Atelier 5 Conduite des Projets de Recherche

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1 Atelier 5 Conduite des Projets de Recherche 1 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

2 Rappel du périmètre des travaux Aider les Fivistes à mettre en œuvre des projets jusqu à la publication scientifique Définir des outils, avoir une aide méthodologique et «technique» Travailler sur l organisation des études et notamment sur la phase préliminaire de préparation Les travaux concernent tous les projets prospectifs ou rétrospectifs Animateurs : Nathalie Massin, Nicolas Chevalier 2 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

3 Objet de la réunion du 11/02/11 Cette réunion a permis de présenter différentes types de problématiques à prendre en compte dans la mise en œuvre des projets de recherche et d études : Les contraintes juridiques Les méthodologies adaptées pour réaliser les études cliniques Les intervenants : Vincent AROLES (Resp. Médical Merck Serono) Sophie LAFARGE (Médical Merck Serono) Etienne VARLAN (Responsable de la méthodologie des projets médicaux Merck Serono) Nathalie BESLAY (Avocat spécialisée dans le secteur de la santé) 3 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

4 Introduction (Sophie Lafarge Vincent Aroles) Le constat : La mise en œuvre, en France, des études cliniques est complexe Le recrutement est difficile, Il y a un parfois un manque de qualité (publication non systématique). Les propositions de solutions : Nécessité de former les médecins à être investigateurs. Identifier les contraintes à prendre en compte (notamment au niveau juridique) Acquérir les compétences, dans les centres (en interne ou en externe) pour maîtriser les paramètres statistiques des études. 4 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

5 5 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

6 Méthodologie des essais cliniques en AMP (Etienne VARLAN) - Résumé * : La présentation a permis d aborder les objectifs et les différentes typologies des études. L évolution des pratiques, basée de plus en plus sur les principes de «l evidence based medicine», implique une conduite adaptée pour la réalisation des études cliniques. Les objectifs recherchés conditionnent le type de méthodologie à mettre en œuvre. On distingue ainsi : étude interventionnelle, non interventionnelle, datamining, métaanalyse En face d un objectif, il y a plusieurs voies possibles : étude contrôlée étude observationnelle Attention aux temps de parcours définition des objectifs doivent être très clairs. Dans les études observationnelles, l importance de la représentativité de l échantillon choisi est critique : un biais de sélection est «irrattrapable». Dans une étude non interventionnelle, il n y a pas de modification de la relation médicale, n importe quel évènement nouveau dans cette relation même hors consultation fait basculer en étude interventionnelle. * le diaporama complet est disponible sur le site dans travaux CQFD Atelier 5 6 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

7 Méthodologie des essais cliniques en AMP Les points clés d une étude contrôlée Objectif prouver l efficacité d une approche (Différence entre «efficacy» et «effectiveness») Définir le critère principal de jugement de l efficacité : Permet de calculer la taille de la population et le justifier Rôle du statisticien à associer au plus tôt à relier avec le prestataire d analyse CRO mais avec une bonne connaissance (Ce travail ne doit se faire en binôme) - attention souvent plusieurs critères principaux et beaucoup de critères secondaires (ex : centralisation ou non du dosage, LH, E2, AMH, CFA, effet échographiste) Critères intermédiaires de jugement : nb d ovocytes ponctionnés, tx de fécondation,. Attention aux risques d analyses multiples non contrôlées ne pas répondre à plusieurs critères à la fois. Etre «béton» sur le rationnel et être très factuel dans les présentations de résultats Bien préciser dès le départ les limitations de l étude. Temps pour obtenir les approbations des autorités : 3-6 mois / Temps entre idée et premier patient : 1 an. 7 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

8 Étude contrôlée De quoi a-t-on besoin pour le Nombre de Sujets Nécessaires? : Supériorité : H0, hypothèse uni ou bilatérale, alpha (0.05), beta ( ), delta (Différence escomptée) et sigma +++ (Écart-Type de la mesure) à rechercher dans les essais comparables et la bibliographie). Infériorité : Quelle est la marge thérapeutique acceptable (Marge de Non- Infériorité) pour la borne inférieure de l intervalle de confiance? Comment a-t-elle été obtenue? Connaît-on Sigma? C est le point crucial Difficulté à déterminer l écart-type d une population Intérêt des études pilotes. Etudes adaptatives : correction/ajustement du nombre de sujets nécessaires en cours d étude. 8 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

9 Les points clés de l efficacité Bien détailler le protocole (qualité du synopsis d une étude et de la biblio de préparation). Limiter les écueils du recrutement : Principe : les patientes parfaites n existent pas -> critères d inclusions sont souvent trop stricts Voir au préalable la faisabilité dans le centre : essayer de définir le nombre de patientes qui auraient été inclues dans l année précédente. (problème du manque de qualité des bases de données dans les centres). Prévoir le temps nécessaire pour présenter l étude à une patiente et à la convaincre, (problème du manque de personnel et d implication dans les centres). Question sur la stratification : on stratifie en amont sur les classes d âge par exemple. Au contraire les ajustements sont plus souples et possibles au moment de l analyse. Le taux de perdus de vue est un élément clé de la validité de l étude. Trouver un système d alerte pour ne pas «laisser passer» des recrutements Importance cruciale de la fiabilité des Bases de Données : 9 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

10 Conduite juridique et réglementaire d un projet d étude Nathalie BESLAY Résumé* La présentation a permis d aborder les points suivants : Cadre légal et réglementaire des études Collecte des données à caractère personnel Architecture contractuelle Idées principales abordées au cours de cette présentation : Type d étude : Même si les données sont habituellement recueillies, si le suivi est différent ou plus fréquent, on se trouve dans le cadre d une étude interventionnelle. Le promoteur de l étude est LE RESPONSABLE. Le chapitre CNIL dans le consentement est OBLIGATOIRE. Consentement requis pour récupérer les données sur la religion, les habitudes sexuelles et si prélèvement biologique. Pour chaque étude, on doit se poser deux questions : quelle est la qualification de cette étude : interventionnelle ou non? Anonyme ou non? Anonyme : aucune identification faite Anonymisé : aucune identification possible, directe ou indirecte, de quelque manière que ce soit. C est un procédé irréversible. 10 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

11 Conclusions Les différentes présentations ont permis de bien identifier les contraintes et les points clés à prendre en compte pour assurer la qualité des études. Les prochains travaux viseront donc à : Mettre en perspective les différentes étapes de l études et les points clés à maîtriser à chacune d elles : en dégager des outils de contrôle et de maîtrise. Etablir un référentiel méthodologique permettant de classifier le niveau de qualité méthodologique des études en fonction des objectifs recherchés. 11 CR des Ateliers CQFD du 11 février Atelier n 5

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13 Conduite juridique et réglementaire d un projet d étude Nathalie BESLAY Avocat nathalie@beslay.net Cabinet Beslay + Le Calvé Avocats Paris 1

14 Plan Le cadre réglementaire de l étude CSP La collecte des données àcaractère personnel Loi I&L L architecture contractuelle 2

15 Le cadre légal et réglementaire des études 3

16 Classification légale générale 4

17 Les études dites «interventionnelles» Article L du Code de la santépublique «Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes "recherche biomédicale"» 5

18 Les recherches biomédicales dites «interventionnelles»: critères de qualification Mise en place d'un protocole précis Administration ou application d'une substance Utilisation d'une méthode de diagnostic invasive Recueil de données sous astreinte particulière Prélèvement d'échantillons biologiques spécifiques 6

19 Les études non interventionnelles Ne rentrent pas dans le champ d application de la loi Article L du Code de la santépublique «Les dispositions du présent titre ne s'appliquent pas : 1 Aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance» 7

20 Les études non interventionnelles : critères Absence de protocole de soins «VRAIE VIE» La stratégie médicale destinée à la personne qui se prête à la recherche relève de la pratique courante Recherches pour lesquelles les produits sont prescrits ou utilisés de manière habituelle, c est-à-dire l'utilisation doit être conforme à la notice d'instruction ou d'utilisation et à la prescription 8

21 Les études non interventionnelles : critères Aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance ne doit être mise en œuvre Absence de fourniture de produit par le promoteur La décision de prescription ou d'utilisation des produits utilisés pour la recherche doit être indépendante de celle d'inclure dans le champ de la recherche la personne qui se prête àcelle-ci 9

22 Les études dites «soins courants» Article L du Code de la santépublique «Les recherches visant àévaluer les soins courants, autres que celles portant sur les médicaments, lorsque tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues au protocole"» 10

23 La procédure d avis devant le CPP : champ d application Obligation de recueillir l'avis favorable du CPP pour Toute recherche biomédicale interventionnelle Toute recherche en soins courants («avis consultatif») Pas d avis pour les recherches non interventionnelles CPP compétent pour la région de localisation de l investigateur ou, le cas échéant, de l investigateur coordonnateur Si avis défavorable : demande d examen par un autre CPP (tiré au sort) Référentiel légal: Article L àl du CSP Article R àr du CSP 11

24 Rôle du CPP Le CPP rend son avis sur les conditions de validitéde la recherche, notamment au regard de : La protection des personnes, notamment la protection des participants L'adéquation, l'exhaustivité et l'intelligibilité des informations écrites ainsi que la procédure à suivre pour obtenir le consentement éclairé, et la justification de la recherche sur des personnes incapables de donner leur consentement éclairé La nécessité éventuelle d'un délai de réflexion

25 Rôle du CPP -suite La nécessité éventuelle de prévoir, dans le protocole, une interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou une période d'exclusion La pertinence de la recherche, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions L adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre La qualification du ou des investigateurs Les montants et les modalités d'indemnisation des participants Les modalités de recrutement des participants

26 Délais -CPP Délai de 35 jours à compter de la date de réception du dossier complet Le CPP, s'il ne se prononce pas, demande des informations complémentaires dans un délai de 5 semaines et dispose d'un délai supplémentaire de 30 jourspour rendre son avis

27 La procédure d avis devant le CPP : l obtention de l avis Après l obtention de l'avis du CPP, le promoteur doit informer: L'investigateur Le pharmacien de l'établissement de soins L AFSSAPS Le directeur de l'établissement de soins 15

28 La procédure devant l AFSSAPS Obligation de recueillir l autorisation de l AFSSAPS pour Toute recherche biomédicale interventionnelle Pas d autorisation: - pour les recherches non interventionnelles - pour les recherches en soins courants Référentiel légal: -Article L àl du CSP -Article R àr du CSP 16

29 La procédure devant l AFSSAPS : contenu du dossier 1. Un dossier administratif N de recherche sur le site de l Afssaps 2. Un dossier sur la recherche biomédicale 3. Un dossier technique relatif aux produits utilisés dans le cadre de la recherche 4. La copie de l'avis final du CPP 17

30 Délais -AFSSAPS Notification dans un délai maximal de 60 joursàcompter de la réception du dossier complet de demande d autorisation de recherche biomédicale

31 Voies de recours -AFSSAPS En cas de refus d'autorisation de l'afssaps Recours gracieux devant le Directeur général de l'afssaps dans les 2 mois de la notification du refus Recours contentieux possible devant le juge administratif dans les 2 mois de la notification du refus

32 La protection des données àcaractère personnel 20

33 Le référentiel légal Directive 95/46/ CE Loi du 6 janvier 1978 dite «Informatique et libertés»modifiée par la loi du 6 août 2004 Décret du 20 octobre

34 La notion de donnée àcaractère personnel Art. 2 de la loi : toute information relative àune personne physique identifiée ou qui peut être identifiée,directement ou indirectement, par référence àun numéro d identification ou àun ou plusieurs éléments qui lui sont propres Relèvent donc de la loi Les traitements informatiques de données directement identifiantes Les traitements de données indirectement identifiantes, c'est-à-dire d'informations susceptibles de permettre l'identification de personnes physiques, soit par référence àdes listes nominatives ou àd'autres fichiers, soit encore par recoupement d'informations Les numéros d identification 22

35 La notion de traitement Art. 2 de la loi : toute opération ou tout ensemble d opérations portant sur de telles données, quel que soit le procédé utilisé Relèvent donc de la loi La constitution informatique de fichiers ou de bases de données àcaractère personnel, et ce, quel que soit le moyen ou le support informatique Toute procédure de consultation, de télétransmission d information àcaractère personnel, et ce, quel que soit le moyen de télécommunication 23

36 La notion de responsable de traitement Art. 3 de la loi : «La personne, l autoritépublique, le service ou l organisme qui détermine les finalités et les moyens du traitement» Un responsable de traitement se caractérise donc par son pouvoir de décision dans la mise en place et la gestion d un traitement 24

37 La durée de conservation des données Art. 6 de la loi : les données sont conservées sous une forme permettant l identification des personnes concernées pendant une durée qui n excède pas la durée nécessaire aux finalités pour lesquelles elles sont collectées et traitées La durée de conservation des informations collectées doit par conséquent être limitée et proportionnée aux finalités du traitement de telles données La durée de conservation ne couvre pas la durée de l archivage 25

38 La collecte de données de santé Donnée de santé/donnée médicale? Principe :article 8 de la loi «Informatique et libertés» Il est interdit de collecter ou de traiter des données à caractère personnelqui font apparaître, directement ou indirectement, les origines raciales ou ethniques, les opinions politiques, philosophiques ou religieuses ou l appartenance syndicale des personnes, ou qui sont relatives àla santéou àla vie sexuelle de celles-ci 26

39 Les exceptions Article 8 II 1 de la loi «Informatique et libertés» «Les traitements pour lesquels la personne concernée a donné son consentement exprès» Article 8 II 6 de la loi «Informatique et libertés» «Les traitements nécessaires aux fins de la médecine préventive, des diagnostics médicaux, de l administration des soins ou de traitements, ou de la gestion de services de santé mis en œuvre par un membre d une profession de santéou par une autre personne àlaquelle s impose en raison de ses fonctions l obligation de secret professionnel» 27

40 Les exceptions (2) Article 8 II 8 de la loi «Informatique et libertés» «Les traitements nécessaires àla recherche dans le domaine de la santéselon les modalités prévues au chapitre IX» Article 8 III de la loi «Informatique et libertés» «données [ ] font l objet àbref délai d un procédéd anonymisation préalablement reconnu conforme aux dispositions de la présente loi par la Commission nationale de l informatique et des libertés» Article 8 IV de la loi «Informatique et libertés» «Les traitements, automatisés ou non, justifiés par l intérêt public» 28

41 Les formalités préalables devant la CNIL/études Chap. 9 de la loi : traitement des données à caractère personnel ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé+ MR-001 Chap. 10 de la loi : traitement des données de santé à caractère personnel à des fins d évaluation ou d analyse des pratiques ou des activités de soins et de prévention 29

42 Recherche dans le domaine de la santé DOSSIER CNIL CCTIRS Silence de 1 mois (ou 2 mois) Silence de 2 mois (ou 4 mois) REFUS AUTORISATION AVIS CONSEIL D'ÉTAT MISE EN ŒUVRE 30

43 Les projets de recherche Recherche (chapitre IX) Épidémiologie Recherche biomédicale (essais cliniques) Pharmaco-épidémiologie Ce qui se rapproche de la recherche au sens «essai clinique» ce qui est «très protocolé» : hypothèses, objectifs et collecte de données destinée à répondre aux objectifs Et qui n est pas collecté «habituellement» : il est nécessaire de constituer une «base de données» spécifique pour réaliser la recherche 31

44 L'évaluation des soins Demande d autorisation Silence de 2 mois (ou 4 mois) CNIL REFUS AUTORISATION CONSEIL D ÉTAT MISE EN ŒUVRE 32

45 Les projets d évaluation Évaluation (chapitre X) Données du PMSI Données issues des dossiers médicaux Données issues des systèmes d information des caisses d assurance maladie Données agrégées (non identifiantes) issues de bases initialement constituées pour une autre finalité Données ne nécessitant pas la présence du patient Possibilitéde décision unique pour un «dossier type» 33

46 Les procédures de données santé : formalités simplifiées MR-001 L autorisation unique en matière de pharmacovigilance (pas la matériovigilance) Les normes simplifiées 34

47 La méthodologie de référence MR

48 La méthodologie de référence MR-001 Article 54, 5 e alinéas et suivants Pour les catégories les plus usuelles de traitements automatisés ayant pour finalitéla recherche dans le domaine de la santé et portant sur des données ne permettant pas une identification directe des personnes concernées, la Commission peut homologuer et publier desméthodologies de référence, établies en concertation avec le comitéconsultatif, ainsi qu'avec les organismes publics et privés représentatifs, et destinées àsimplifier la procédure Méthodologie homologuée par décision du président de la CNIL le 5 janvier 2006 Simple engagement de conformité adressé à la CNIL 36

49 La méthodologie de référence MR-001 Essais cliniques et thérapeutiques (articles L CSP), avec les exclusions suivantes Les recherches avec identité complète des personnes La pharmacovigilance (article R CSP) Sauf si elles constituent une recherche biomédicale (sens L 1121), les recherches épidémiologiques: par exemple, les études de cohortes, les études cas-témoins, les études d'usage des médicaments, les recherches pharmaco-économiques et notamment celles relevant des dispositions du chapitre X de la loi «Informatique et libertés» Les recherches portant sur l étude des comportements Les recherches en génétique (non soumises L ) Les Autorisations temporaires d utilisation (ATU) Les inclusions suivantes Domaines de la physiologie, de la physiopathologie Études pharmacogénétiques / pharmacogénomiques / génomiques / protéomiques ancillaires ou non ancillaires Engagement de conformité Sensibilisation / dispositifs d alerte / outils 37

50 Synthèse du parcours réglementaire Etude clinique interventionnelle? non Recherche? non Evaluation des pratiques Etude anonyme oui CPP oui CCTIRS (chap.ix) Oui (chap.x) oui CNOM AFSSAPS MR1 Avis CNIL 38

51 La notice d information/consentement des patients 39

52 L information des personnes concernées I&L Les personnes auprès desquelles sont recueillies des données de santédoivent êtreinformées (article 32 de la loi «Informatique et libertés»): De l identité du responsable de traitement De la finalitépoursuivie par le traitement auquel les données sont destinées Du caractère facultatif ou obligatoire des réponses Des conséquences éventuelles d un défaut de réponse Des destinataires ou catégories de destinataires des données De l existence du droit d accès, de rectification et d opposition Des flux transfrontaliers de données 40

53 L information des personnes concernées I&L (2) Cas particulier (article 57 de la loi «Informatique et libertés») Les personnes auprès desquelles sont recueillies des données de santédans le cadre d étude cliniquedoivent également être informées: De la nature des données transmises De la finalité du traitement des données Des personnes destinataires des données De l existence du droit d accès, de rectification et d opposition 41

54 Le consentement -I&L Article 8 de la loi «Informatique et libertés»: santé, origine raciale/ethnique, vie sexuelle, convictions religieuses Article 56 de la loi «Informatique et libertés» «Dans le cas où la recherche nécessite le recueil de prélèvements biologiques identifiants, le consentement éclairé et exprès des personnes concernées doit être obtenu préalablement à la mise en œuvre du traitement de données» 42

55 L information liée àl étude -CSP ormation liée à l étude + information liée aux donn Étude interventionnelle Les informations communiquées relatives à l étude interventionnelle sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est recherché La lettre d information a pour objectif d informer les participants à la recherche de façon à leur permettre d exercer au mieux leur liberté de décision. C est un document écrit qui vient en complément de l information orale Document séparé de la notice de consentement Étude soins courants «Modalités d information des personnes soumises»au CPP Étude non interventionnelle 43

56 Le consentement liéàl étude -CSP Uniquement pour les études interventionnelles Le formulaire de consentement : contenu obligatoire article L CSP Le formulaire de consentement est un document distinct de la note d information 44

57 Synthèse Information et consentement écrit Consentement spécifique (CSP) et explicite : «données de santé», «données sur la race», «données sur la vie sexuelle» Une seule notice d information (CSP + I&L) Une seule notice de consentement (CSP + I&L et hébergement des données par un tiers ) 45

58 Les mesures de sécurité-recommandations majeures de la CNIL en matière de santé La gestion des mots de passe Les modalités de connexion et de déconnexion La journalisation des connexions et l exploitation de ces données La confidentialité des données L intégrité des données L architecture client/serveur La connexion à internet Recommandation sur letraitement des données de santéàcaractère personnel 4 février 1997 Recommandation sur les sites de santédestinés au public 8 mars

59 La convention avec l hôpital 47

60 Convention de surcoûts hospitaliers Les conventions concernant les frais supplémentaires pour les études cliniques portant sur des produits autres que les médicaments (art. R CSP) Principe: «Le promoteur prend en charge les frais supplémentaires liés à d'éventuels fournitures ou examens spécifiquement requis par le protocole de la recherche ou pour la mise en œuvre de celui-ci.» Etude ayant lieu dans un établissement de santé: «la prise en charge de ces frais fait l'objet d'une convention conclue entre le promoteur et le représentant légal de cet établissement.» - Une convention type, -Une grille de surcout - Une liste des documents 48

61 + Vos questions 49

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63 Méthodologie des essais cliniques en médecine de la reproduction & analyse critique de deux essais Etienne VARLAN, MD LYON, Journée du 11 février 2011

64 Introduction Attitude critique : Pourquoi faire des études (et les lire)? Démarche Scientifique et contrôle de qualité en AMP. Niveau «Evidence Based Medicine» nécessaire pour crédibiliser les études cliniques, diffuser les résultats pour publication. Consensus professionnel sur les nouveaux traitements et les pratiques. 2 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

65 Introduction Niveaux de preuves Classification des études selon le niveau de preuves établi par l ANAES : Niveau 1 : Essais contrôlés randomisés avec résultats indiscutables (méthodologiquement). Niveau 2 : Essais contrôlés non randomisés bien conduits. Niveau 3 : Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivis de cohorte par ex). Niveau 4 : Études cas-témoin, essais contrôlés présentant des biais. Niveau 5 : Études rétrospectives mal conduites et cascliniques. 3 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

66 Introduction Des études cliniques : dans quel but? Réglementaire : dépôt AMM, post-amm (Transparence). Phases III et Phases IV : Pharmacologique : POC - efficacy = can it work? Phase II b / études exploratoires de Phase II a : Pratiques médicales : effectiveness = does it work? Epidémiologique : pharmaco-épidémiologie (plan de management de risque). Essai de pharmaco-génomique (sélection de population). Essai à visée exploratoire prédictif, pronostique, diagnostique. Essai de qualité de vie. Essai d adhérence au traitement. Essai médico-économique. Méta-Analyse. 4 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

67 Introduction Classification des études Étude interventionnelle «contrôlée» 1 2 Étude non interventionnelle, sans modification de la relation médicale AFSSAPS CPP CCTIR CNIL 3 4 Méta-Analyse Data-Mining (analyse de données existantes) La qualification de l essai conditionnera la réponse à la question et l exploitation de l étude. Attention aux temps de parcours! 5 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

68 Étude contrôlée Critère principal Critère principal de jugement de l efficacité : Son CHOIX conditionnera la réponse à la question et la puissance de l essai. Il permet de calculer la taille de la population. Modification de la population en cours d étude? : Approche séquentielle du NSN par analyse intermediaire ou de futility : études adaptatives. 6 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

69 Étude contrôlée Étude en double insu 7 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

70 Étude contrôlée Critère de jugement : maîtrise de la variabilité Critère principal : Naissance vivante : Unique (singleton) : Critère reconnu. Le taux de grossesse cumulé / taux de grossesse par cycle. Variables intermédiaires (SURROGATE END POINT) : Biologiques : Centralisation ou non du dosage. Interprétation de la mesure au moment du cycle : LH ; E2. Uniformisation des techniques / calibrations des kits de mesure : AMH. Valeur prédictive des tests? : se sp VPP VPN dans plusieurs populations. Compte des Follicules anstraux CFA : Echographiste dépendant : Effet Centre. Critères intermédiaires de jugement : Nombre d ovocytes ponctionnés? Taux de fécondation? Autres (Voir la littérature +++). Attention aux risques d analyses MULTIPLES non controlées! 8 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

71 Étude contrôlée Design des études contrôlées Supériorité ou non-infériorité? Groupes parallèles ou non (cross-over) : Validité. Etude contrôlée : Jusqu à quel niveau (double, simple aveugle...). Uni ou multicentrique? Choix du comparateur : Actif / placebo. 9 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

72 Étude contrôlée Supériorité ou Non-Infériorité De quoi a-t-on besoin pour le NSN? : Supériorité : H0, hypothèse uni ou bilatérale, alpha (0.05), beta ( ), delta (Différence escomptée) et sigma +++ (Écart-Type de la mesure) à rechercher dans les essais comparables et la bibliographie). Infériorité : Quelle est la marge thérapeutique acceptable (Marge de Non- Infériorité) pour la borne inférieure de l intervalle de confiance? Comment a-t-elle été obtenue? Connaît-on Sigma? 10 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

73 Taille de l échantillon Exemple n 1 Calcul du nombre de sujets nécessaires étude Nyboe Andersen A et al, 2008 : 11 Journée Fertilité - Lyon 11 Février

74 Taille de l échantillon Exemple n 2 Calcul du nombre de sujets nécessaires étude Nyboe Andersen A et al, Journée Fertilité - Lyon 11 Février

75 Taille étude non interventionnelle Population d étude Définition : Étude Non-Interventionnelle / Étude Observatoire (Observational Study): Étude collectant des informations sur les évènements, sans intervention de l investigateur et sans modification de la relation entre le Patient et le Médecin. Objectif différent d une étude contrôlée : Ce n est pas une étude de preuve d efficacité mais à visée épidémiologique (Observatoire, registre) ou exploratoire. Notion d échantillon pour un observatoire : Partie d une population issue d un tirage au sort. Représentativité d un échantillon : Définir l échantillon par rapport à une population plus vaste dont il est issu et une population de référence. Justification de la traçabilité de la base de données source d où est tiré l échantillon. Attention aux pertes de charge (Refus des médecins, perdus de vue). Définir les modes d inclusion d entrée des sujets (médecins enquêteur, patientes). 13 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

76 Taille étude non interventionnelle Population d étude Pourquoi faire? : Demande de NSN justifiée par la réglementation française (CCTIRS) lors des dépôts de dossiers d études. Modes de calcul : H0 Delta comme pour une étude contrôle mais sans la rigueur de la randomisation. On peut aussi calculer la taille minimale d un échantillon d une enquête/observatoire à partir de données recueillies dans la population d études préalables grâce à des formules simples tenant compte du pourcentage de la variable qualitative dans la population ou de la variance estimée pour une donnée quantitative et de la PRECISION désirée (Voir Annexes). 14 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

77 Variables explicatives Résultats Elles permettront de prédire et d expliquer le résultat obtenu de votre essai sur le critère principal de jugement (le plus souvent le taux de grossesses). A définir avec le statisticien pour ajustement, stratification : stratifier c est découper en sous-groupes des populations dans le protocole, ajuster c est contrôler une variable lors de l analyse statistique. Des analyses multivariées (Régression linéaires, régression logistiques) permettront d étudier le «poids» des facteurs de succès. Elles sont réservées à des statisticiens chevronnés dialoguant avec les cliniciens +++. Attention à ne pas multiplier les variables à stratifier / ajuster avec le risque d effondrer la puissance de l essai! 15 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

78 Variables explicatives Ajustement Âge de la femme : Faire des classes (exemple : seuil de ans) / Âge de l homme. BMI : PCOS. Tabac ou non [quantifié]. Type de procédure : IVF ou ICSI. Cycles stimulés : Premier ou répétés / Nombre de cycles échoués. FSH basale. CFA : Notion de valeurs seuils et de reproductibilité de la mesure : Attention à un effet «Centre». Causes d infertilité secondaires : Difficiles à stratifier car non univoques. À discuter : AMH, E2, P sériques selon les méthodes de dosage, les périodes de dosage et les valeurs seuils. Interprétation de la qualité ovocytaire et embryonnaire et impact sur le résultat : centralisation ou non, méthode de cotation selon les centres. A concevoir en analyse exploratoire l agrégation des valeurs prédictives de succès du traitement. (Exemple: algorithme CONSORT = âge, FCA, BMI, FSH). 16 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

79 Analyse Résultats Biométrie et gel de la base : organisation du data-management : Clé du succès++. Analyse statistique : Intermédiaire, finale, en sous-groupes. Une coopération permanente investigateurs méthodologiste / statisticien. Interprétation : Perdus de vue. Intention de Traiter (ITT) est le «Gold standard». «Safety». «Full Analysis Set». «Per protocol». 17 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

80 Analyse Principales caractéristiques de la méthodologie Population d étude Contensement. Période «Screening» & Pré-Thérapeutique Population enregistrée : «Screening». Population non inscrite. Population inscrite dans le groupe placebo : «Lead-in». Population non randomisée. Population randomisée. Population d analyse : «Intent to treat». Période Thérapeutique Population n ayant pris aucun traitement. Population d analyse : «Safety». Population sortie pour intolérance au traitement sans évaluation clinique de l efficacité. Population d analyse : «Full Analysis Set». Population ayant eu au moins une violation du procole. Population d analyse : «Per Protocol». Population d analyse : «Suivi de l essai». Période Post-Thérapeutique Références Bibliographiques : SPILKER B. Méthodologie des études cliniques. Collection de l institut de recherches internationales Servier sous la direction de J.-P. Poirier. Paris, Édition : Doin. ISBN LE FLOCH J.-P. & PERLEMUTER, L. Essais thérapeutiques et études cliniques. Collection Abrégés. Paris, Édition : Masson. ISBN Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

81 Conduite de l essai Choix Choix du promoteur. Faisabilité de l essai : Moyens engagés-financement / capacité de recrutement des centres / délais. Mise en place de comités scientifique / de suivi d étude. Notion de prestataire et de gestion de projet : Recrutement et ouverture des centres. Monitoring. Data-Management. Analyse statistique (Biométrie). Rapport d étude et communication (publication-congrès). 19 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

82 Méta-Analyses Définitions & Règles Dans quel but? Estimation de l «effect size». Lever le doute sur des résultats discordants d études cliniques. Expliquer la variabilité des résultats. Quelques règles : Nombre d études > 2. Y-a-t-il un critère univoque de jugement?. Exhaustivité du recueil et revue de la littérature++. Qualification et sélection des études selon leur qualité méthodologique, (Scores de type Jadad). Analyse statistique sur RR, OR, DR. Méthode fixe ou aléatoire. Recherche de l hétérogénéité +++ (Q, I²). Analyse de sensibilité et interprétation. 20 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

83 Méta-Analyses Qu est ce qu on estime? Estimation par la MA Vrai effet Erreur = traitement + aléatoire + Biais Erreur aléatoire : Réduite par le nombre d essais. «Effet mécanique». Biais, erreur systématique : Dépend de la qualité des essais regroupés. Réduite par la rigueur méthodologique de la Méta-Analyse. Effet des essais biaisés tamponné par les autres essais. 21 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

84 Méta-Analyses Intervalles de Confiance P < 0.05 NS RR Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011

85 Méta-Analyses Recherche On peut faire une MA sur des données individuelles plutôt que sur des résultats publiés d étude si on possède les bases de données, c est encore plus fiable et nécessaire pour effectuer des analyses spécialisées [Méta-Régression]. Toujours vérifier la représentativité des patientes de chaque étude. Recherche de causes d hétérogénéité impliquant la stratégie statistique. Recherche d un biais de publication des MA (Funnel plot). Dans l avenir: Essor des comparaisons INDIRECTES de traitement par des Méta- Analyses utilisant des modèles Bayèsiens. 23 Journée Fertilité - Lyon 11 Février 2011