En France, selon le Haut Comité de santé publique, Quel traitement antihypertenseur privilégier en première intention? m i s e a u p o i n t

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1 Quel traitement antihypertenseur privilégier en première intention? Which antihypertensive treatment should be favored as first line therapy? IP A. Oblak*, C. Vesin*, M. Safar*, J. Blacher* points ForTS Le bénéfice cardiovasculaire dans l hypertension artérielle est plus lié à la baisse tensionnelle elle-même qu au traitement antihypertenseur utilisé. Tous les experts internationaux sont d accord pour privilégier certaines drogues dans certaines indications, notamment le patient hypertendu âgé, le patient hypertendu avec une autre pathologie cardiovasculaire, ou encore le patient hypertendu diabétique. En dehors de ces indications préférentielles, certains experts (notamment les Français) laissent le choix au prescripteur, d autres (les experts nord-américains) privilégient les diurétiques thiazidiques, alors que les experts britanniques recommandent d utiliser en première intention des IEC chez l hypertendu jeune ou des thiazidiques, ou des antagonistes calciques chez l hypertendu âgé ou chez l hypertendu noir. mots-clés : Traitement antihypertenseur - Classes antihypertensives - Recommandations - Indications préférentielles - Bénéfice cardiovasculaire. Keywords: Antihypertensive treatment - Antihypertensive classes - Guidelines - Compelling indications - Cardiovascular benefit. En France, selon le Haut Comité de santé publique, l hypertension artérielle (HTA) touche environ sept millions de personnes, avec une prescription d antihypertenseurs équivalant à un coût de quatre milliards d euros par an en moyenne. L HTA reste l un des facteurs de risque majeurs des maladies cardiovasculaires, lesquelles représentent la première cause de décès en France (1). Le traitement antihypertenseur améliore le pronostic quelle que soit la sévérité de l HTA : maligne (2), sévère (3), ou légère à modérée (4). Le bénéfice en termes d événements cardiovasculaires est proportionnel à la baisse tensionnelle (5). * Unité d hypertension artérielle, prévention et thérapeutique cardiovasculaires, centre de diagnostic et de thérapeutique, hôpital Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris. L effet bénéfique cardiovasculaire semble provenir essentiellement de la baisse de la pression artérielle, le choix de la classe thérapeutique semblant moins important (6). Cependant, il existe des indications préférentielles dans certaines conditions. LeS différentes CLASSeS d AnTIhyperTenSeUrS Il existe sept grandes classes de médicaments antihypertenseurs. Les antagonistes calciques agissent par vasodilatation artériolaire, entraînant une baisse des résistances périphériques. S y ajoute un effet inotrope négatif pour les antagonistes calciques non dihydropyridiniques. Les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IEC) réduisent les taux plasmatiques d angiotensine II (vasoconstrictrice) et augmentent la demi-vie de la bradykinine (vasodilatateur postglomérulaire). Les antagonistes des récepteurs AT1 de l angiotensine II (ARA II) inhibent le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) en bloquant les récepteurs de l angiotensine II. Le mécanisme d action des diurétiques est mal élucidé. Une action sur la paroi artérielle, avec baisse des résistances périphériques, se surajoute probablement à l effet de déplétion volémique initial. Les diurétiques thiazidiques sont les plus étudiés dans l HTA. L adjonction d un diurétique épargneur de potassium à un traitement par thiazidique permet d éviter l hypokaliémie et potentialise l effet de ce dernier. Les bêtabloquants inhibent la synthèse de la rénine, et ont des effets chronotropes et inotropes négatifs. Les antihypertenseurs centraux agissent par stimulation des récepteurs alpha 2 bulbaires, et de récepteurs spécifiques aux imidazolines. Les alphabloquants agissent en bloquant sélectivement les récepteurs alpha 1 adrénergiques postsynaptiques périphériques. D autres antihypertenseurs existent, qui sont très peu utilisés (minoxidil, dihydralazine, réserpine, etc.) et réservés à certains cas particuliers (HTA résistante, notamment). Les objectifs tensionnels sont rappelés dans le tableau I. Tableau I. objectifs tensionnels. HTA essentielle HTA et diabète HTA et insuffisance rénale PAS < 140 mmhg et PAD < 90 mmhg PAS < 130 mmhg et PAD < 80 mmhg PAS < 130 mmhg, PAD < 80 mmhg et protéinurie < 0,5 g/24 h 25

2 2 Concernant la réduction des chiffres tensionnels, l efficacité de ces sept classes médicamenteuses est voisine. En revanche, seules cinq classes ont un effet démontré sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire : les diurétiques, les IEC, les ARA II, les inhibiteurs calciques et les bêtabloquants. Il paraît donc licite de débuter un traitement en choisissant une molécule appartenant à l une de ces cinq classes (figure 1). Bêtabloquant ARA II IEC Diurétique thiazidique Traits : effet additif sur la baisse tensionnelle Inhibiteur calcique Figure 1. Association des classes thérapeutiques favorisant la baisse tensionnelle. Cependant, les bêtabloquants constituent un cas à part. En effet, leur efficacité en termes de prévention des événements cardiovasculaires a été récemment remise en cause, notamment en ce qui concerne les accidents vasculaires cérébraux (7). Ils pourraient également favoriser le développement d un diabète, et aggraver le profil métabolique, en association avec des diurétiques. Leur place dans le traitement de première intention de l HTA est donc actuellement controversée. Tableau II. résumé des indications préférentielles. Indications spécifiques Afro-Américains Sujet âgé, HTA systolique Néphropathie (diabétique ou non) Maladie coronaire Insuffisance cardiaque systolique Hypertrophie ventriculaire gauche Antécédents d AVC Classes thérapeutiques préférentielles Diurétiques Inhibiteurs calciques Thiazidiques Inhibiteur calcique dihydropyridine de longue durée d action IEC ou ARA II Thiazidiques Diurétique de l anse (si insuffisance rénale sévère) Bêtabloquant Inhibiteurs calciques de longue durée d action Diurétiques (de l anse ou thiazidiques) IEC ou ARA II (AMM) Bêtabloquant Antialdostérone (stades III et IV de la NYHA) ARA II Thiazidique Thiazidique Thiazidique et IEC Par ailleurs, les différentes recommandations font état de façon assez consensuelle d indications préférentielles des différentes molécules antihypertensives en fonction des types d HTA et des comorbidités (tableau II). CAS particuliers guidant Le ChoIx de LA première ThérApeUTIqUe AnTIhyperTenSIve HTA du sujet âgé Chez la personne âgée de plus de 65 ans, l HTA systolique isolée est la forme la plus fréquente (8). Il existe une moindre activité du système rénine-angiotensine et du tonus sympathique ; les inhibiteurs du SRAA et les bêtabloquants pourraient donc être moins efficaces que dans la population générale. L ensemble des études met en évidence un effet bénéfique de la réduction des chiffres tensionnels, au moins jusqu à l âge de 80 ans : réduction des décès par accident vasculaire cérébral (AVC) de 36 % (p < 0,001), du nombre total d AVC de 35 % (p < 0,001) et des événements coronaires de 15 % (p = 0,036) [9]. Le traitement antihypertenseur pourrait aussi prévenir le risque de démence. L étude SYST-EUR a souligné que le traitement anti-hta versus placebo instauré chez des hypertendus âgés de plus de 60 ans, sur un suivi de deux ans, permettait de réduire de 50 % l incidence de survenue d une démence (10). Pour ce qui est du choix du type d antihypertenseur, la métaanalyse de F.H. Messerli tend à prouver que les diurétiques sont plus efficaces que les bêtabloquants. Celle-ci a regroupé dix essais, totalisant hypertendus traités en première intention par diurétiques et/ou bêtabloquant sur plus de cinq ans. Le traitement par diurétique permet un contrôle tensionnel dans deux tiers des cas (contre un tiers pour le bêtabloquant), et diminue de 39 % le risque relatif de survenue d un AVC, mortel ou non, de 26 % celui d événements coronaires, et de 14 % la mortalité globale (11). Concernant les ARA II, l étude SCOPE, randomisée en double aveugle, a étudié l effet d un traitement par candésartan versus placebo chez patients âgés de 70 à 89 ans et ayant une PA de /90-99 mmhg (suivi de 3,7 ans). L incidence des AVC non fatals a été réduite de 27,8 % dans le groupe candésartan (p = 0,04) [12]. L effet sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire dépendrait davantage de la baisse tensionnelle induite que du moyen thérapeutique utilisé. Il semble que le bénéfice ne soit pas totalement identique chez les patients très âgés : même si la baisse tensionnelle entraîne une réduction des AVC, il existerait une surmortalité au-delà de l âge de 80 voire 90 ans (13, 14). Les recommandations actuelles soulignent l intérêt qu il y a à instaurer un traitement par diurétique thiazidique et/ou par inhibiteur calcique dihydropyridinique de longue durée d action (grade A), sans dépasser plus de trois molécules antihyperten- >>>

3 >>> sives. Au-delà de 80 ans, l instauration du traitement doit se faire par une monothérapie, et l objectif est d atteindre une PAS inférieure à 150 mmhg (grade B). HTA systolique isolée La problématique est proche ici de celle du sujet âgé. De façon globale, le bénéfice, notamment en termes de réduction du risque d AVC, est clairement défini par de grands essais qui utilisent surtout des diurétiques thiazidiques, des inhibiteurs calciques ou des ARA II (15). Dans l étude SHEP (16), un traitement antihypertenseur instauré chez hypertendus avec un suivi de plus de quatre ans (chlortalidone associée ou non à de l aténolol ou à de la réserpine versus placebo) a permis une diminution de 36 % (p = 0,003) du risque relatif d AVC. Dans l étude SYST-EUR, un traitement antihypertenseur par nitrendipine associée ou non à de l énalapril et à de l hydrochlorothiazide versus placebo a permis, sur un suivi de deux ans, une diminution de 42 % (p = 0,003) du nombre d AVC mortels. la masse VG, malgré une baisse tensionnelle équivalente dans les deux groupes. La méta-analyse de R.E. Schmieder (22) a suggéré qu inhibiteur calcique à longue durée d action et IEC avaient un effet comparable sur la régression de la masse VG. L étude LIFE (23), comparant un ARA II (losartan) à un bêtabloquant (aténolol), s est attachée à rechercher un bénéfice cardiovasculaire plus important de l ARA II chez patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et ayant une HVG électrocardiographique. La stratégie avec l ARA II a été plus efficace sur le critère d évaluation principal, avec notamment une réduction de l incidence des AVC de 25 % (p < 0,001). Cependant, l étude LIVE a également montré que la diminution de la masse VG n était pas corrélée à la réduction de la PA. La régression de la masse VG sous traitement antihypertenseur paraît donc en partie indépendante de l effet sur les chiffres tensionnels. En pratique, on privilégiera un traitement par ARA II ou diurétique thiazidique, qui ont démontré leur supériorité en termes de réduction de la masse VG. HTA du coronarien Il n y a pas de recommandations précises sur l antihypertenseur à préférer en première intention chez le sujet coronarien, qui est déjà souvent sous bêtabloquant ou inhibiteur calcique de longue durée d action, IEC ou ARA II. L étude EUROPA, prospective, randomisée et en double aveugle, a montré l efficacité d un IEC (périndopril 8 mg) versus placebo sur le pronostic cardiovasculaire des patients avec un angor stable, hypertendus ou non (17). L étude HOPE a établi le bénéfice d un traitement par IEC (ramipril 10 mg) versus placebo chez patients à haut risque coronaire, hypertendus ou non (18). Il est possible que des IEC à fortes doses soient responsables d une protection cardiovasculaire spécifique, mais cela doit être confirmé. Chez le patient hypertendu coronarien stable, les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques de longue durée d action sont à prescrire en première intention (grade B). Chez l hypertendu en postinfarctus, il est recommandé d utiliser en première intention un IEC ou un bêtabloquant (grade B). En cas d altération de la fonction systolique, les IEC ou les ARA II disposant de l AMM pour cette indication (grade A), les bêtabloquants (grade A) et les diurétiques (de l anse ou thiazidiques) [grade B] se sont avérés efficaces. HTA compliquée d hypertrophie ventriculaire gauche L hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) constitue un facteur de risque cardiovasculaire indépendant (19). Les différentes classes semblent avoir un effet variable sur la régression de la masse ventriculaire gauche (VG) : dans la méta-analyse de B. Dalhof (20), les IEC paraissaient davantage réduire la masse VG que les autres classes. L étude LIVE (21), menée chez 411 hypertendus, a montré que l indapamide LP 1,5 mg était plus efficace que l énalapril 20 mg/j en termes de réduction de HTA du diabétique Les objectifs tensionnels du sujet diabétique sont plus sévères que ceux de la population générale : la pression artérielle doit être inférieure à 130/80 mmhg (JNC VII, ESC-ESH, 2003). Le bénéfice des IEC en termes de néphroprotection chez le diabétique de type 1 a depuis longtemps été démontré (24). Les ARA II retardent l apparition d une néphropathie et ralentissent son évolution indépendamment de toute action sur la PA. Dans l étude RENAAL (25), l administration de losartan mg versus placebo induit une réduction de 16 % (p = 0,02) sur le critère principal, qui associait doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale et décès ; elle a en outre permis de réduire de 28 % (p = 0,002) le risque de progression vers une insuffisance rénale terminale, et de 35 % (p = 0,0001) le taux de la protéinurie. Le valsartan 80 mg/j versus amlodipine 5 mg/j a entraîné une diminution significative de la microalbuminurie, les deux thérapeutiques ayant eu un effet similaire sur la tension artérielle (26). L ibersartan 300 mg/j administré en plus du traitement conventionnel chez des diabétiques hypertendus avec néphropathie a induit une réduction de 20 % versus placebo (p = 0,02), et de 23 % versus amlodipine 10 mg/j (p = 0,006), du critère principal associant doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale et décès toutes causes (27). L étude DETAIL (28) a comparé IEC et ARA II chez les diabétiques de type 2 hypertendus microalbuminuriques avec une créatininémie inférieure à 141 µmol/l. Elle a permis la mise en évidence d une non-infériorité des ARA II par rapport aux IEC en termes de néphroprotection. Selon le JNC VII, les cinq classes médicamenteuses peuvent être utilisées en première intention dans le diabète de type 2 (grade B). En revanche, au stade de la microalbuminurie, les IEC chez les diabétiques de type 1 et les ARA II chez les diabétiques de type 2 ont montré un effet néphroprotecteur. Il faut donc privilégier ces classes. 29

4 HTA du sujet insuffisant rénal Chez le patient insuffisant rénal, le traitement antihypertenseur a deux objectifs parallèles : faire passer les chiffres de la pression artérielle en dessous de 130/80 mmhg et réduire la protéinurie à moins de 0,5 g/24 h. Peu d études comparent le niveau de pression artérielle ou l effet des différentes classes antihypertensives sur la baisse du risque cardiovasculaire chez les insuffisants rénaux chroniques. L étude ALLHAT (29), incluant patients ayant une clairance de créatinine inférieure à 60 ml/mn, constate une similarité des résultats obtenus avec des diurétiques thiazidiques, des IEC (losartan) et des inhibiteurs calciques (amlodipine). En cas de clairance inférieure à 30 ml/mn, il faut préférer les diurétiques de l anse, moins efficaces en cas de fonction rénale normale, du fait de leur courte durée d action. Des études expérimentales ont montré que de très fortes doses d IEC ou d ARA II sont capables d induire une régression de la fibrose rénale, facteur déterminant de la progression de l insuffisance rénale. Outre les bénéfices attendus dans le postinfarctus ou chez le sujet insuffisant cardiaque, les IEC et les ARA II ralentissent l altération de la fonction rénale chez les diabétiques et chez les non-diabétiques protéinuriques. Concernant les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil diminuent la protéinurie chez les insuffisants rénaux diabétiques, de même que les dihydropyridines. Ils ont également l avantage de ne pas nécessiter d adaptation de dose en fonction de la clairance de créatinine. En pratique, on privilégiera donc un traitement par IEC ou ARA II en première intention, l un comme l autre pouvant ensuite être associé à un diurétique thiazidique ou de l anse (ce dernier en cas de clairance inférieure à 30 ml/mn) [grade A]. HTA en prévention secondaire d un accident vasculaire cérébral Il n y a pas actuellement de données suffisantes permettant de comparer les bénéfices respectifs des différentes classes pour la prévention secondaire des AVC. Cependant, dans une métaanalyse récente, l association diurétique-iec semblait plus efficace qu un traitement bêtabloquant (30). CondUITe ThérApeUTIqUe pratique Dans la majorité des cas, il n existe pas de comorbidité permettant de préférer de manière consensuelle un traitement ou un autre en première intention. Les recommandations nord-américaines insistent sur l utilisation en première intention des diurétiques thiazidiques dans l HTA non compliquée (JNC VII). En effet, de nombreuses molécules antihypertensives ont été comparées aux diurétiques sans jamais les dépasser. L étude ALLHAT, en particulier, a montré la supériorité globale d un traitement à base de chlortalidone (diurétique thiazidique), en comparaison d un traitement par amlodipine (inhibiteur calcique), lisinopril (IEC) ou doxazosine. Abréviations : A = inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), et antagonistes des récepteurs à l angiotensine (ARA II) en cas d intolérance C = inhibiteur calcique D = diurétique thiazidique Les bêtabloquants ne sont pas préférés en première intention comme antihypertenseur, mais représentent une alternative aux IEC en cas de patients jeunes âgés de moins de 55 ans chez qui les IEC ne sont pas bien tolérés et/ou contre-indiqués Patients de moins de 55 ans Patients de plus de 55 ans ou patients africains/antillais Niveau 1 A C ou D Niveau 2 A + C ou A + D A + C ou A + D Niveau 3 A + C + D A + C + D Niveau 4 Ajouter : diurétique ou alphabloquant ou bêtabloquant Avis spécialisé Ajouter : diurétique ou alphabloquant ou bêtabloquant Avis spécialisé Figure 2. Résumé des recommandations britanniques de 2006 (NICE). Les recommandations de l OMS, européennes et françaises, préconisent d utiliser l une des cinq grandes classes d antihypertenseur en première intention, les critères de choix étant (en l absence de comorbidité ou d atteinte des organes cibles précédemment cités) le coût du traitement, les interactions possibles et les réponses individuelles préalables aux différentes classes thérapeutiques. À l heure actuelle, les recommandations pour la pratique tendent à conseiller une monothérapie lors de la mise en place initiale d un traitement antihypertenseur. Il n existe donc pas une seule stratégie médicamenteuse en matière de premier traitement antihypertenseur. De plus, le produit optimal devrait être efficace 24 heures avec une seule prise journalière, et assurer la persistance d une concentration sérique au moins égale à la moitié du pic sérique à l issue des 24 heures (rapport vallée/pic > 50 %). En deuxième intention, une bithérapie sera instaurée après un délai d au moins quatre semaines. Elle peut être mise en place dans un délai plus court si la pression artérielle sous traitement reste supérieure à 180/110 mmhg, ou supérieure à / mmhg chez un patient à risque cardiovasculaire élevé. Des associations préférentielles sont actuellement recommandées (figure 2). En pratique clinique, rares sont les sujets équilibrés avec une seule molécule antihypertensive. La question du choix du premier traitement antihypertenseur cesse donc rapidement de se poser. Les études comparant des polythérapies antihypertensives représentent très probablement l avenir de l évaluation des bénéfices respectifs des différents traitements antihypertenseurs. L étude ASCOT a été l une des premières études allant dans ce sens, en comparant une stratégie antagoniste calcique plus IEC à une stratégie bêtabloquant plus diurétique. ConCLUSIon Finalement, le choix de la meilleure première drogue antihypertensive n est pas encore arrêté, puisque les recommandations sont contradictoires sur ce sujet. 30

5 Les experts français, en dehors des indications préférentielles discutées tout au long de cet article, laissent le choix aux prescripteurs entre les cinq grandes classes d antihypertenseurs ayant un effet démontré sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez le patient hypertendu. Les experts européens proposent des recommandations proches de celles des experts français. Les experts nord-américains recommandent la prescription d un thiazidique chez la majorité des patients hypertendus, arguant du fait qu aucun antihypertenseur ayant été comparé au diurétique thiazidique n a jamais montré de supériorité visà-vis de ce dernier. Enfin, les experts britanniques viennent de publier leurs dernières recommandations, et ils proposent une stratégie en fonction notamment de l âge du sujet : chez l hypertendu âgé, ou chez le Noir hypertendu, ils proposent de débuter le traitement par un antagoniste calcique ou un diurétique, alors que, chez l hypertendu jeune, ils suggèrent de débuter le traitement par un IEC. Trois classes thérapeutiques antihypertensives trouvent donc grâce à leurs yeux en matière de traitement de première intension (figure 2). Gageons que les prochaines recommandations des différentes sociétés savantes seront encore différentes des recommandations existantes! R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Direction générale de la santé. Hypertension artérielle. Paris : DGS/GTNDO : Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Complications and survival of 315 patients with malignant-phase hypertension. J Hypertens 1995;13: Effects of treatment on morbidity in hypertension. 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6 1. Les objectifs tensionnels sont les mêmes chez tous les hypertendus, c est-à-dire une PAS inférieure à 140 mmhg et une PAD inférieure à 90 mmhg. 2. Le sujet diabétique est hypertendu dès que sa PAS est supérieure ou égale à 130 mmhg, et/ou que sa PAD est supérieure ou égale à 80 mmhg. 3. Les experts anglais (NICE) proposent comme troisième étape chez tous les hypertendus une asso- AUTo-évALUATIon ciation IEC, diurétiques thiazidiques et antagonistes calciques. 4. Des données de la littérature internationale prêtent aux bêtabloquants des effets bénéfiques inférieurs aux autres classes antihypertensives. 5. En cas de néphropathie, quelle qu en soit la cause, il est recommandé d introduire un traitement antihypertenseur à base d IEC ou d ARA 2. Réponses : 1b, 2b, 3a, 4a, 5a. n o u v e l l e s d e l i n d u s t r i e p h a r m a c e u t i q u e Communiqués publicitaires des conférences de presse, symposiums, manifestations, organisés par l industrie pharmaceutique esc vienne 200 : des résultats attendus pour l étude AdvAnCe Le principal objectif de l étude ADVANCE, la plus grande étude jamais réalisée chez les diabétiques de type 2, est d évaluer les effets conjoints et séparés d un contrôle intensif de la pression artérielle par la stratégie périndopril/indapamide (Preterax ) et de celui de la glycémie (gliclazide, Diamicron ) sur la prévention des complications macro- et microvasculaires des diabétiques de type 2. Cette étude intervient dans un contexte où la prévention des complications cardiovasculaires et rénales des diabétiques constitue un enjeu essentiel en termes de santé publique, avec un risque d événement cardiovasculaire deux à quatre fois plus élevé que chez les nondiabétiques. Au total, diabétiques (20 pays) ont été randomisés dans l étude ADVANCE, et ce quels que soient leurs niveaux de pression artérielle ou d hémoglobine glyquée à l inclusion. Deux critères principaux sont évalués : un critère combiné macrovasculaire (IDM, AVC, décès cardiovasculaire) et un critère combiné microvasculaire (apparition ou aggravation d une néphropathie ou d une rétinopathie). En plus des traitements conventionnels à visée cardiovasculaire (incluant antihypertenseurs et statines), les patients diabétiques inclus dans ADVANCE ont reçu un comprimé de Preterax par jour, ajouté à un comprimé de Bipreterax par jour après trois mois, ou un placebo. Le choix de Bipreterax par le George Institute for International Health, coordinateur principal de l essai ADVANCE, a été guidé notamment par les propriétés vasculaires étendues de cette plurithérapie, démontrées tant au niveau des gros troncs artériels que de la microcirculation et qui lui confèrent une plus grande efficacité sur la pression artérielle systolique, associée à une amélioration de la perfusion des organes essentiels. L étude ADVANCE devrait ainsi permettre d approfondir les connaissances actuelles sur la prise en charge des patients diabétiques de type 2, et les résultats avec un suivi moyen de 5,5 ans concernant le bras pression artérielle seront présentés à l ESC de Vienne en septembre J.P. Madiou 32