voies d administration 18

19 Développement du médicament: Phase II = administration chez des patients Objectifs: Établir la relation dose - effet du produit sur un petit nombre de patients (intérêt thérapeutique) Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez les patients Méthodologie: Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses) Petits groupes de patients homogènes Critère d efficacité dit de «substitution» Durée 2 ans, bien déterminer les doses actives choisies 19

20 Développement du médicament: Phase III = «essais thérapeutiques» Démonstration de l efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d utilisation les plus larges Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter Administration prolongée Comparaison avec placebo ou traitements de référence 20

21 Durée du développement 21

22 Demande d AMM Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale (Afssaps) Qualité pharmaceutique, efficacité, tolérance Peut prendre plusieurs années L AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique: Indications thérapeutiques Modalités d administration (doses, rythme d administration, durée du traitement ) Précautions d emploi Contre-indications Effets indésirables Résumé des caractéristiques du produit (RCP) Notice d utilisation 22

23 Cas particuliers Autorisation temporaire d utilisation (ATU) pathologies graves ou rares, en l absence d alternative thérapeutique (médicament ou autre) appropriée et disponible en France, et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est présumé positif ATU nominative/ de cohorte Médicaments génériques spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence Pas d études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence) Nom de la DCI avec la marque ou nom du fabriquant 23

24 Prix des médicaments Commission de transparence (HAS) Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque: SMR (1 à 5) Évaluation de la position du produit par rapport aux autres Évaluation de la justification des dépenses induites Taux de remboursement par la sécurité sociale (0%, 35%, 65%, 100%) Détermination du prix du médicament par le Comité Économique des Produits de la Santé (CEPS) 24

25 Développement du médicament: Phase IV = Surveillance post -AMM Évaluation du bénéfice thérapeutique Qualité de vie, morbi-mortalité Comparaisons avec d autres substances Associations à d autres médicaments Études chez certaines populations Recherche d autres indications Évaluation du bon usage du médicament Évaluation des effets indésirables rares

26 3. Données actuelles 26

27 Investissement Coût de développement des médicaments 800 millions à 1 milliard d euros pour 1 médicament X 10 pour tenir compte des échecs à financer 27

28 Investissement France: 1 er producteur de médicaments en Europe et 4 ème mondial avec 220 sites industriels Industrie pharmaceutique finance 99% de sa recherche 3,9 milliards d euros en R & D en 2004 Les brevets permettent d amortir les dépenses Secteur industriel qui consacre le plus d investissements R & D en France Effectifs ont triplé en 20 ans Problèmes: Développement des génériques Difficultés et lenteur d accès au marché Prix fixés par l administration Fiscalité excessive (/ autres secteurs industriels) 28

29 Marché mondial du médicament Le marché pharmaceutique mondial (total d achat de médicaments dans le monde) s élève à 350 milliards de $ 29

30 Consommation des médicaments ATC: Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique 30

31 4. Classement - Listes des médicaments 31

32 A. Médicaments non listés = ne contiennent pas de substances vénéneuses En vente libre, sans ordonnance Remboursables ou non Pas de cadre particulier sur le conditionnement 2 catégories: Médicaments «conseils»: pharmaciens Médicaments «grand public»: publicité 32

33 B. Médicaments listés = contiennent des substances vénéneuses Liste Types de médicaments Mode de dispensation Durée de la prescription Quantité délivrée Liste I Cadre rouge sur le conditionnement Ordonnance simple non renouvelable sauf si mention contraire Renouvelée jusqu à 12 mois Par fraction de 30 jours au max Liste II Cadre vert sur le conditionnement Ordonnance simple renouvelable sauf mention contraire Limitée à 12 mois Par fraction de 30 jours au max (contraceptifs: 3 mois) Stupéfiants Cadre rouge sur le conditionnement Ordonnance sécurisée De 7 à 28 jours selon substance et forme De 7 à 28 jours selon la prescription 33

34 C. Médicaments à prescription restreinte Réservés à l usage hospitalier antirétroviraux, antibiotiques À prescription initiale hospitalière Alzheimer Nécessitant une surveillance particulière neuroleptiques Nécessitant une compétence particulière «ordonnance de médicaments d exception» Immunosuppresseurs 34

35 5. Mécanismes d action des médicaments Pharmacodynamie 35

36 Connaître les mécanismes d action des médicaments permet de : Améliorer les modalités d administration Mieux connaître les mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies Mieux prévenir la survenue d effets indésirables Ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments 36

37 Mécanisme d action des médicaments: 1. Type substitutif Défaut de synthèse Insuline chez un patient diabétique Dopamine chez une patient parkinsonien Défaut d apport Vitamine D: rachitisme Vitamine B12: anémie de Biermer Défaut physiologique de synthèse Œstrogènes après la ménopause 37

38 Mécanisme d action des médicaments: 2. Interaction avec le métabolisme d une substance endogène Blocage ou stimulation de la synthèse ou de la dégradation d une substance endogène Inhibition de la synthèse d angiotensine II à partir de l angiotensine I (= inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine, IEC) Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l HMG-CoA réductase (= statines) Blocage du cycle d oxydo-réduction de la vitamine K par inhibition de la Vit K réductase (= anticoagulants oraux) 38

39 Mécanisme d action des médicaments: 3. Interaction avec les cibles des substances endogènes Substance endogène récepteur membranaire Développement des médicaments agonistes et antagonistes Antagonistes des récepteurs H1 (antihistaminiques) et H2 de l histamine (anti-sécrétoires gastriques) Agonistes des récepteurs aux enképhalines (morphiniques) Blocage de la transmission neuromusculaire (curares) 39

40 Mécanisme d action des médicaments: 4. Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire Ces protéines permettent le transport des ions et des petites molécules à travers les membranes cellulaires (ions Na+, glucose ) Inhibition de la H+/K+ ATPase (dite pompe à protons) (inhibiteurs de la pompe à protons ex. omeprazole) Inhibition de la Na+/K+ ATPase (digoxine) 40

41 Mécanisme d action des médicaments: 5. Interaction avec des agents pathogènes bactéries, virus, parasites, champignons Les médicaments inhibent la synthèse d un constituant indispensable à leur développement et survie En agissant sur des cibles spécifiques de ces agents (récepteurs, enzymes) Inhibition de la synthèse de la membrane bactérienne (beta-lactamines) Inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum (quinine) Inhibition de la transcriptase inverse du virus HIV 41

42 Mécanismes d action des médicaments (résumé) 1 Type substitutif= remplacement d une substance nécessaire à l organisme 2 Interaction avec le métabolisme d une substance endogène 3 Interaction avec les cibles des substances endogènes 4 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique transmembranaire 5 Interaction avec bactéries, virus, parasites, champignons 42

43 Eﬀet pharmacologique eﬀet thérapeu que L interaction d un médicament avec son site d action va entraîner, via des mécanismes de signalisation intracellulaire (système de transduction): effet pharmacologique (cellule, organe isolé, organisme entier) effet thérapeutique ex. antiagrégants plaquettaires inhibition in vitro de l agrégation plaquettaire (effet pharmacologique) diminution du risque de thrombose et d embolie artérielle (effet thérapeutique) 43

44 Caractérisation pharmacodynamique d un nouveau médicament A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique 44

45 A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique A. ÉTUDE DE L AFFINITÉ DE CETTE SUBSTANCE POUR SON SITE D ACTION (ANALYSE DE LA LIAISON LIGAND RÉCEPTEUR) 45

46 Données théoriques de la liaison au récepteur Liaison: Spécifique = déclenche ou bloque un effet biologique Saturable sites non spéciﬁques (ex. albumine plasma que) Réaction réversible selon modèle de la loi de masse: 46

47 Courbe dose fixation au récepteur Courbe hyperbolique ( sigmoïde) A l équilibre: V1=V2 [L]x[R]xk1=[LR]xk2 alors KD = constante de dissociation à l équilibre Caractérise la liaison L R = Concentration de ligand nécessaire pour obtenir la moitié de l occupation des récepteurs En pratique: Effet pharmacologique n est pas proportionnel au nombre des récepteurs occupés: récepteurs de réserve 47

48 Objectif des études de relation ligand-récepteur (Binding) Déterminer la capacité de fixation, appelée affinité, du ligand pour son récepteur, caractérisée par la concentration du ligand occupant 50 % des récepteurs (constante de dissociation : KD) sur une préparation de membranes. Affinité: 1/KD Ces études permettent alors: de définir le profil pharmacologique par la comparaison des affinités du même L pour différents R De choisir le ligand selon objectif fixe par comparaison des affinités pour un même R des différents L C'est la base de la sélection des substances nouvellement synthétisées et du screening pharmacologique Détermination de KD par méthodes de saturation et de déplacement Ne permettent pas de définir l activité du ligand!!! 48

49 Méthode de saturation On dispose du marquage radioactif du ligand à étudier On ajoute à une préparation de membrane une concentration croissante du ligand radioactif Seules [L] et [RL] peuvent être déterminés expérimentalement On déduit K D et R total (R total = [RL] + [R]) 49

50 Méthode de déplacement On n a pas de marquage pour le ligand à étudier Quantité fixe de membrane, Ligand L* fixe et on ajoute des concentrations croissantes du ligand à étudier L Permettent de déterminer : IC 50 : concentration du ligand non radioactif nécessaire pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand radioactif K i =constante d inhibition Plus IC 50 et K i sont faibles, plus l affinité du ligand non radioactif est élevée 50

51 A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) 51

52 Courbe dose (concentration)- réponse (effet) = effet pharmacologique mesuré (in vivo ou ex vivo) pour des doses croissantes de la substance à étudier 52

53 53

54 Agoniste (1) = médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (effet mimétique) Activité intrinsèque (a) capacité à entraîner le couplage du récepteur à son effecteur Agoniste «complet» ou «entier»: a = 1 Agoniste «partiel» : 0 < a < 1 54

55 Agoniste (2) Efficacité: effet maximal= Emax dépend de l activité intrinsèque de l agoniste (aa >ab) DE50 : dose d agoniste qui permet d obtenir 50% de son Emax (DE50 = puissance ) puissance La notion de puissance s appuie sur l affinité pour son R: plus elle est grande, plus sa puissance est élevée 55

56 Agoniste (3): QUIZ Comparer A et B A plus efficace que B B plus puissant que A Comparer A et C Même efficacité A plus puissant que C Comparer A, C, D Même efficacité Puissance: A>C>D 56

57 Antagoniste = molécule / substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d effet mais qui peut ainsi bloquer ou diminuer l action d'une autre molécule en s opposant à sa liaison au récepteur A: Antagoniste compétitif: se lie sur le même site que la molécule ou le médiateur endogène B: Antagoniste non compétitif: se lie sur un autre site du récepteur Pas d effet propre : alors pour étudier l effet de l antagoniste il faut faire des courbes dose-réponse de l agoniste avec des concentrations croissantes d antagoniste 57

58 A. Antagoniste compétitif Compétition agoniste- antagoniste vis-à-vis du site d action En présence de l antagoniste, il faut augmenter les doses de l agoniste pour obtenir la même réponse qu en son absence L effet maximal obtenu mais avec concentration d agoniste plus élevées= antagonisme réversible 58

59 A. Antagoniste compétitif Pour comparer la puissance des antagonistes entre eux, on utilise la détermination de la CI 50 (ou DI 50) CI50 (ou DI50)= concentration qui va inhiber de 50% l amplitude de l effet d un agoniste administré à une dose donnée (non maximale) Plus la puissance de l antagoniste, plus l affinité de l antagoniste pour le récepteur est grande 59

60 B. Antagoniste non compétitif Se lie sur un site différent du récepteur Cette association est pratiquement irréversible diminu on de l efficacité de l agoniste 60

61 C. 2 autres types d antagonistes Antagoniste chimique Interaction chimique de l agoniste avec l antagoniste indépendamment de toute interaction avec le récepteur Protamine se fixe sur l héparine Antagoniste fonctionnel ou physiologique 2 agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés hormones glucocor coïdes : de la glycémie insuline : de la glycémie 61

62 Agoniste partiel = effet maximal inférieur à celui d un agoniste complet Double potentialité agoniste et antagoniste Si médiateur endogène est en quantités élevées ou si agoniste complet est présent: compétition = effet antagoniste Si médiateur endogène est absent ou en quantités faibles = effet agoniste partiel 62

63 Agoniste inverse (antagoniste négatif) = il s oppose aux effets de l agoniste et en plus il provoque une réponse cellulaire propre Ac vité intrinsèque Agoniste inverse : a = -1 Agoniste inverse «partiel»: -1< a < 0 Concept récent antagoniste 63

64 A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique C. ÉTUDE DE LA SÉLECTIVITÉ DE LA MOLÉCULE 64

65 Sélectivité Effet spécifique: action ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis mais souvent pas de spécificité absolue: molécule sélective pour tel ou tel récepteur Sélectivité de liaison L est sélectif pour R1 vis-à-vis de R2 si KD2/KD1 > 100 Sélectivité d effet Médicament est sélectif pour E1 vis-à-vis de E2 si DE50 (E2) /DE50 (E1) > 100 Effets bénéfiques peuvent s observer dans un intervalle donné de doses alors que d autres effets qui pourront être indésirables s observeront à des doses ou concentrations différentes 65

66 CE 50(2) /CE 50 (1) = 5 cette molécule n est pas sélective pour l effet 1 par rapport à l effet 2 CE 50(3) /CE 50 (1) = 159 cette molécule est sélective pour l effet 1 par rapport à l effet 3 Exemple sélectivité 66

67 A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique D. ÉTUDE DE L EFFET CLINIQUE 67

68 Courbes dose effet clinique quantitatif pentes trop raides (courbe D): petite augmentation de dose résulte à une grande augmentation de l effet! 68

69 Courbes dose effet clinique qualitatif Événement binaire: ex. mort oui/non, soulagement d une céphalée Index thérapeutique Chez l animal: DT50/ DE50 Chez l homme: Dose EI /Dose ET 69

70 A. Étude de l affinité de cette substance pour son site d action (analyse de la liaison ligand récepteur) B. Étude qualitative et quantitative de l effet pharmacologique (courbe dose réponse) C. Étude de la sélectivité de la molécule préclinique D. Étude de l effet clinique E. Variabilité de la réponse pharmacodynamique clinique E. VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE PHARMACODYNAMIQUE 70

71 Variabilité Effets pharmacologiques varient d un individu à l autre chez le même individu avec la dose mais aussi indépendamment de la dose Patients «peu répondeurs» ou «très répondeurs» Variabilité liée: État physiologique (age, grossesse, ) ou pathologique (IH, IR ) Interactions médicamenteuses Pharmacogénétique Aux effets propres des médicaments: tolérance, hypersensibilisation, dépendance 71

72 Tolérance = diminution de l effet pharmacologique d une dose de médicament lors de l administration répétée de cette même dose d agoniste Pour retrouver l effet initial: augmenter les doses Tachyphylaxie, Tolérance croisée, Tolérance partielle Mécanisme: désensibilisation des récepteurs «down regulation»: internalisation ou diminution de synthèse Découplage fonctionnel avec le système effecteur Hypersensibilisa on induite par traitement chronique par antagoniste «up regulation»: augmentation du nombre des récepteurs Rebond à l arrêt du traitement 72

73 Pharmacodépendance = l usage répété, compulsif d un médicament ou d un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (= syndrome de sevrage) Dépendance physique Dépendance psychique 73