Traitement de l hépatite chronique C: du présent au futur

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1 Traitement de l hépatite chronique C: du présent au futur JP ZARSKI Clinique universitaire d Hépatogastroentérologie Pole Digidune CRI INSERM U-823 CHU de Grenoble

2 VHB, VHC et VIH : les grandes tendances de mortalité aux USA 7 6 Taux pour Hépatite B Hépatite C VIH Années Holmberg SD, AASLD 2011, Abs. 243 actualisé

3 Quels Progrès? 1974: hépatites post-transfusionnelles non A-non B (Feinstone et Prince) : Découverte du virus par clonage de cdna Grace à des plasmas très infectés (H Alter, NIH) : Sérologie VHC 1985: Premier traitement: Interféron α (J Hoofnagle)

4 H Alter M Houghton J Hoofnagle

5 Quels Progrès?? IFN 6M IFN 12M IFN+RBV PEG+RBV PEG+RBV+IP RVS (%)

6 Comment traiter? Interféron pégylé+ Ribavirine Génotype 1 Génotype 2,3 Génotype 4 à 6 12 mois Ribavirine: mg/j mg/j PCR: S12 6 mois Ribavirine: 800mg/j 12 mois PCR: S12

7 Génotype 1 : essai IDEAL P=0,57 60% P=0,20 40% 39,8% 38,0% 40,9% % RVS 20% 0% (406/1019) (386/1016) (423/1035) ViraferonPeg 1,5 + RBV ViraferonPeg 1,0 + RBV PegIFN alfa-2a 180+RBV Mc Hutchison et al. N Engl J Med 2009; 361(6):

8 Facteurs prédictifs de guérison Pré-thérapeutiques Per-thérapeutiques Hôte Virus Age, Sexe Fibrose Insulino-résistance Génétique Génotype Charge virale Cinétiques virales Exposition à la ribavirine Anémie S4 S12

9 Etude IDEAL :Génotype 1 CV < UI/ml Non Africain F0F1F2 Stéatose = 0 P<0.005 Glycémie < 5,6 mmol ALAT > N N= ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 OR ajustés (CI 95%) McHutchison et al. New Engl J Med 2009

10 Prédiction individuelle de la réponse Age Glycémie Fibrose ALAT Poids Ethnie Génotype Charge virale HOMA Sexe Probabilité individuelle!

11 Prédiction individuelle de la réponse virologique Probabilité d observer une RVS Patients N Cirrhose Non Non Non Non Non Non Non Oui Ratio ALAT Age (années) IMC (kg/m 2 ) ARN VHC (UI/mL) ,2 M 9 M 9 M 9 M 9 M Foster GR et al. Scand J Gastroenterol 2007

12 Prédiction génétique de la RVS malades Étude pangénomique Recherche de SNP polymorphisme «rs » lié à la RVS gène de l IL28B (IFN λ-3) 2 allèles (C et T) Ge D et al, Nature :399

13 Polymorphisme génétique de l IL28B P = 1.06 x P = 2.06 x 10-3 P = 4.39 x 10-3 P = 1.37 x Européens Africains Hispanique Ensemble Génotype Effectif T/T T/C C/C 102 : 433 : 336 T/T T/C C/C 70 : 91 : 30 T/T T/C C/C 14 : 35 : 26 T/T T/C C/C 186 : 559 : 392 Ge et al. Nature 2009

14 Poids du polymorphisme IL28B Odds-ratio p Génotye CC 7,88 0,00005 Génotype 2/3 7,20 0,0003 CV < UI/ml 3,58 0,007 Age (ans) 0,92 0,04 Cohorte de 1021 malades McCarthy et al, Gastroenterology 2010

15 Selon la réponse à S4 Réponse virologique soutenue [%] Patients avec RVR Indétectable Diminution >4 log Diminution [3 4[ log Patients sans RVR Diminution [2 3[ log 21 Peg-IFN α-2b 1.5 ug Peg-IFN α-2a 29 Diminution [1 2[ log 4 5 Diminution <1 log McHutchison et al, New Engl J Med 2009

16 Poids des facteurs : IL28B versus réponse S4 ARN à S4 ARN + à S4 Réponse prolongée (%) 85% 76% 100% 66% 31% 24% VPP VPN CC 69% 68% S4 (-) 84% 59% CC CT TT CC CT TT N Thompson et al, Gastroenterology 2010

17 Réponse virologique prolongée selon la réponse précoce (12 semaines) Réponse précoce Oui VPP = 65% RVP 65% Diminution 2 log Non VPN = 97% 3% Fried et al. NEJM 2002

18 Selon la réponse à S12 Réponse virologique soutenue [%] Patients avec RVPc Patients avec RVPp Patients sans RVP Peg-IFN α-2b 1.5 ug Peg-IFN α-2a Indétectable Diminution >4 log Diminution [3 4[ log Diminution [2 3[ log Diminution [1 2[ log Diminution < 1 log McHutchison et al, New Engl J Med 2009

19 Accompagner le malade Education thérapeutique RVS Naif Re trt HCV 1,4,5 HCV 2,3 5 0 IDE Pas d'ide Larrey et al, Hepatology 2007, 377A

20 La bithérapie à la carte Génotype 1: Court (24 semaines) Si RVR, absence de fibrose sévère Et Polymorphisme CC Génotype 2, semaines Si RVR, absence de fibrose sévère Et absence de fibrose

21 Génotype 1: Bithérapie courte si IL28B, RVR et charge virale basse %;RVS Si RVR P=0,21 P<0, *662 Génotypes 1 Taiwan 0 IL 28B CC IL 28B TT ARN < UI/ml ARN ui/ml 24 sem 48 sem Liu et al, AASLD 2011

22 Génotype 2/3: 16S vs 24S RVR: < ARN VHC - à S4 RVR 100% 80% 60% 40% 79 % 85 % RVP 16 semaines 24 semaines 20% n = % Pas de RVR 100% 80% 60% 40% 26 % p = 0, % 16 semaines 24 semaines 20% 0% Shiffman et al NEJM 2007

23 On peut gagner sur: L optimisation thérapeutique La dose de Ribavirine La prise en charge de l insulino-résistance La réduction de la durée du traitement en fonction de: La cinétique virale Le polymorphisme de l IL 28B Le combat contre les effets secondaires Les nouveaux interférons Les analogues de la ribavirine

24 Impact de la dose reçue de ribavirine % de RVS selon posologie de RBV 37,2% 35,9% 36,3% 43,3% 40,6% 42,5% 215/ / / / / /757 PegIFN α2b1,5 PegIFN α2b1 PegIFN α2a mg/kg/j >13 mg/kg/j McHutchison et al, New Engl J Med 2009

25 Impact de la concentration de ribavirine 0.4 p = 0.03 p = 0.05 Réponse Ribavirin(µg/ml/dose) Non réponse W12 of treatment W24 of treatment Larrat et al. Antimicrobial Agent Chemother 2003

26 Les enjeux: en 2012 Disposer d un traitement: Plus efficace (% RVS ) Plus court pour les génotypes 1: (24 semaines, voir moins) Avec moins d effets indésirables?? C est possible! C est réalisable! C est la trithérapie: PR+anti-protéase

27 Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine 5 NCR 3 NCR TRADUCTION Cadre de lecture Protéines structurales Protéines non-structurales MATURATION Host signal peptide peptidase Host signal peptidase NS2/3 protéase NS3/4A protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Core Glycoprotéines d enveloppe Protéase Serine protéase Hélicase CofacteurS erine protéase ARN-polymérase ARN-dépendante NCR : Non Coding Region Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

28 Télaprévir : mode d action Telaprévir Inhibe le clivage de la polyprotéine Host signal peptide peptidase Host signal peptidase NS2/3 protéase NS3/4A protéase C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B Core Glycoprotéines d enveloppe Protéase Serine protéase Hélicase CofacteurS erine protéase ARN-polymérase ARN-dépendante Télaprévir se lie à la protéase NS3A/4A empêchant la maturation de la polyprotéine NS et inhibant la réplication du VHC Adapté: Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

29 Anti-protéases et antipolymérases

30 Indications de traitement par tri-thérapie Fibrose > F1 Facteurs de progression (âge) Symptômes Chances de succès élevées Motivation POUR Fibrose F0F1 Effets secondaires Cout Risques d échec élevé Nouvelles molécules proches CONTRE Indications identiques à celles de la bi-thérapie

31 Indications thérapeutiques selon l AMM Hépatite virale chronique C de génotype 1 En association avec Peg-IFN + ribavirine Maladie hépatique compensée Non préalablement traitée Ou en échec à un précédent traitement Rechute Non répondeurs partiels Répondeurs «nuls»

32 Bilan pré-thérapeutique Virologie Co-infection VIH et VHB Charge virale, génotype viral (1a vs 1b) Evaluation de la fibrose hépatique Prédiction de la réponse Schémas thérapeutiques différents selon la fibrose Evaluation des comorbidités Contre-indications : hépatite auto-immune ECG : recherche de QT long (torsades de pointe) Facteurs de progression et de résistance

33 Inhibiteurs de Protéase NS3 en Développement Clinique Inhibiteurs peptidomimétiques: AMM Telaprevir (Incivo, Janssen) Boceprevir (Victrélis, MSD) Phase III TMC 435 (Tibotec) Danoprévir (ITMN 191ou RG 7227, Intermune, Roche) BI (Boehringer) Vaniprévir (MK 7009,Merck) Inhibiteurs de l interaction NS3/NS4A ACH 806 ou GS9132 (Achillion & Gilead)

34 ADVANCE : RVS T12PR T8PR PR % Malades avec RVS n/n = P<0,0001 P<0, % 69% 44% 271/ / / % Jacobson IM, et al. NEJM 2011

35 SPRINT 2 : RVS 100 RVS (%) % 63% 66% 23 28% 20 0 PR48 BOC TGR BOC44/PR48 n/n = 137/ / /366 Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011

36 Malades naïfs: la trithérapie raccourcie? Chez les malades ayant une ervr: ervr=réponse virologique rapide étendue Bocéprévrir: 28 semaines Télaprévir: 24 semaines Traitement de 48 semaines: F4

37 ADVANCE : RVS selon l ervr* % 83% 97% T12PR T8PR PR RVS (%) % 50% 39% n/n = 189/ /207 28/29 82/151 79/ / semaines 48 semaines ervr*+ ervr* * ervr : ARN VHC indétectable aux semaines 4 et 12 (<25 UI/ml) Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

38 ILLUMINATE : RVS en fonction du stade de fibrose F0 F2 F3 F4 75% 95% 82% 87% 88% RVS % 60 63% /391 94/ /124 31/38 111/127 29/33 ITT T12PR24* T12PR48* * ervr+ (ARN VHC <25UI/ml à S4 et S12 Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

39 ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B* CC CT TT RVS (%) PR48 T12PR PR48 T12PR PR48 T12PR n/n= 35/55 45/50 20/80 48/68 6/26 16/22 Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

40 La Phase initiale de bithérapie ou PIB? Bocéprévir: Pour augmenter le taux de ervr Et pour réduire ainsi la durée de traitement Si Baisse de CV<1Log: Succès plus limité Mais permet de débuter la trithérapie? Télaprévir: Pas d argument pour la PIB

41 SPRINT 2 : lead in et RVS 81% 79% ARN VHC 1 log 10 (74%) ARN VHC <1 log 10 (26%) Resistance Boceprevir : RVS (%) % 28% 38% ARN VHC 1 log 10 : BOC TGR : 4% (10/232) BOC/PR48 : 6% (13/231) ARN VHC < 1 log 10 : 20 BOC TGR : 52% (49/95) /62 3% 3/ BOC/PR48 : 40% (38/94) PR48 BOC TGR BOC/PR48 Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:

42 Malades en échec Trithérapie= trt de référence (89%) Rechuteurs: Trt rapidement si F3-F4 Envisagé si F2 Discuté si F0-F1 Répondeurs partiels Trt rapidement si F3-F4 Discuté si F 2 Rapport bénéfice/risque moins favorable si F0F1 Répondeurs nuls F3-F4: indiqué car pas d alternance F0-F2: rapport bénéfice/risque défavorable

43 REALIZE : efficacité globale (RVS) 100 *p<0,001 vs Pbo/PR48 RVS (%) % 66% * 64% * 0 Pbo/PR48 T12(DS)/ PR48 T12/PR48 n/n= 22/ / /266 Zeuzem EASL 2011

44 RESPOND 2 : efficacité globale (RVS) 100 RVS Rechutes p < 0,0001 p <0, % PR 48 BOC RGT BOC/PR48 Pas de différence significative entre les 2 bras BOC (OR : 1,4 ; IC95 % : 0,9-2,2) AASLD 2010 Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

45 REALIZE : RVS en fonction du type de non réponse Rechuteurs Répondeurs Partiels Répondeurs nuls % 83% 80 RVS (%) % 54% 59% 33% 29% 20 15% 5% 0 Pbo/ PR48 T12 (DS)/ PR48 T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12 (DS)/ PR48 T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12 (DS)/ PR48 T12/ PR48 n/n= 16/68 124/ /145 4/27 26/48 29/49 2/37 25/75 21/72 *p<0,001 vs Pbo/PR48 Zeuzem EASL 2011

46 Monitoring virologique Bocéprévir Télaprévir S2 X S4 X X S6 X S8 X X S12 X X S16 X X S24 X X S36 X X Fin du traitement X X Suivi: +12 semaines +24 semaines X X X

47 Bocéprévir: Règles d arrêt précoce de traitement S0 S4 S8 S12 S24 S28 PR PR + BOC ARN > 100 UI/ml ARN détectable Respond-2 : règle d arrêt Sprint-2 : 0 réponse à S24 Règle d arrêt Sprint-2 et Respond-2 Seuil : 9,3 UI/ml

48 Télaprévir: Règles d arrêt précoce de traitement S0 S4 S12 S24 S28 PR + TLV ARN > 1000 UI/ml ARN détectable Règle d arrêt ADVANCE et REALIZE < 1000 Règle d arrêt ADVANCE et REALIZE

49 Règles d arrêt Définies à priori Trop restrictives Trithérapie poursuivie si baisse régulière

50 Observance et Résistances Ne jamais diminuer la dose de l anti-protéase Respecter la durée de traitement en tri-thérapie Pas d indication de recherche de mutations de résistance en routine

51 Effets indésirables Effet II PR+Télaprévir PR+Bocéprévir PR Prurit 45-52% % Rash 35-37% 14-17% 17-37% (sévère) 6% Prurit anal 26% -- 6% EPO 21% 41-46% 21-24% Anémie: (10g/dl) (<8,5g/dl) 36% (9%) 41-45% (9%) 14-26% (2-4%) Arrêt 14% 16% 4-16%

52 Anémie Si virémie encore détectable: Dose de Ribavirine maintenue EPO peut-être prescrite selon les recommandations du PTT jusqu'à négativation de la virémie (89%) Si virémie indétectable: Dose de ribavirine peut-être diminuée EPO au cas pour cas (60%)

53 ADVANCE : Rash Incidence du rash (%) Télaprevir (T12PR) 37 Contrôle (PR48) Incidence du rash (%) Minime ou modéré 6 Sévère Typiquement eczématiforme et prurigineux, <30% S.C. 90% des rash sont minimes ou modérés Arrêt prématuré Telaprevir seul : 6% Traitement antiviral : 0,9% Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

54 Gravité de l éruption cutanée Grade 1 (léger): (37%) éruption localisée et ou éruption peu étendue, avec ou sans prurit

55 Gravité de l éruption cutanée Grade 2 (modéré): (14%) éruption diffuse atteignant jusqu à 50% S.C. + ou - desquamation, prurit, ou atteinte muqueuse pas d ulcération

56 Prise en charge des grades 1 et 2 Grade 1 Interruption du Télaprevir généralement non nécessaire éruption Grade 2 Interruption du Télaprevir généralement non nécessaire Interruption du Télaprevir: si extention (consultation dermato) J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavirine Traitement de l éruption légère ou modérée: suivi rapproché Dermo-corticoïdes: diprolène,diprosone pommade sur le corps, locapred, locoid pommade sur le visage antihistaminiques éventuellement : ( Xyzall ) Pas d exposition solaire ni à la chaleur Emollients, et vêtements souples, bains au bicarbonate de soude ou flocons d avoine En cas de corticothérapie per OS: Stopper tous les traitements????

57 Gravité de l éruption cutanée Grade 3 (sévère): (5%) S.C. atteinte > à 5O% et/ou 1 critère : présence de vésicules ulcérations muqueuses superficielles décollement épidermique lésions atypiques purpura infiltré

58 Prise en charge du grade 3 Grade 3 (Sévère): éruption diffuse >50% S.C; OU association à: Vesicules Ulcération muqueuse Décollement Epidermique Lésions atypiques Purpura infiltré éruption Grade 3 Non SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Telaprevir: arrêt immédiat J 7 absence d amélioration ou aggravation: arrêt de la ribavirine SCARs SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Arrêt définitif de tous les traitements Absence de réintroduction du TELAPREVIR

59 Suspicion de DRESS Eruption tardive (6 10 semaines) Fièvre prolongée Oedème facial Ganglions Dyspnée Que faire? Recherche d anomalies Biologiques Hyper-éosinophilie Lymphocytes atypiques Augmentation ALAT, créatinine Suspiction de DRESS: Arrêt de tout traitement Hospitalisation

60 Dress syndrome

61 Suspicion : Syndrome de Stevens Johnson / Lyell Survenue S1-8 après le début du traitement Fièvre Symptomes muqueux (douleurs, brûlures, érosions) Eruption diffuse: Douleurs sans prurit, vésicules, signe de Nikolski (décollement de l épiderme au frottement du doigt) Evolution rapide Que faire? Arrêt de tous les traitements Hospitalisation spécialisée Prise en charge dermatologique

62 Syndrome de Stevens-Johnson

63 Interactions médicamenteuses Effets des autres médicaments Induction des CYP3A Perte d efficacité et résistances? Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis: CI Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone:CI+/- Inhibiteurs des CYP3A Surdosage et effets secondaires Anti-fungiques (Kétokonazole:CI, Itraconazole, Posaconazole) Cimétidine et Méthoxslalène:CI Pamplemousse:évité

64 Interactions médicamenteuses Effets des anti-protéases Effet inhibiteur: Anti-arythmiques++ Allongement du QT et torsades de pointe Dérivés de l ergot de seigle++ Benzodiazépines Statines (simvastatine et lovastatine):ci+/- Anti-calciques Digoxine, Lidocaine, Warfarine Anti-calcineurines

65 Interactions médicamenteuses Effets des anti-protéases: Augmentation de l élimination: Ethinyloestradiol Escitalopram Zolpidem Desipramine Donc baisse d efficacité

66 Prescription pratique des antiprotéases Bocéprévir Télaprévir Victrélis 200 mg Incivo 375 mg Posologie 4 gélules / 8h (7-9) 2 gélules / 8h Collation Oui Oui (grasse) Prise si oubli <2h <4h Réduction de dose Non Non

67 12 Antiviraux directs en 2012 : modélisation du nombre de patients à traiter en France Bithérapie en 2010 Trithérapie attendue en 2012 Scénario 1 Scénario 2 Scénario 3 Total Naïfs «Non répondeurs» EASL 2011 Deuffic-Burban S., France, abstract 1362 actualisé

68 Les progrès: 1. La tri-thérapie: 1. I. Protéase puissants de 2 ème génération 2. I. Polymérase 2. La quadri-thérapie 3. Les Inhibiteurs de Protéase+les inhibiteurs de polymérase seuls?

69 47 Proportion de patients ayant une RVS24 (%) TMC435 : inhibiteur de protéase de 2 ème vague RVS chez des malades naïfs génotype 1 TMC mg 12 sem. P/R (n = 78) Réponse virologique soutenue (ITT) p = 0,008 n.s. p = 0,013 p < 0, TMC mg 24 sem. P/R (n = 75) 81 TMC mg 12 sem. P/R (n = 77) 86 TMC mg 24 sem. P/R (n = 79) 65 Placebo P/R (n = 77) Fried MW, AASLD 2011, Abs. LB5 actualisé

70 Inhibiteurs de la Polymérase Nucléosidiques: NS5b: Analogues de substrats naturels NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de résistance NS5a: Non nucléosidiques Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants

71 Inhibiteurs de la Polymérase Analogues nucléosidiques: NS5b R7128 (Pharmasset & Roche) BMS (BMS) IDX184 (Idenix) PSI-7977 (Pharmasset) Inhibiteurs non nucléosidiques GS-9190 (Gilead) PF ou Filibuvir (Pfizer) ANA-598 (Anadys Pharmaceuticals) BI (Boehringer) VCH-916 et -222 NS5a: BMS

72 PSI-7977 chez les patients naïfs de génotype (%) 98 Réponse virologique en ITT RVR RVRe RFT RVS mg + PEG/RBV 400 mg + PEG/RBV PEG/RBV * 50% des patients PR ont atteint la fin de traitement S48 Lawitz E, AASLD 2011, Abs. 225 actualisé

73 PSI-7977 chez les G2/3 : l IFN ne sera peutêtre plus nécessaire Réponse virologique soutenue Semai nes PSI-7977 RBV + PEG 12 semaines (n = 11) PSI-7977 RBV + PEG 8 semaines (n = 10) PSI-7977 RBV + PEG 4 semaines (n = 9) PSI-7977 RBV sans PEG (n = 10) n % < LOD* n % < LOD* n % < LOD* n % < LOD* RVS 24 6/ / / / *LOD : limite de détection de la charge virale Gane EJ, AASLD 2011, Abs. 34 actualisé

74 Les associations I. Protéase+I. polymérase Sont-elles plus efficaces? Peut-on se passer de: L interféron pégylé La ribavirine

75 ARN-VHC indétectable (%) INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase Réponse virologique Jour 13 Semaine 4 Semaine (n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10) NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo F E G BCDG 0 Gane et al, Lancet 2010

76 Synergie des combinaisons BI BI % PCR <25UI/l BI :I Protéase BI : I Polymérase J8 J15 J22 J mg+RBV 600mg+RBV 400mg: n=15 600mg: n=17 Zeuzem et al, AASLD 2010

77 Inhibition de la cible cellulaire de l hôte 1. Inhibiteurs d entrée virale (AC) CD81? Scavenger récepteur BI (SR-BI) 2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides Statines? Sécrétion des VLDL? 3. Inhibiteurs de la cyclophiline B Interagit avec la région C-terminale de NS5B Debio Insulino-résistance 5. Récepteurs nucléaires PPAR Farnésoid X récepteur (FXR) Œstrogène récepteur (ESR)

78 L hépatite C: c est un marché juteux! Rachats récents: Pharmasset par Gilead: 11Milliars de Dollars Anti-NS5b Inhibitex par BMS: 2,5Milliards de Dollars Nouvel interféron

79 Conclusions L hépatite chronique C devient une maladie virologique L éradication virale est possible grâce à la trithérapie dans 65-75% des cas Elle sera bientôt observée dans 85-90% des cas Les challenges restant sont: Réduire la durée du traitement (Génotype 1): 6 mois Abandonner l Interféron, voir la Ribavirine Un traitement simple (1cp/j) sans effets indésirables

80 L hépatite C: un pole de référence à Grenoble! Cliniciens: V Leroy MN Hilleret A Keita Ana path: N Sturm Virologue: S Larrat Pharmacologue: F Stanke Réseau Prométhée: B Froissart P Fonti E Enselme H Mollard ARC et TEC: A Plagès A Cheveau IDE: N Muller M Gervasoni INSERM U-823: P Marche E Jouvin-Marche MA Thélu