Prise en charge des infections à HSV, VZV et CMV. O. Epaulard Maladies Infectieuses, CHU de Grenoble 26 février 2016

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1 Prise en charge des infections à HSV, VZV et CMV O. Epaulard Maladies Infectieuses, CHU de Grenoble 26 février 2016

2 Plan Les antiviraux concernés Prise en charge des infections à HSV Immunocompétents et immunodéprimés Prise en charge des infections à VZV Immunocompétents et immunodéprimés Prise en charge des infections à CMV Immunocompétents et immunodéprimés Résistance aux antiviraux

3

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5 Vancomycine Acyclovir

6 De Clercq 2004

7 Antiviraux au sens large Virucides : Détergents UV Cryothérapie Anti-réplication : Molécules utilisées en systémique Agents immunologiques Immunomodulateurs : Interférons, imiquimod Transfert passif d immunité adaptative : Immunoglobulines Lymphocytes T

8 Acyclovir Analogue de la guanosine (acycloguanosine) Phosphorylation par une thymidine kinase virale [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées Double effet : Inhibition de l ADN polymérase virale Blocage de l élongation de l ADN Efficacité : HSV>VZV >>CMV Pharmacocinétique Biodisponibilité : 15-20% Distribution large (faible liaison protéique) LCR : 50% des concentrations plasmatiques Sécrétion vaginales : 15 à 170% Humeur aqueuse : 30% Fœtus : 100% Demi-vie : 3h Excrétion majoritairement rénale

9 Acyclovir Guanosine

10 De Clercq 2004

11 Acyclovir Analogue de la guanosine (acycloguanosine) Phosphorylation par une thymidine kinase virale [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées Double effet : Inhibition de l ADN polymérase virale Blocage de l élongation de l ADN Efficacité : HSV>VZV >>CMV Pharmacocinétique Biodisponibilité : 15-20% Distribution large (faible liaison protéique) LCR : 50% des concentrations plasmatiques Sécrétion vaginales : 15 à 170% Humeur aqueuse : 30% Fœtus : 100% Demi-vie : 3h Excrétion majoritairement rénale

12 Acyclovir Analogue de la guanosine (acycloguanosine) Phosphorylation par une thymidine kinase virale [ACV-P] : 40 à 100 fois plus élevée dans les cellules infectées Double effet : Inhibition de l ADN polymérase virale Blocage de l élongation de l ADN Efficacité : HSV>VZV >>CMV Pharmacocinétique Biodisponibilité : 15-20% Distribution large (faible liaison protéique) LCR : 50% des concentrations plasmatiques Sécrétion vaginales : 15 à 170% Humeur aqueuse : 30% Fœtus : 100% Demi-vie : 3h Excrétion majoritairement rénale

13 Acyclovir Toxicité Veinite (due au ph de la solution) Neurotoxicité : encéphalopathie Généralement par surdosage IV Toxicité rénale Cristallurie Néphrite interstitielle Majorée en cas d insuffisance rénale Indication : Infections à HSV : prophylaxie et thérapeutique Infection à VZV : thérapeutique Plus vraiment de place pour la forme orale

14 Valacyclovir Ester de valine de l acyclovir : prodrogue Biodisponibilité 50-60% AUC 1gx3 per os > 5mg/kgx3 d acyclovir IV

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16 Beutner mg 800mg

17 Penciclovir Famciclovir Analogue de la guanosine structurellement proche du ganciclovir phosphorylé par TK : HSV-1 et 2, VZV, EBV effet : inhibition de l ADN polymérase virale pas d effet «butoir» Utilisation en topique essentiellement prodrogue du penciclovir biodisponibilité 70% efficacité proche ACV affinité ADN polymérase : 100 fois moindre mais concentration intracellulaire 100 fois plus forte EI : céphalées, nausées, diarrhées Interaction : digoxine (augmentation des taux de Dgx) Indication : infections herpétiques ; zona = ORAVIR

18 Ganciclovir Analogue de la guanosine Phosphorylation par une thymidine kinase virale dans les cellules infectées par HSV et VZV une kinase virale (gène ul97) dans les cellules infectées par CMV [P-GCV] : 10 fois supérieure dans les cellules infectées par le CMV Interférence avec la polymérisation de l ADN Pas de blocage immédiat comme l aciclovir Ralentissement puis arrêt Activité sur cellules infectées par le CMV 10 fois supérieure à celle de l acyclovir Pharmacocinétique : Faible liaison protéique Biodisponibilité : GCV : 5-10% Diffusion LCR : 40-70%, oculaire : 100% Excrétion urinaire Demi-vie : 2-4h

19 Ganciclovir Toxicité : Neutropénie (20-40%), thrombopénie (20%) Après 1 semaine de traitement généralement Survenue même sans surdosage La même concentration est inhibitrice sur les cellules infectées et sur les progéniteurs médullaires Encéphalopathie (5-10%) Mutagène et Tératogène Indications Infection à CMV : thérapeutique

20 Valganciclovir Ester de valine du ganciclovir Biodisponibilité 60% (meilleure avec les repas) Taux de GCV après prise orale comparable au taux après perfusion de GCV 900mg de V-GCV = 5mg/kg de GCV IV

21 Foscarnet Pas de métabolisation nécessaire en intracellulaire Inhibition directe des ADN polymérases virales Analogue pyrophosphate Compétition avec la liaison des nucléotides Affinité 100 fois plus importante qu avec l ADN polymérase humaine Spectre : tous les herpesvirus Sans résistance croisée avec les analogues nucl. Pharmacocinétique Biodisponibilité : 5-10% Excrétion rénale Demi-vie : 4-8h Bonne diffusion cérébrale (66%) et oculaire (140%) Toxicité : Rénale : tubulopathie Hypocalcémie, hypokaliémie, dysphophatémie Ulcérations génitales (mucite de contact)

22 Cidofovir (Vistide) Analogue de la cytidine Phosphorylation par les kinases cellulaires Demi-vie heures Perfusion hebdomadaire (hyperhydratation/probénicide) Faible fixation protéique, bonne diffusion Spectre : tous les herpesvirus Élimination urinaire Toxicité : Atteinte tubulaire proximale +++ Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale Neuropathie, uvéite Baisse de la pression oculaire

23 Mode d action des anti-herpesviridae Kinase virale Alain, Virologie, 2009

24 Concentration inhibitrice (mg/l) Virus Acyclovir Ganciclovir Foscarnet Cidofovir HSV1 0,02-0,09 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3 HSV2 0,3-2,2 0,05-0,6 0,08-0,2 0,4-3 VZV 0,8-4 0,4-10 0,08-0,2 0,25 CMV ,2-2,8 0,1-0,3 0,2-0,9 EBV 1,6 1,5 0,08-0,2 <0,03

25 Quelques notion sur les virus : HSV, VZV et CMV

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27 Latence virale Existe pour tous les herpesviridae Excrétion asymptomatique : latence ou replication à bas niveau? (HSV, CMV, EBV, HHV8) Sites de latence spécifiques : ganglions rachidiens postérieurs (VZV, HSV) Lymphocytes B, cellules épithéliales (EBV) Cellules endothéliales, leucocytes (CMV, HHV8)

28 Première (et dernière ) mention de l EBV Certains antiviraux ont une activité anti-virale sur l infection à EBV in vitro Mais! Les maladies liées à l EBV ne sont pas liées à la réplication du virus Sauf la leucoplasie chevelue de la langue Elles sont liées à l effet de certaines protéines sur le cycle cellulaire immortalisation

29 HSV-1 et HSV-2

30 Herpès oral et pharyngé HSV1 Méningo-encéphalite herpétique HSV1>2 Kérato-conjonctivite HSV1 Herpès génital - HSV2>1

31 Mailles 2009

32 Œsophagite Formes plus rares Kaposi-Juliusberg Érythème polymorphe Panaris

33 Diagnostic d une infection à HSV Clinique Sérologie : uniquement sur séroconversion Recherche de l ADN viral Surtout qualitatif Si lésions cutanéomuqueuses atypiques Œsophagite, peau LCR LBA

34 Infections à HSV de l immunocompétent : traitement curatif Primo-infection génitale ou avec gingivo-stomatite V-ACV 500mg x2/j per os 10 jours Ou FCV 250mg x3/j per os 5 jours Récurrence importante V-ACV idem Ou FCV 125mg x2/j per os 5 jours(amm 2012) Herpès oculaire (conjonctivite, kératite, rétinite) ACV en pommade locale, voire ACV IV (K ite, R ite ) Encéphalite herpétique ACV IV 10mg/kg/8h 21 jours (20mg/kg/8h chez le nouveau-né) Facteur de mauvais pronostic : >4j entre symptomes et ttt, >2j entre hospit et ttt Si mauvaise réponse clinique : PL, si PCR+ : prolonger le traitement

35 Du valacyclovir pour les infections cérébrales? Lycke 2003 AUSC LCR/sang : 20% Sang LCR

36 Pouplin patients with HSV encephalitis and treated by V-ACV

37 Pouplin 2011

38 Méningite herpétique La plus fréquente des étiologies de méningite bénigne récidivante (Mollaret) HSV-2 > HSV-1 Intérêt des antiviraux pour traiter un épisode ponctuel? Pas d étude valable Intérêt d une prophylaxie secondaire pour éviter les récidives? Aurelius 2012 : non car délétère

39 Aurelius 2012

40 Aurelius 2012

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43 Méningite herpétique : conclusions Pas de traitement S abstenir de faire la recherche d HSV-2 en cas de 1 er épisode de méningite lymphocytaire hors protocole de recherche Ce n est pas décisionnel

44 Infections à HSV de l ICompétent : traitement de prophylaxie II aire Essentiellement pour les récurrences génitales Justifié au-delà de 6 par an 6-12 mois puis arrêt Et reprise si 2 nouvelles récurrences V-ACV 500mg/j Ou FCV 250mgx2/j

45 Infections à HSV de l IDéprimé : traitement curatif Formes proches de celles de l IC Souvent plus étendues et plus nécrosantes Autres formes viscérales, également nécrosantes Voies aériennes hautes et basses Voies digestives Foie Récurrences génitales non graves : V-ACV 1-2g/j per os 8-10 jours ou FCV 500mgx2/j per os 7 j Autres formes ACV IV 10mg/kg/8h

46 Infections à HSV de l ID : traitement de prophylaxie II aire Indications : Récurrences : idem immunocompétent Prophylaxie secondaire après un épisode grave chez un patient lourdement ID V-ACV 500mgx2/j Ou FCV 500mgx2/j Risque de sélection de résistance

47 Quelle prophylaxie I aire anti-hsv? Pour les greffés de CSHP? Pour les greffés d organes solides?

48 Allogreffe de CSHP

49 HSV et greffe de cellules souches hématopoïétiques Essentiellement chez les séropositifs Par réactivation Risque = 80% si séro+ Surtout pendant les 4 premières semaines Peau > muqueuses orogénitales > œsophage > autres viscères Justifie une chimioprophylaxie chez les séro+ Pendant 3-5 semaines

50 Yahav 2009 Allogreffe de CSHP

51 ECIL 2007

52 Valacyclovir 500x2/j ECIL 2007

53 Greffe d organe solide

54 HSV et greffe d organe solide Risque principal : réactivation chez les séro % en l absence de prophylaxie Mais formes plus sévère chez le séro- Car absence totale d immunité Faut-il une prophylaxie? Pas tranché Zuckerman 2009

55 Virus Varicelle-Zona

56 Varicelle : indications de traitement selon la conférence de consensus S il existe un risque de forme grave Immunodépression Varicelle du nouveau-né Varicelle de la femme enceinte Traitement de la mère quel que soit le stade Traitement de l enfant si varicelle entre -10 et +2 jours // accouchement Si forme grave avérée En présence d une «forme grave avant 1 an» Si varicelle compliquée (atteinte viscérale) Aciclovir IV 10mg/kg/8h 10 jours 15mg femme enceinte, 20 nouveau-né, enfants 15 si encéphalite

57 Varicelle et grossesse Risque maternel : sur-risque de forme grave chez la femme enceinte? Pas de mortalité supérieure Mais morbidité supérieure? Donc traitement maternel Risque fœtal 15-20% d infection fœtale si varicelle de T1 ou T2 Risque d anomalie congénitale chez 12% des fœtus infectés Donc traitement maternel Pas de risque démontré si zona maternel Risque néonatal Si éruption maternelle dans les 3 semaines précédant l accouchement Risque maximal si rash maternel entre -5 et +2 jours Exposition de l enfant à la virémie mais pas aux anticorps maternels Donc traitement prophylactique de l enfant

58 Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus Immunocompétent : Zona ophtalmique (prévention des atteintes oculaires) ACV 800mgx5/j per os ou V-ACV 1000x3/j per os 7 jours Ou FCV 500mgx3/j per os Débuter dans les 72h suivant le début de l éruption Zona de l adulte de plus de 50 ans (prévention des APZ) V-ACV 1000x3 7 jours Ou FCV 500mgx3/j per os Débuter dans les 72h suivant le début de l éruption Autres (prévention des APZ) : si «éruption grave» Douleurs importantes à l éruption Prodromes algiques plusieurs jours avant l éruption

59 Aciclovir oral et algies post-zostériennes Li 2009

60 V-ACV vs AVC et APZ Beutner 1995

61 Zona : indications de traitement selon la conférence de consensus Immunodéprimés : tout zona doit être traité ACV IV 10mg/kg/8h Pendant 7-10 jours Possibilité d utiliser le FCV 500mgx3/j per os (AMM 2012)

62 Encéphalite à VVZ De Broucker dans l étude nationale de tranplanté pulmonaire, 1 LEAD sous IS Contemporaine de 8 zona (adultes) et 3 varicelles (enfants) 4 patients ont une anomalie macrovasculaire Sténose de l ACM Hémorragie ventriculaire Hématome sous-dural et hémorragie ventriculaire Hématome thalamique 40% de séquelles modérées à importantes à 3 ans

63 VZV et greffe de cellules souches hématopoïétiques Varicelle : Risque de forme viscérale Particulièrement chez les séronégatifs Risque maximal pendant les 24 premiers mois Pas de chimioprophylaxie des séronégatifs (sauf post-exposition en l absence d Ig anti-vzv) Zona : Risque chez les séropositifs : 20-50% Risque maximal durant les 6-12 premiers mois Justifie une chimioprophylaixe

64 Steer 2000

65 Steer 2000

66 VZV reactivation rate per year Erard 2007

67 1 month ACV 1 year ACV <1 year ACV Erard 2007

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69 ECIL 2007

70 ECIL 2007

71 VZV et greffe d organe solide Pergam 2009

72 Prévention de la varicelle après contage chez l immunocompétent Vaccination dans les 72 heures si non immun Intérêt de la sérologie en urgence Pas de place pour les antiviraux

73 Prévention de la varicelle après un contage par les Immunoglobulines anti-vzv Femme enceinte non immune Pour le risque maternel voire foetal Si contage il y a moins de 96 heures Attention, la varicelle est contagieuse au moins 48h avant l éruption Donc peu d indications si contage avec son enfant Intérêt de la sérologie en urgence Immunodéprimé non immun ( ) Si contage il y a moins de 96 heures Nouveau-né de mère ayant fait l éruption entre -5 jours et +2 jours Car ils ont été exposés à la 2 ème virémie mais n ont pas eu les Ac maternels Conférence de consensus 1998

74 D. Floret

75 Vaccin varicelle : recommandations 2015 Pas de généralisation de la vaccination chez le nourrisson ans sans ATCD varicelle ou douteuse (sérologie facultative) Adulte 18 ans sans ATCD varicelle Professionnels de santé (si sérologie négative) Professionnels en contact avec la petite enfance (crèches ) (si sérologie négative) Dans les 3 jours suivant un contact (+/- contrôle sérologique) Contact avec immunodéprimé (si sérologie négative) Femme en âge de procréer ou dans les suites 1ère grossesse sous couvert d une contraception efficace (+/- contrôle sérologique) Enfants candidats à recevoir une TOS (si sérologie négative) 2 doses avec un intervalle d au moins 1 mois

76 Cytomégalovirus

77 Pouvoir pathogène du CMV Sujet sain Transplanté d organe solide Greffe de cellules souches hématopoïétiques Fœtus SIDA, CD4<50 Effet immunopathologique Agression virale

78 Infections à CMV de l immunocompétent Le plus souvent asymptomatique Parfois fièvre, asthénie et lymphadénopathie Exceptionnellement grave : Colite Méningite et myélite Pneumopathie interstitielle Guillain-barré Myocardite Hépatite grave Une réplication du CMV n est qu inconstamment trouvée dans les lésions tissulaires Ex : LCR : PCR généralement négative Mécanisme dysimmunitaire essentiellement

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80 Infections à CMV de l immunocompétent Faut-il un traitement antiviral? Probablement si lésions tissulaires ET CMV localement (PCR+++) Ou (moindre certitude) une charge virale CMV élevée dans le sang Pas d étude apportant de certitude, nombreux case reports Valganciclovir en 1 ère intention? Situation rare Infections à CMV du sujet âgé (colite ++) Immunosenescence ; sous-évaluée Traitement probablement nécessaire

81 Chez le patient immunocompétent en réanimation, la réactivation du CMV est-elle délétère? - ADN CMV dans plasma chez 33 % des patients - En analyse multivariée : CMV Corrélée avec Décès et durée de séjour Limaye A, JAMA 2008

82 Infections à CMV de l immunodéprimé Principales situations : Greffe de CSHP Greffe d organe solide SIDA Attention aux patients dont l immunodépression est sous-estimée Patients âgés

83 Quelques définitions Infection par le CMV Détection d une réplication virale En général par ADNémie Primo-infection ou réactivation Symptomatique ou non Syndrome viral à CMV Fièvre, leucopénie, thrombopénie et réplication virale Maladie à CMV Infection associée à des lésions d organes Soit médiées par l inflammation Soit médiées par l effet cytopathogène SOT : dite «tardive» si survient après le 3 ème mois

84 Greffe d organe solide «syndrome viral» (fièvre, cytopénie, hépatite) Atteinte viscérale Greffon Œsophage, intestin grêle, colon Poumon Augmentation des risques de rejet Greffe de CSHP Intestin grêle et colon Poumon Augmentation des risques de GVH

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87 Trois problématiques chez l ID Comment faire le diagnostic d infection? Et faut-il un suivi systématique des paramètres viraux? Comment prévenir les infections? Durée de traitement curatif? Prophylaxie IIaire?

88 Diagnostic d une infection à CMV Séroconversion sur 2 sérums successifs Les IgM peuvent se repositiver en cas de réactivation Avidité des IgG : pour dater (<3mois ou > 3mois) Non pertinent en post-transplantation Recherche du virus dans le sang Sang total ou PBMC Antigénémie pp65 à la surface des PNN PCR : plus sensible ; possible même si neutropénie Recherche du virus dans l organe atteint LBA, LCR, biopsie colique Interprétation parfois difficile Pas toujours positif chez l immunocompétent Positivité : réplication ou simple latence intracellulaire?

89 Transplantation d organe solide

90 Facteurs de risques de maladie à CMV après TOS Sérologie CMV avant greffe : D+R- > D+R+ > D-R+ > D-R- Ac anti-lymphocytes Un ou plusieurs épisode(s) de rejet aigu Nombre d incompatibilités HLA Hépatite fulminante en TH Organe transplanté riche en tissus lymphoïde Charge virale plasmatique CMV élevée

91 Cope 1997

92 Emery 1999 Doubling time : 2 days

93 Emery transplantés 3873 CV CMV analysées 49 maladies à CMV

94 Prévention des infections à CMV en greffe d organe solide Éviter les mismatch CMV D/R si R- Épargne des immunosuppresseurs Éviter les primo-infections sur transfusion (produits déleucocytés) Anti-viraux : plusieurs schémas possibles

95 Utilisation des antiviraux contre l infection à CMV Préventif Curatif Prophylaxie Universelle Prophylaxie ciblée Traitement Préemptif Traitement curatif Prophylaxie identique chez tous les transplantés patients à haut risque : D+/Rou situation à risque (tt rejet) Traitement précoce si infection à CMV asymptomatique (PCR CMV +) Traitement d une maladie à CMV (symptomatique) Peu d études comparatives des 2 stratégies

96 Utilisation des antiviraux contre l infection à CMV Préventif Curatif Prophylaxie Universelle Prophylaxie ciblée Traitement Préemptif Traitement curatif Prophylaxie identique chez tous les transplantés patients à haut risque : D+/Rou situation à risque (tt rejet) Traitement précoce si infection à CMV asymptomatique (PCR CMV +) Traitement d une maladie à CMV (symptomatique) Peu d études comparatives des 2 stratégies

97 Prophylaxie anti-cmv Avantages Plus simple Moins d infections Moins de perte de greffon?

98 CMV & SOT : maladie à CMV Lowance 1999 Kidney Tx

99 CMV & SOT : : maladie à CMV Lowance 1999 Kidney Tx

100 CMV & SOT : rejet d organe Lowance 1999 Kidney Tx

101 CMV & SOT : rejet d organe

102 Opelz 2004

103 R- D+ R- D- R+ D- R+ D+ Opelz 2004

104 Hodson 2010

105 Prophylaxie anti-cmv Avantages Plus simple Moins d infections Moins de perte de greffon? Inconvénients Volume de prescription Toxicité Développement de résistance Obstacle au développement d une immunité anti-cmv Avec risque d infection tardive

106 Prophylaxie Valganciclovir 900 mg/j PO 6 mois au moins pour les Tx pulmonaires et du grêle 3 mois pour les autres

107 Traitement préemptif Charge virale CMV hebdomadaire Alerte si positive Traitement antiviral d attaque : Dès la positivation? Selon le temps de doublement? En fonction de l immunodépression?

108 CV CMV détectable ou non Reischsig kidney Tx

109 Reischsig kidney Tx Maladie liée au CMV

110 Rejet Reischsig kidney Tx

111 SOT : propositions selon les statuts des D et R Receveur R- R+ Donneur D- Pré-emptif Pré-emptif ou D+ Prophyl. prophyl.

112 Quel traitement d attaque en préemptif? Asberg 2009

113 SOT : Quel traitement d attaque? V-GCV per os si tableau non grave (préemptif) 900mg x2 GCV IV sinon (surtout si maladie à CMV : curatif) 5 mg/kg x2 Jusqu à négativation de la PCR CMV dans le sang à 2 reprises à 1 semaine d intervalle Durée minimale du traitement d attaque : 2 semaines Puis traitement d entretien? 1 à 3 mois? Grande variabilité entre centres Probablement si CV initiale élevée, si intensification du traitement anti-rejet, si primo-infection Probablement si atteinte digestive (clairance virale plus lente) (Eid 2010)

114 Allogreffe de CSHP

115 Yahav 2009 Allogreffe de CSHP

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121 VIH et CMV Atteinte ophtalmique Essentiellement rétinite ; dépistage systématique si lymphopénie CD4 < 100/mm 3 Mais aussi uvéite, épisclérite, conjonctivite Tube digestif dans son ensemble Foie et voies biliaires (cholangite sclérosante) Système nerveux central Surrénales Poumon (réactivation délétère ou non?)

122 Traitement de l infections à CMV chez l immunodéprimé GCV IV ou V-GCV per os selon la gravité place pour l instant pour le V-GCV après HSCT? Traitement d attaque jusqu à négativation de la CV 5mg/kg x2 GCV ou 900x2 V-GCV Puis traitement d entretien Foscarnet Si toxicité (cytopénie++) sous (V-)GCV Si suspicion de résistance Cidofovir Si résistance au foscarnet et au GCV

123 CID 2008

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125 CMV : perspectives Association thérapeutiques Les molécules sur le marché agissent sur les mêmes cibles d action Risque de résistance multiple (MDR) Antagonisme Maribavir/Cymevan Nouvelles molécules Maribavir arrêt essai phase III pour manque d efficacité Intéressant pour souches multi-r mais n est plus produit Leflunomide Immunosuppresseur, interfère avec l assemblage du virion Artsunate Antipaludéen de synthèse, agit en modulant la signalisation cellulaire (phase III) Vaccination Pas de vaccin CMV prometteur en développement avancé

126 Kumar 2009 Intérêt de l immunomonitoring? Immunité T anti-cmv Absence d immunité T anti-cmv

127 Résistance aux antiviraux

128 Résistance virale chez HSV Rare Essentiellement chez l ID : SIDA et greffe 3 à 10% Favorisée par la réplication virale à bas bruit Et par l exposition de longue durée au traitement Très rare chez l immunocompétent Y compris sous prophylaxie II aire Environ 0,2%

129 Résistance virale chez HSV Mutation des gènes de la kinase virale Si absence d activité ; perte de fitness Si forme altérée : peu de perte de fitness Mutation des gènes des ADN polymérases : plus rare Résistances croisées Résistance presque constante au penciclovir et au ganciclovir Sensibilité au foscarnet et cidofovir

130 Résistance du HSV Suspecté si non-contrôle de l infection Y compris sous ACV hautes doses Diagnostic génotypique Traitement par foscarnet en 1 ère intention 2 ème intention : cidofovir

131 Incidence de la résistance du CMV : les leçons du VIH Traitement cumulé Ganciclovir 1 valganciclovir 2 Cidofovir 3 Foscarnet mois 7% 2% 0-9% 6 mois 12% 7% 13-26% 9 mois 27% 9% 29% 24-37% 12 mois 27% 13% 37% 1 : Jabs et al, JID 1998; 2 : Boivin et al., JID 2001; 3: Jabs et al., AAC 1998; 4 : Weinberg et al., JID 2003

132 CMV et greffe : cohorte de Chicago (Lurain, JID, 2002) Organe transplanté N (%) de patients virémiques Total résistance Poumon (15,2) Coeur 38 2 (5,3) Foie 18 1 (5,6) Rein 45 1 (2,2) Total (9,5)

133 CMV et greffe : cohorte de Cleveland (Lurain, JID, 2002) N (%) de receveurs Organe Résistance Total transplanté Poumon (2,2%) Coeur (0,25%) Foie (0%) Rein (0,48%) Total (0,47%)

134 Mutations de résistance du CMV UL97 : phosphotransférase 90% des cas Résistance au ganciclovir UL54 : polymérase : résistances induites : Sous ganciclovir ou cidofovir : résistance aux deux souvent secondaire à l apparition de mutation dans UL97 Sous foscarnet : résistance au foscarnet La souche mutée devient majoritaire en 1 à plusieurs mois

135 ADN polymérase du CMV

136 Si suspicion de résistance Devant Persistance de la virémie au-delà de 21j Diminution <0,5 log copies/ml par semaine augmentation secondaire de la virémie (éventuellement non-réponse clinique) Test génotypique Utilisation du foscarnet Éventuellement en maintenant le ganciclovir

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138 Variabilité inter-laboratoires des charges virales CMV Pang 2009