Traitement de l hépatite C : Carré d As

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1 Traitement de l hépatite C : Carré d As Christian TREPO Dpt. Hépatologie Hôpital de la Croix-Rousse Unité de recherche sur les hépatites INSERM 1052 LYON

2 Webster Lancet 2015 Evolution de la RVS chez les Patients avec Hépatite Chronique C

3 Mortalité cumulée (%) Mortalité cumulée (%) HCV infection and global mortality risk The REVEAL HCV Cohort Study adults, Taiwan 1095 anti-hcv positive ; 69.4% HCV-RNA detectable Anti-HCV Ab positive, HCV-RNA detectable Anti-HCV Ab positive, HCV-RNA undetectable Anti-HCV Ab negative 20 Hepatic causes 20 Extrahepatic causes 19,8% p<0,001 for intergroup comparison p<0,001 for HCV-RNA detectable vs undetectable p<0,001 for intergroup comparison p<0,001 for HCV-RNA detectable vs undetectable ,8% ,2% 11,0% ,6% 2 0,7% Follow-up (years) Follow-up Suivi (années) (years) Lee MH et al. J Infect Dis 2012;206:

4 All cause mortality (%) SVR improves global survival P < 0,001 No SVR SVR Time (years) Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24): SVR : Sustained virological response

5 I had a dream Traitement sans IFN Barrière génétique élevée pas de résistance Pan genotypique 1 cp/jour Très bonne tolérance Peu/pas d interaction médicamenteuse Durée brève (12 semaines) SVR > 90 % "Bon marché" Inspired by Jordan Feld, Donald Jensen and Hubert E. Blum

6 CARRE D AS 1) Perfectovir 2) Pas de résistance 3) # plus de groupes particuliers, VIH, insuffisants rénaux 4) Le meilleur est à venir? Concurrence des titans Raccourcissement du traitement et du coût

7 (previr) (asvir) (buvir)

8 Les nouveaux antiviraux directs anti-vhc Direct Acting Antivirals (DAAs) 1) Antiprotéases NS3 PREVIR - 1ère génération BOCEPREVIR TELAPREVIR - 2ème génération SIMEPREVIR (OLYSIO) ASUNAPREVIR (BMS) 2) Anti-NS5A ASVIR - DACLATASVIR (BMS) - LEDIPASVIR (GILEAD) - OMBITASVIR (ABBVIE) 3) Anti polymérases BUVIR - SOFOSBUVIR (GILEAD) - DASABUVIR (ABBVIE)

9 Ledipasvir/Sofosbuvir: A Single Tablet Regimen (STR) Ledipasvir Picomolar potency against HCV GT 1a and 1b 1 Effective against NS5B RAV S282T 2 Once-daily, oral, 90 mg LDV NS5A inhibitor Sofosbuvir Potent antiviral activity against HCV GT 1 6 High barrier to resistance Once-daily, oral, 400-mg tablet Ledipasvir/Sofosbuvir STR Once-daily, oral fixed-dose (90/400 mg) combination tablet No food effect >2000 patients treated LDV NS5A inhibitor SOF - NS5B nucleotide polymerase inhibitor SOF - NS5B nucleotide polymerase inhibitor 1. Lawitz E, et al. EASL 2011, poster 1219; 2. Cheng G, et al. EASL 2012, poster 1172

10 RVS12 (%) SAPPHIRE-II viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + exviera (dasabuvir) + ribavirine : 12 semaines RVS en fonction du traitement antérieur , , /86 65/65 139/146 Rechute Réponse partielle Réponse nulle Zeuzem S, Allemagne, EASL 2014, Abs. O1 actualisé

11 RVS12 (%) TURQUOISE-II : viekirax + exviera + RBV pdt 12 à 24 semaines chez G1 cirrhotiques RVS12 chez les G1a 12 semaines 24 semaines G1a Naïfs G1a Rechuteurs G1a Répondeurs partiels G1a Répondeurs nuls Poordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé

12 Questions en suspens - Cirrhose sévère 24 semaines? - G3?? (SOF, DCV, GS5816)? - Vraie vie? - Retraitement des échecs. - Interactions médicamenteuses.

13 HIV-HCV COINFECTIONS Même traitement que les mono-infectés. Attention aux interactions médicamenteuses*. *(Guidelines EASL. J Hepatol 2014)

14 La preuve du concept de la curabilité ( 95 %) pour tous les groupes de patients est désormais ETABLIE

15 1) Promouvoir le dépistage 2) Réduire la transmission (UDIV) Libre accès aux DAAS par coûts Pas de médecine comptable Ne pas réserver l accès aux malades les plus sévères

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17 TRANSITIONS ACTUELLES EN FRANCE 1) Fin des inhibiteurs de protéases de 1ère génération (Boceprevir,Telaprevir) et de l usage de l IFN. 2) Confirmation spectaculaire de l efficacité et de la tolérance des nouveaux DAAs. 3) Seuls les patients évolués ( F3) y ont actuellement accès. 4) Tous les autres patients doivent-ils attendre!!!

18 BILLION $$$ QUESTION QUI PEUT ATTENDRE ET QUI NE PEUT PAS = MILLIARDS D EUROS!

19 Mortalité d origine hépatique ou transplantation hépatique % Carcinome hépatocellulaire % Evolution post thérapeutique chez les F3F4 Mortalité d origine hépatique ou transplantation hépatique Carcinome hépatocellulaire N = 530 p < 0,001 N = 530 p < 0,001 Sans RVS Sans RVS Avec RVS Avec RVS Temps (années) Temps (années) Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308(24): RVS : réponse virologique soutenue

20 SURVIVAL ACCORDING TO ELASTOMETRY 1457 malades VHC + suivis pendant 5 ans Survie globale 91% Elasticité du foie Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970 9

21 patients (%) PRETHERAPEUTIC PREDICTION OF RESPONSE (CUPIC / F4 NR / TELAPREVIR BOCEPREVIR PEG IFN) ANTI E1/E2 Antibody response prediction anti-e1e2 (+) anti-e1e2 (-) n=18 Arnaud C., Trépo Ch., Petit MA.. Clin research hepatol 2014, 38:12-7 Antivir ther 2013,18:

22 Décision de traiter F2/F4 Symptômes Ages > 50 Comorbidités POUR F0/F1 Non progresseurs Bien équilibrés Coût CONTRE

23 Etapes du choix d un traitement anti VHC Patient VHC Génotypes G 1 a/b G 2 G 3 G4 G 5/6 Sévérité de la maladie Cirrhose > F2 F0/F1 Manifestations systémiques Histoire thérapeutique Naïf NR PEG + Riba NR IP 1 NR AVD Comorbidités traitements associés AMM remboursement / Recommandations

24 Molécules et combinaisons approuvées par EMA Sans IFN G1,4 Simeprevir + Sofosbuvir G1,4 G2,3 Sofosbuvir + RBV G1, 2,3,4 Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV G1,3,4,5,6 Sofosbuvir Ledipasvir (Harvoni) ± RBV ABT-450*/r + Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV Jul Dec Jan Jun Jul Dec Jan Jun Jul Dec Jan Jun Jul Dec Jan Jun Jul Dec Telaprevir (G1) Sofosbuvir (G1,3,4,5,6) Simeprevir (G1, 4) Daclatasvir (G4) Boceprevir (G1) Avec IFN

25 Les futurs AVD GS-5816 ACH-3102 ABT-530 MK-8408 TD-6450 Shinazi R, Liver Int 2014

26 Peut-on arrêter la surveillance? Cirrhose initiale + comorbidité Régression de cirrhose (PBH) + pas de comorbidité Pas de fibrose initiale + comorbidité SURVEILLANCE Pas de fibrose initiale + Pas de comorbidité 26

27 A l exception des patients infectés par le VIH, avec lymphome, avec cryoglobulinémie symptomatique, Le traitement dépend du stade de fibrose F2 sévère (??) et plus La décision thérapeutique est soumise à une RCP d un centre expert Contrôle prévu des pharmaciens et prescriptions par les CPAM

28 Interactions médicamenteuses : une réalité Prudence en cas de cardiopathie La RVS est associée à une régression de la fibrose chez la majorité des non-cirrhotiques Chez le cirrhotique le risque de CHC persiste, plus fréquent chez les personnes âgées, avec élévation des GGT, diabète, prise d alcool Maintien d un dépistage chez les patients F3 et cirrhotiques

29 CONCLUSIONS ( III ) Adapter les RCP et leur rendre leur sens Promouvoir/valider l approche de non perte de chance