Maladies systémiques induites par les médicaments

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1 Maladies systémiques induites par les médicaments Dr Agnès Duquesne Département de Pédiatrie Consultation de Rhumatologie pédiatrique Hôpital Edouard Herriot - Lyon

2 Critères d une maladie induite N existe pas avant le début du traitement Débute après l exposition au traitement Régresse ou disparaît après l arrêt du traitement

3 Adverse Drug Reaction (ADR) Définie par la World Health Organization Type A : réaction prévisible, fréquente, en relation avec l action pharmacologique du médicament Surdosage Effets secondaires 80% Intéractions médicamenteuses Type B : imprévisible, indépendante de l action pharmacologique du médicament Intolérance réaction idiosyncrasique 20% Mécanisme allergique ou d hypersensibilité Réaction auto-immune

4 Classification des réactions allergiques ( type B) Gell et Coombs: Type I : Hypersensibilité immédiate IgE dépendante Type II : cytotoxicité IgM ou IgG dépendante Type III: réactions à complexes immuns circulants ( activation du complément) Type IV: hypersensibilité retardée par sensibilisation des lymphocytes T

5 3 mécanismes possibles Allergie Hypersensibilité: Maladie sérique Pseudo-maladie sérique DRESS Réaction auto-immune: Lupus induit Hépatite auto-immune Vascularite sclérodermie

6 Maladie sérique Décrite en 1905 après injection de sérum anti-diphtérique de cheval Tableau classique: fièvre, adp, éruption cutanée, troubles gastro-intestinaux, malaise souvent associés à une atteinte rénale (ptu, htu) Dépôts de CIC dans les petits vaisseaux, activation du complément et inflammation secondaire

7 Pseudo-maladie sérique Notion introduite par Gleishman en 1984 en raison des différences cliniques et biologiques avec la maladie sérique Début en moyenne 1 semaine après la prise du médicament (3 jours - 3 semaines) Clinique: plaques urticariennes, arthralgies, adp, dlrs abdominales, ± fièvre Biologie: pas de CIC, Complément Nl, pas de Ptu Durée : 3-8 jours Bon pronostic, (4 cas avec séquelles prolongées King 2003)

8 Pseudo-maladie sérique

9 Arthralgies + éruption Pseudo-maladie sérique

10 Médicaments en cause Cefaclor Ciprofloxacine Minocycline Carbamazépine AINS Phénylbutazone Triméthoprine-sulfaméthoxazole

11 CEFACLOR Céphalosporine de 2ème génération Incidence PMS Kunnamo 1986 : 4,7 / enfants avant 16 ans 238 enfants avec arthrite : 15 SSLD Centre de Pharmaco-vigilance ( ) 137 effets secondaires sous Céfaclor dont 94 PMS Incidence PMS sous Céfaclor: 0,024 à 0,2% 8 cas rapportés entre 1989 et 1990 par T.Vial Âge moyen: 3,5 ans délai : 5,8 jours ( 2-8) Arthralgies 8/8, urticaire 7/8, fièvre 3/8 Durée moyenne des symptômes: 3,4 jours ( 2-6) Hospitalisation 4/8 Évolution bénigne : 8/8

12 mécanisme Pas de preuve d un mécanisme identique à la maladie sérique ( pas de CIC, Complément normal) Possible mécanisme idiosyncrasique mettant en jeu une biotransformation hépatique de la drogue mère Pas d explication sur le mécanisme de la PMS avec le Céfaclor et sa plus grande fréquence chez l enfant Pas de réaction croisée avec les autres céphalosporines

13 Maladies auto-immunes induites par les médicaments 89 / (0,2%) ADR systémiques autoimmunes déclarées entre (Centre Français de Pharmacovigilance T. Vial 1997) Dont : lupus 61% (54 cas) sclérodermie 8% Dermatomyosite 12% ACAN + 19% Délai minimum : 1 mois de traitement 100 médicaments différents impliqués

14 Lupus induit : critères Hess (NEJM 1988) Prise d un médicament potentiellement inducteur de lupus Pas de lupus préexistant ACAN + et au moins un signe clinique de Lupus systémique Amélioration clinique et biologique à l arrêt du traitement

15 Lupus induit : signes cliniques Sex-ratio 3F/1H Délai d apparition: 6 semaines - 2 ans Début le plus souvent brutal Fièvre, malaise,éruption, arthralgies ou arthrites (petites et grosses articulations,symétrique) myalgies,pleurésie Atteinte SNC et atteinte rénale ( GN) rares Signes cutanés inconstants Critères ACR incomplets

16 Lupus induit : signes biologiques VS, anémie non hémolytique Pas de leucopénie ni thrombopénie ASAT, ALAT C3, C4, CH50 normaux ACAN 100% des cas Taux variable 1/80 à 1/600 Pas d Ac anti-adn natifs Ac anti-histones 95% des cas p-anca inconstants

17 Lupus induit : évolution Régression des symptômes en 4 à 6 semaines après l arrêt du traitement Disparition des ACAN en 6 à 12 mois Rechute habituelle en cas de réintroduction du médicament Présence isolée d ACAN : pas d arrêt de traitement

18 Médicaments en cause Minocycline Hydralazine Procaïnamide Methyldopa Sulfasalazine Anti-TNFα Anticonvulsivants Interféron α

19 Minocycline Antibiotique de la famille des tétracyclines utilisé dans le traitement prolongé de l acné 4 types de maladies induites par le ttt chez 82 patients (Elkhayam 1999) suivis pendant 3 ans Pseudo-maladie sérique 12 cas Lupus induit 36 cas Hépatite auto-immune 30 cas Vascularite 4 cas Age moyen: 17 ans Symptômes les plus fréquents: arthralgies, arthrites, fièvre, éruption Délai moyen : 16 jours (PMS), 30 mois (lupus) Biologie: ACAN 95% p-anca 20/24 Ac anti-histone 4/31

20 Pathologies induites par la Minocycline (Elkayam et al. Revue de la littérature) caractéristiques Pseudo-maladie sérique (n=12) Lupus induit ( n=36) Hépatite autoimmune( n=30) Vascularite (n=4) Sexe F / M 6/6 30/6 21/9 3/1 Âge moyen 18 (12-31) 17 (14-31) 23 (14-49) 24(19-32) Dosage mg/j Durée du ttt 16 jrs(7-35) 30 mois(6-72) 19 mois(2-120) 30mois(24-36) Arthralgies Arthrites Fièvre Éruption Ictère Pleurésie ACAN - 36/36 (100%) 25/28 (89%) 2/4(50%) Anti-ADN - 4/35 (11%) 7/22 (32%) 0/3 (0%) anti-histone - 4/31 (13%) 2/9 (22%) 1/3 (33%) p-anca - 10/13 (77%) 6/7(85%) 4/4(100%) anticardiolipine - 10/30 (33%) 3/5 (60%) 0/3 (0%)

21 Anti-TNFα Infliximab et étanercept Apparition d ACAN chez 11% des patients après 6 mois de traitement Lupus vrai exceptionnel ( < 10 cas publiés)

22 Mécanisme : hypothèses médicaments jouant le rôle d haptène et rendant l ADN antigénique Diminution de la méthylation de l ADN des lignées T CD4 Surexpression du LFA-1 entraînant une auto réactivité via l apoptose des macrophages et l exposition au système immunitaire du matériel chromosomique

23 Réactions d hypersensibilité DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ( Bocquet et al 1996) Ou «réaction d hypersensibilité aux anticonvulsivants» 94 cas publiés 11 cas rapportés aux USA sur 5 ans ( )

24 Critères diagnostiques 1/ éruption cutanée médicamenteuse 2/ anomalies hématologiques Hyper éosinophilie >1,5 G/l ou présence de lymphocytes atypiques 3/ participation systémique Adénopathies > 2 cm ou hépatite ( transa x2) ou néphrite interstitielle ou pneumopathie interstitielle ou cardite (atteinte myocardique) DRESS= association de 3 critères, un de chaque catégorie

25 Signes cliniques Délai: 1 à 8 semaines Fièvre constante, prolongée sur plusieurs semaines Éruption cutanée morbilliforme puis érythrodermie et desquamation, érythème facial péri-orbitaire Biopsie cutanée: infiltrat superficiel et péri-vasculaire ± infiltrat à éosinophiles Atteinte ORL fréquente : poly- adénopathies Atteinte hépatique: transaminases, HM, hépatite fulminante Atteinte rénale: néphrite interstitielle Atteinte pulmonaire: pneumopathie interstitielle à éosinophiles Atteinte myocardique

26 Signes biologiques Hyperleucocytose à éosinophiles 90% jusqu à /mm3 Infection concommitante 64% Virale: HHV6, CMV, Mycoplasma Pneumoniae Traitement : arrêt définitif du médicament incriminé Corticothérapie orale Pronostic: 10% mortalité (hépatite fulminante) Néphropathie interstitielle Péricardite, myocardite Délai de guérison: plusieurs semaines à plusieurs mois rechutes possibles

27 Médicaments en cause Anti-convulsivants: carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital Sulfasalazine Minocycline Sulfaméthoxazole/triméthoprime Captopril Allopurinol

28 Mécanisme Facteurs prédisposants probables: Acétyleurs lents Antécédent personnel ou familial de DRESS Incapacité génétique à détoxifier certains métabolites toxiques par anomalie du cytochrome P 450 ( oxydes arènes pour les anti-convulsivants) Rôle de co-facteur de certains virus (HHV6)

29 Vascularites d hypersensibilité Série de Garcia-Porrua (2001): Délai de 1 à 3 semaines après la prise du médicament Signes cutanés 100% Purpura vasculaire 78,1% Rash maculopapuleux 17,2% Rash urticarien 14,7% Signes articulaires 29,7% Atteinte viscérale digestive ou rénale 15,6% histologie : vascularite lymphocytaire ou leucocytoclasique Nécrose fibrinoïde inconstante Médicaments en cause: ATB, anticonvulsivants, AINS Guérison complète habituelle

30 Vascularites à ANCA Exceptionnel en pédiatrie Tableau clinique comparable à celui des vascularites primitives ( Churg et Strauss, Wegener, micropolyangéite) Délai de plusieurs mois à plusieurs années Atteintes viscérales graves améliorées par l arrêt du traitement Médicaments incriminés: D-Pénicillamine, sulfasalazine, minocycline

31 Conclusion Peu d études spécifiques en pédiatrie Y penser devant des manifestations cutanées et articulaires aiguës Bon pronostic habituel Nécessité de déclaration au centre de Pharmaco- Vigilance Faut-il continuer à utiliser la minocycline dans l acné?

32 Remerciements Julie MANIERE et Behrouz KASSAÏ Service de Pharmacologie clinique, Centre d Investigations cliniques Faculté de Médecine Laennec Lyon 3e Thierry VIAL Centre Régional de PharmacoVigilance 162 Av.Lacassagne - Lyon 3e