troviraux Nicolas TERRAIL, Pharmacie Lapeyronie CHRU de Montpellier LAROPHA, 18 juin 2009

Transcription

1 Les antirétroviraux troviraux Nicolas TERRAIL, Pharmacie Lapeyronie CHRU de Montpellier LAROPHA, 18 juin 2009

2 Les antirétroviraux Mode d action Les antirétroviraux disponibles Les adaptations posologiques Les effets indésirables Les interactions

3 Blocage de l entrée Traitements :Antirétroviraux troviraux (ARV) : Mécanismes d Actionsd Blocage des 3 enzymes Inhibiteurs de Fusion : ils empêchent la pénétration du virus dans la cellule en inhibant le réarrangement structural de la gp-41 du VIH-1. Anti CCR5 : ils empêchent le virus de se fixer sur les co-récepteurs CCR5 INTI ou NUC: Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse : ils bloquent la synthèse de l ADN pro-viral à partir de l ARN viral INNTI ou NNUC: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : ils bloquent totalement la synthèse (la duplication) de l ADN pro-viral à partir de l ARN viral Non Actifs sur le VIH-2 II : Inhibiteurs de l intégrase : ils bloquent l action de l intégrase et donc l incorporation de l ADN pro-viral dans l ADN de l hôte IP: Inhibiteurs de la protéase : ils bloquent l action de la protéase et donc le clivage et l'assemblage des protéines virales, indispensable à l'obtention de nouveaux virus infectieux

4 Les antirétroviraux troviraux disponibles en 2009

5 Les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse Abr DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo AZT Zidovudine Retrovir Gél à 100 et 250 mg PIH V + H Comp à 300 mg PIH V + H Sol buv à 100 mg / 10 ml PIH V + H Sol inj à 200 mg / 20 ml RH H ddi Didanosine Videx Comp à 25, 50, 100, 150, 200 PIH V + H Gel à 125, 200, 250 et 400 Poudre pour sol buv 3TC Lamivudine Epivir Comp à 150 et 300 mg, sol buv PIH V + H Emtricitabine Emtriva Gel à 200 mg et sol buv PIH V + H d4t Stavudine Zerit Gel à 20, 30 et 40 mg, sol buv PIH V + H ABC Abacavir Ziagen Comp à 300 mg et sol buv PIH V + H TDF Tenofovir Viread Comp à 300 mg PIH V + H

6 Les associations d analogues nucléosidiques et nucléotidiques DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo Zidovudine Lamivudine Combivir ( Retrovir + Epivir) Comp à 300/150 mg PIH V + H Lamivudine Abacavir Kivexa ( Epivir + Ziagen) Comp à 300/600 mg PIH V + H Emtricitabine Tenofovir Truvada ( Emtriva + Viread) Comp à 200mg/300 mg PIH V + H Zidovudine Trizivir Comp à PIH V + H Lamivudine Abacavir (Retrovir + Epivir + Ziagen) 300 mg/ 150 mg / 300 mg

7 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Abr DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo NVP Névirapine Viramune Comp à 200 mg PIH V + H XR 400 mg en développement Sol buvabie EFV Efavirenz Sustiva Comp à 600 mg PIH V + H Gel à 50 et 200 mg Sol buvable TMC 125 Etravirine Intelence Comp à 100 mg PIH H

8 Les associations d analogues nucléosidiques et non nucléosidiques DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo Emtricitabine Tenofovir efavirenz Atripla ( Emtriva + Viread +Sustiva) Comp à 200/300/600 mg PIH V + H

9 Les inhibiteurs de la protéase Abr DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo SQV Saquinavir Invirase Gél à 200 mg PIH V + H Comp à 500 mg IDV Indinavir Crixivan Gél à 100, 200 et 400 mg PIH V + H RTV Ritonavir Norvir Caps molles à 100 mg PIH V + H Sol buvable à 80 mg / ml Comp à 100 mg ( fin 2009) FPV fosamprénavir Telzir Comp à 700 mg PIH V + H Sol buvable à 50 mg / ml LPV Lopinavir / ritonavir Kaletra Comp à 200/50 mg Sol buvable à 80/20 mg par 5 ml PIH V + H ATZ Atazanavir Reyataz Gél à 150, 200 et 300 mg PIH V + H TPV Tipranavir Aptivus Caps molles à 250 mg PIH V + H DRV Darunavir Prezista Comp à 300 mg PIH V + H Comp à 400 mg en sept 09

10 Les inhibiteurs de l intégrase Abr DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo MK Raltegravir Isentress Comp à 400 mg PIH V + H Les inhibiteurs d entrée Abr DCI Nom Formes et dosages Statut Dispo T20 Enfuvirtide Fuzéon Poudre pour sol à 90 mg / ml PIH V + H MVC Maraviroc Celsentri Comp à 150 et 300 mg PH V + H

11 En 2009 Tous les ARV sont disponibles en double circuit ville hôpital sauf l Intelence : hôpital Tous les ARV sont en PIH Sauf le Celsentri: prescription hospitalière

12 3TC+ABC (Epivir( + Ziagen), Kivexa Comp à 600 mg / 300mg Posologie (Adulte): 1 cp / jour A jeun ou repas

13 Tenofovir + Emtricitabine Viread + Emtriva Truvada Comp à 245 mg/200mg Posologie (Adulte): 1 cp / jour Repas Adulte

14 Efavirenz EFV, Sustiva Gel à 50,100, 200 mg, Comp à 600 mg Posologie (Adulte): 1 cp à 600 mg / jour ou 3 gél à 200 mg en 1 prise (> 45 kg) Coucher Enfant

15 Nevirapine NVP, Viramune Comp à 200 mg Susp buv à 50 mg / 5 ml, 240 ml Posologie (Adulte): 1 cp / jour 14 jours puis 2/jour matin et soir poss une prise / jour Indifféremment repas Enfant

16 Etravirine, Intelence Comp à 100 mg 2 comp matin et soir aux repas ( milieu ou fin) Disponible uniquement à l hôpital

17 Truvada + Sustiva, Atripla Comp à 245 mg / 200 mg / 600 mg Posologie (Adulte): 1 cp / jour le soir au coucher Seule trithérapie rapie recommandée e en un seul cp

18 Traitement 1996 Zerit/Epivir/Crixivan Nb de cps 10 cps, 3 fois/j Dose journalière 1998 Retrovir/Epivir/Sustiva 5 cps, 2 fois/j 2002 Combivir (AZT/3TC)/EFV3cps, 2 fs/j 2003 Viread/ Emtriva/Sustiva 2004 Truvada/Sustiva 3cps en 1 prise 2 cps1 prise 2009 Atripla 1 cp/j But? Effets secondaires reduits, pas de restrictions alimentaires, bonne efficacité 18

19 Ritonavir RTV, Norvir Caps molle à 100 mg Sol buv à 80 mg / ml, 90 ml Posologie (Adulte): Tjs utilisé comme booster, dose réduite + autre antiprotéase ase Conservation à 2-8 C, 28 j à <25 C Aux repas

20 Fosamprenavir,FPV Telzir Comp à 700 mg Sol buv Posologie (Adulte): 1 comp + 1 norvir matin et soir Enfant

21 Lopinavir + Ritonavir,LPV+RTV Comprimés à 200/50 mg Comprimés à 100/25 mg Sol buv Posologie (Adulte): 2 comp x 2 / jour, 3 si sustiva ou viramune 5ml fois 2 sol Indifféramment repas cp Enfant Ne pas confondre anciennes capsules et comprimés!!! Kaletra

22 Atazanavir ATV, Reyataz Gelules à 300, 200 et 150 mg Posologie (Adulte): 1 gel à 300 mg ou 2 gel à 150 mg / jour, en 1 prise, associé a 1 gel de Norvir Ou 2 gel à 200 mg 2*200mg + 1 Norvir si sustiva Poster CROI mg X 2 sans rtv AMM première ligne juillet 08

23 Tipranavir TPV, Aptivus Caps à 250 mg Posologie (Adulte): 2 caps à 250 mg + 2 Norvir 2fois/jour

24 Prezista, Darunavir ( TMC 114) Comp à 300 mg ( 400 mg dispo en sept 09) Posologie (Adulte): 2 comp à 300 mg + 1 Norvir 2fois/jour 2 comp à 400 mg + 1 Norvir 1 fois / jour chez le naïf AMM 1ere ligne en une prise début d 09

25 Comp à 400 mg Posologie (Adulte): 1 comp à 400 mg 2fois/jour Isentress, Raltegravir Indifféremment repas

26 Celsentri, Maraviroc Comp à 150 et 300 mg Si tropisme R5 Prescription hospitalière Indifféremment repas

27 Enfuvirtide, Fuzeon T20 Flacon poudre, 90 mg En SC 1 injection 2 fois par jour

28 Les associations de 2 NUC ou INTI Prises jour Contrainte alimentaire Effets secondaires Toxicité Kivexa GSK Truvada Gilead 1 non 1 oui HSR CV: risque IDM? Surveillance rénale régulière +/- -

29 Adaptation à la fonction rénale Analogues nucléosidiques Anti CCR5

30 Didanosine VIDEX Cl créat (ml/min) > à à 30 < 10 HD, DP poids > 60 kg 400mg/j poids < 60 kg 250 mg/j non recommandé Emtricitabine EMTRIVA Cl créat (ml/min) > à à 30 < 15 intervalle 24h 48h 72h 96h HD = pleine dose après dialyse Zidovudine RETROVIR Cl créat < 15 ml/min ou HD: 100mg*2j ou 300mg/j

31 Lamivudine EPIVIR Cl créat (ml/min) > à à 30 5 à 15 < 5 150mg*1 150mg*1 50 mg*1 dose 300mg/j 150mg/j puis puis puis 100mg/j 50mg/j 25mg/j HD = pleine dose après dialyse Stavudine ZERIT Cl créat (ml/min) > à à 25 poids > 60 kg 40 mg/j 20mg/12h 20mg/24h poids < 60 kg 30 mg/j 15mg/12h 15mg/24h HD = pleine dose après dialyse

32 Tenofovir VIREAD Cl créat (ml/min) > à à 30 IR terminale intervalle 300mg/j 300mg/48h 300mg*2/sem 300mg/sem HD = pleine dose après dialyse Tenofovir + emtricitabine TRUVADA Cl créat (ml/min) > à 50 < 30 intervalle 1 cp/j 1 cp/48h non recommandé

33 Maraviroc CELSENTRI intervalle Cl créat (ml/min) 50 à à 50 < 30 pas d'inhibiteur ou APTIVUS/NORVIR avec inhibiteur INVIRASE/NORVIR 24 heures pas d'ajustement 24 h 48 heures 72 heures

34 Adaptation à la fonction hépatique

35 Atazanavir REYATAZ Child-Pugh Score normal Dose 400mg/j ou 300mg/j mg rtv 7 à 9 300mg/j > 9 non recommandé ritonavir déconseillé chez les patients insuffisants hépatiques Fosamprénavir TELZIR Pas d insuffisance Légère Child-Pugh 5-6 Modérée Child-Pugh 7-9 Sévère Child-Pugh mg X 2 / jour +100 mg RTV X 2 /j 700 mg X 2 / jour +100 mg RTV / j 450 mg (9 ml) X 2 / jour mg RTV / j 300 mg (6 ml) X 2 / jour mg RTV / j

36 Tipranavir APTIVUS Contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère

37 Les effets indésirables sirables Effets immédiats (premières res semaines ou mois) Troubles digestifs Hépatiques Névirapine, en début d de traitement Tipranavir Effets dermatologiques Allergies graves HSR abacavir ( HLA B5701) Toxidermies Viramune,, Sustiva, Intelence Prezista Hématologiques Anémie, neutropénie: nie: AZT Troubles neurosensoriels Sustiva Atteinte rénale: r Indinavir, Atazanavir? Tenofovir ( et long terme) IRIS Syndrome de reconstitution immunitaire Effets différés/chroniques (après quelques mois) Troubles métaboliques: Lipodystrophies Dyslipidémies Troubles cardiovasculaires Diabète Troubles osseux ( rôles) Troubles rénaux Neuropathies ( d4t ++) Risque d IDM et abacavir? Anomalies mitochondries: Déplétion en ADN mitochondrial NRTI Toxicité des analogues de la thymidine: AZT, d4t ++ Cancers?? Maraviroc, Raltegravir???

38 161 ABC et risque d IDM : quel est le mécanisme? L association entre ABC et risque d IDM est retrouvée dans plusieurs études L effet de l ABC serait (sub)aigu et réversible (risque disparaissant à l arrêt de l ABC) Ceci suggère que l ABC n a pas de propriétés pro-athérogènes Les résultats disponibles, nécessitant confirmation, suggèrent que l ABC agirait via un effet inflammatoire provoquant : Une instabilité et une rupture de plaques d athérome préexistantes Et/ou une thrombose (mise en évidence d une hyper-réactivité plaquettaire chez les patients recevant de l ABC (2) ) (1) Reiss P, CROI 2009, Abs. 152 ; (2) Satchell C, CROI 2009, Abs. 151

39 ABC et risque d IDM : attitude pratique chez les patients sous ABC Risque cardiovasculaire absolu élevé ou modéré Prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires modifiables (tabac ) Pas d alternative à ABC Alternative à ABC Poursuite ABC possible Remplacement ABC Risque cardiovasculaire absolu faible Pas d alternative à ABC Alternative à ABC OU Poursuite ABC possible Remplacement ABC Reiss P, CROI 2009, Abs. 152

40 ANRS C04 : risque d IDM et exposition aux inhibiteurs de protéase 149 Exposition cumulée (par année supplémentaire) Saquinavir ± r 0,80 0,96 1,15 p = 0,669 Indinavir ± r 0,98 1,10 1,24 p = 0,117 Nelfinavir 0,98 1,12 1,28 p = 0,110 Lopinavir/r 1,09 1,37 1,72 p = 0,006 Amprénavir/fosamprénavir ± r 1,19 1,52 1,95 p = 0,001 Résultats identiques si l analyse est restreinte aux patients en 1 ère ligne de traitement ARV à l entrée dans la cohorte 0,7 0,8 0,9 1 1,25 1,5 1,75 2 Odds-ratio ajusté (IC 95 %) Dans une analyse regroupant l ensemble des IP sauf le SQV, l odds-ratio d IDM est de 1,16 par année supplémentaire d exposition aux IP Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB

41 Risque cardiovasculaire et abacavir et Ip/r Recommandations 2009 Interventions sur paramètres modifiables à mettre en œuvre: tabac, lipides, HTA, exercice, régimer gime Patient naïf f et abacavir: : pas de recommandations Si haut risque CV et Charge virale indetec., voir si alternative avant introduction abacavir Si haut risque CV et Charge virale indetec., et abacavir depuis plus d un an, pas de recommandation de retrait Risque coronarien et exposition cumulée à certains IP/r (Kaletra( Kaletra, Telzir ) ) peut conduire à changement vers d autresd Ip/r : Invirase mais aussi Reyataz ou Prezista : : voire avec activité de ces Ip/r et bénéfice / risque Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, Rapport 2008, Addendum 2 du 20 avril 2009, Yeni et al

42 Nouvelles molécules et effets Prezista: Darunavir indésirables sirables Intelence: Etravirine Isentress: Raltegravir Celsentri: Maraviroc

43 Prezista : darunavir Essais Power 1,2 et 3 Triglycérides rides ( 10% vs 3%) Essai Titan Rashs cutanés s ( 12% vs 6%), risque d éruption généralisg ralisée e et syndrôme allergique grave rare

44 Intelence : Etravirine Essai DUET: Eruptions cutanées: 17% contre 11%, 2ème 2 semaine à J17, peu après s la 4éme 4 semaine: seulement 2% entraine arret traitement Pas de modif profil lipidique Pas de modification des constantes biologiques

45 Isentress: Raltegravir Essai Benchmrk: : CROI 2008 Risque tumeur: à prouver: légère l augmentation incidence? À vérifier à long terme Maux de tête en début d de traitement: décrit d par nos patients?

46 Celsentri: maraviroc Test Trofile,, 4 semaines 50% des patients Risque de cancer??? A surveiller avec vicriviroc: : 8 cancers en phase 2 ( Gulick JID 2007) Risque infectieux? Bonne tolérance générale g ( recul 30 patients chu de montpellier)

47 Les interactions Nombreuses Peuvent être bénéfiques Entre ARV Avec autres molécules Attention à l automédication

48 Différents types de cytochromes P450 La majorité des interactions a lieu au niveau hépatique Cytochromes P450 Mais aussi glucuronidation et inhibition UGT

49 Inducteurs Inhibiteurs Effets sur le métabolisme Effets sur les concentrations du médicament associé Mise en place de l effet Réversibilité de l effet après arrêt Progressive Max en 8-10 j Progressive Immédiat Immédiate

50 Cours VJullien, DIU Strategies thérapeutiques et antinfectieuses

51 Cours VJullien, DIU Strategies thérapeutiques et antinfectieuses

52 «Boost» avec le ritonavir Ritonavir: puissant inhibiteur de nombreux CYP dont le 3A4 Inhibition du métabolisme m des molécules associées Concentrations plasmatiques Utilisation RTV à faibles doses ( 100 à 400 mg/j) pour augmenter biodisponibilité des IPs associés s ( sauf NFV) Ex: IDV seul: 800 mg x 3 / j toutes les 8 h ( à jeun) IDV/r: 400/100 mg x 2 / j toutes les 12 h ( repas possible)

53 Cours VJullien, DIU Strategies thérapeutiques et antinfectieuses

54 ETRAVIRINE ( INTELENCE et autres ARVs) ETR peut être co-administr administré SANS ajustement de posologie avec la plupart des IP/r (sauf TPV et FPV) et avec les NRTIs Association possible SANS ajustement de dose NRTIs TDF ddi IP boostées au RTV - ATV DRV LPV SQV LPV/SQV Inhibiteurs d Integrase Raltegravir Elvitegravir /rtv Ajustement de posologie pouvant être requis FPV/r ( du FPV/r de 69%; diminuer poso) Ajustement de posologie requis MVC NON RECOMMANDE NNRTIs EFV NVP TPV/r RTV (full dose) IPs non boostées ATV IDV SQV Kakuda TN, et al. HIV Abstract PL5.2 Anderson MS, et al. IAS 2007, Abstract TUPDB02 Ramanathan S, et al. ICAAC 2007, Abstract H-1049 Davis et al. EACS 2007, Abstract P4.3/02

55 Ajustement de posologie du Maraviroc en présence d Etravirine ± Inhibiteurs des CYP Etravirine ± Inhibiteurs des CYP Posologie du Maraviroc (habituellement 300 mg bid) Etravirine + IP boosté (ex: DRV/rtv) Etravirine sans inhibiteur de CYP Maraviroc 150 mg bid per os Maraviroc 600 mg bid per os J Davis et al, EACS 2007

56 ETRAVIRINE et traitements associés ASSOCIATION POSSIBLE Agents modifiant le ph gastrique omeprazole ranitidine Methadone Contraceptifs oraux ethinylestradiol norethindrone Rifabutine Clarithromycine Une alternative doit être considerée pour le traitement des MAC ATD inhibiteurs sélectifs de la recapture de serotonine paroxetine Ajustement de posologie pouvant être requis Sildenafil ( concentration de sildenafil de 41 57%; la dose doit être augmentée) Atorvastatine* Digoxine* * Pas d ajustement de dose, à surveiller A eviter: Rifampicine: ETV Kakuda TN, et al. HIV Abstract PL5.2 Scholler-Gyure M, et al. IAS 2007, Abstract WEPEA106 Scholler-Gyure M, et al. EACS 2007, Abstract P4.3/01 PK ETR Congres Pco N. Orleans 2008

57 Maraviroc et ARV 150 mg X 2 si: IP/r sauf Aptivus et Telzir ( inhibiteurs) Quel que soit traitement associé 300 mg X 2 si: Telzir ou Aptivus Traitement sans IP/r ou INNTI 600 mg X 2 si: INNTI sans IP/r: Sustiva ou Intelence (inducteurs)

58 Maraviroc et traitements associés ASSOCIATION POSSIBLE Cotrimoxazole Fluconazole Peg ifn et ribavirine Methadone Buprenorphine Statines Contraceptifs oraux Ethinylestradiol Levonorgestrel Midazolam Ajustement de posologie pouvant être requis Itraconazole: maraviroc à 150 mg 2 fois par jour Rifampicine: poso maraviroc à 600 mg 2 fois par jour Clarithro, telithro: maraviroc à 150 mg 2 fois par jour Rifabutine + IP: maraviroc à 150 mg 2 fois par jour ( sf FPV/r) Non recommandé Efavirenz + rifampicine Millepertuis RCP Celsentri

59 ARV et antiépileptiques Carbamazépine Très fort inducteur du CYP3A4 posologie CBZ de 25 à 50% recommandée Effet inducteur de CBZ sur les ARVs Valproate de sodium Métabolisme par glucuronidation et inhibition UGT taux plasmatiques: dosage Lamotrigine Metabolisme par glucuronidation taux plasmatiques: dosage

60 ARV et antiépileptiques Antiépileptiques sans interactions médicamenteuses Gabapentine ( Neurontin ) Pregabaline ( Lyrica ) Levetiracetam ( Keppra )

61 Anxiolytiques Oxazepam ( Seresta ) Lorazepam ( temesta ) Temazepam ( normison ) Metabolisme par glucuronidation Ritonavir peut taux Association possible Zolpidem ( Stilnox ) et zopiclone ( Imovane ) Metabolisme modéré par le CYP3A4 Peu de modifications

62 Antidepresseurs ISRS + ritonavir: Deroxat, prozac, effexor tx plasmatiques Commencer à ½ dose Zoloft + ritonavir: tx plasmatiques Commencer à 1/3 dose Médicaments des troubles de l érection: tx plasmatiques ++ Doses très réduites Autres interactions Atazanavir et : IPP: Contre indiqués: - 70% Anti H2: 2h avant statines et IP Simvastatine: Atorvastatine: avec RTV commencer à 10 mg Prava, fluva: OK Rosu: OK