Depuis la parution de la mise au point sur la nébulisation. La nébulisation en D o n n é e s n o u v e l l e s. Nebulization 2007 RÉSUMÉ

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1 La nébulisation en 2007 Nebulization 2007 J.P. Chaumuzeau* RÉSUMÉ Un certain nombre de développements ont marqué le domaine de la nébulisation thérapeutique au cours des trois dernières années. Ils concernent principalement : les générateurs à membrane ; les nouvelles conditions de prescription en rapport avec la sortie de la réserve hospitalière de la quasi-totalité des médicaments nébulisables ; la révision des bonnes pratiques de l aérosolthérapie ; la nouvelle norme européenne ; des actions de formation et d enquête épidémiologique d envergure. Mots-clés : Nébulisation - Aérosols médicamenteux - Nébuliseurs à membrane (ou à tamis). Summary: A certain number of developments have occurred in the area of therapeutic nebulization in the last three years. They principally cover: mesh nebulizers; new guidelines on prescription following the fact that almost all nebulizer medicines are now available in any pharmacy; a review of good practices in aerosol therapy; a new European standard; new (large-scale) training programs and epidemiological studies. Keywords: Nebulization - Medicinal aerosols - Mesh nebulizers. Depuis la parution de la mise au point sur la nébulisation parue dans La Lettre du Pneumologue en décembre 2000 (1), un certain nombre de développements notables sont intervenus dans ce domaine thérapeutique particulier. Cette brève revue de synthèse concerne principalement les progrès technologiques des générateurs, les nouveaux médicaments destinés à la nébulisation, l évolution de la réglementation et quelques publications marquantes. * Centre médical des Pins, Lamotte-Beuvron. Membre du Groupe Aérosolthérapie de la SPLF. LES AVANCÉES TECHNOLOGIQUES Elles sont essentiellement matérialisées par la commercialisation en 2005 des nébuliseurs électroniques à tamis (ou à membrane). Ce nouveau procédé de génération d aérosol utilise une fine membrane métallique percée de plusieurs centaines ou de quelques milliers de trous minuscules (2 à 5 μm) et insérée dans un anneau piézo-électrique qui la fait vibrer à une fréquence de 100 à 120 khz. Les orifices (réalisés par laser ou par électrolyse) sont de forme conique, plus larges du côté de l arrivée du liquide que de celui de la chambre d éjection de l aérosol. Les variations de pression induites par les vibrations et la taille de l orifice de sortie conditionnent les caractéristiques de l aérosol produit. Ces appareils, dont le principe de fonctionnement est totalement différent de celui des générateurs pneumatiques ou ultrasoniques habituels, présentent de nombreux avantages : ils sont compacts, légers et parfaitement silencieux ; ils fonctionnent sur secteur ou sur piles classiques ; leur volume résiduel est très faible, ce qui leur permet de nébuliser de très petits volumes de médicaments ; la granulométrie est parfaitement adaptée à la déposition bronchique (MMAD de 3 à 4 μm) ; le débit d aérosol est élevé, nettement supérieur à celui des appareils pneumatiques, ce qui permet de raccourcir très sensiblement la durée des séances (2,5 ml en environ 3 minutes) ; ils sont compatibles avec toutes les formes médicamenteuses (solutions ou suspensions). Le progrès serait déterminant si quelques inconvénients pouvaient être levés, car : les difficultés de nettoyage et de stérilisation nécessitent d utiliser un système de décontamination à chaleur humide, onéreux et encombrant. L usage est, en conséquence, peu approprié à un service collectif ou multiquotidien ; le coût d achat est très supérieur à celui des appareils traditionnels ; la prise en charge par l Assurance maladie est, à ce jour, très restrictive (réservée à la mucoviscidose). Deux appareils de ce type sont actuellement disponibles en France : l eflow rapid (Pari-PulmoMed) et l Atomisor pocket Aeroneb Go (Diffusion Technique Française) [figures]. Une adaptation technique permettant une délivrance essentiellement pendant la phase inspiratoire est actuellement à l étude (I-neb). 57 LPN 2-mars-avril 2007.indd 57 20/04/07 15:26:27

2 Figures. Nébuliseurs électroniques à tamis. En haut : Atomisor pocket Aeroneb Go (Diffusion Technique Française) ; en bas : eflow rapid (Pari-PulmoMed). Des modèles multidose et adaptés à la ventilation assistée sont également en voie de commercialisation, de même qu un appareil à tamis fixe et capteur vibrant (Micro Air, Omron). Des technologies alternatives innovantes, à mi-chemin entre l aérosol-doseur pressurisé et le nébuliseur, sont en cours de développement ou de commercialisation. Ce sont des systèmes mécaniques à came ou à ressort qui permettent d appliquer une très forte pression (de l ordre de 300 bars) sur un liquide médicamenteux, et d en provoquer ainsi l expulsion à travers un fin gicleur. Il existe des modèles multidose (Respimat, Boehringer Ingelheim) et monodose (AERx, Aradigm-Novo Nordisk) pour l instant utilisés avec des bronchodilatateurs (Berodual ), et ultérieurement destinés à une future insuline inhalée. LES NOUVEAUTÉS EN MATIÈRE MÉDICAMENTEUSE Jusqu à fin 2005, la pharmacopée française comptait officiellement dix spécialités dotées d une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l usage en nébulisation : neuf pour l inhalation bronchopulmonaire et une pour les voies aériennes supérieures, dont quatre disponibles en officine de ville, et six réservées à l usage hospitalier. Depuis novembre 2006, le dipropionate de béclométasone (Beclospin ) est disponible en officine de ville. Présentée en récipient unidose de 400 mg ou 800 mg, cette suspension doit être utilisée avec un appareil pneumatique. Elle est réservée au traitement de l asthme persistant sévère de l enfant ou du nourrisson, en cas d impossibilité d utiliser les autres dispositifs pour inhalation. Sa prescription est accessible à tout médecin. Depuis janvier 2007, le colistiméthate sodique (Colimycine ), solution pour nébulisation, est disponible en officine de ville. Présenté en flacon dosé à un million d unités, cet antibiotique polypeptidique doit être utilisé avec un appareil pneumatique. Son usage est réservé au traitement des primocolonisations ou des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose. Cette spécialité, dotée d une AMM française depuis 2004, est soumise à prescription initiale hospitalière de six mois. Le renouvellement est libre. À noter enfin que, depuis septembre 2006, Ventoline solution pour inhalation par nébuliseur n est plus disponible en flacon de 10 ml avec compte-gouttes, mais exclusivement en récipients unidoses. Parallèlement, le développement des génériques se poursuit. Quatre molécules sont substituables (budésonide, ipratropium, salbutamol et terbutaline), distribuées par six laboratoires pharmaceutiques, dont un qui commercialise les quatre. Ce sont donc au total, en ce début 2007, 12 spécialités princeps et 9 présentations génériques qui possèdent une AMM pour l administration par nébulisation. Toutes, sauf une, sont désormais disponibles en officine de ville (tableau I). Bien que n étant pas un médicament à usage thérapeutique proprement dit, le chlorure de métacholine en solution pour nébulisation, actuellement fabriqué par la Pharmacie centrale des hôpitaux, fait l objet d un projet d obtention d une AMM européenne de la part d une société canadienne. La procédure bute actuellement sur des obstacles logistiques liés à des formulations et des dosages jugés inappropriés. Dans la revue bibliographique récente concernant ce domaine particulier, on peut également relever : un essai contrôlé du sérum salé hypertonique en nébulisation biquotidienne (4 ml à 7 %) dans le traitement d appoint de la mucoviscidose (2). Présentant cette procédure comme une thérapeutique additionnelle peu coûteuse et efficace, cette publication a suscité de nombreux commentaires interrogatifs ; 58 LPN 2-mars-avril 2007.indd 58 20/04/07 15:26:29

3 Tableau I. Spécialités ayant l AMM pour une administration par nébulisation*. Classe Groupe DCI Bronchodilatateurs Anti-inflammatoires Anti-infectieux Anticholinergiques β2-adrénergiques Corticostéroïdes Cromone Antibiotiques Antiparasitaire Ipratropium bromure Salbutamol Terbutaline Budésonide Béclométasone Cromoglicate de sodium Colistine Tobramycine Pentamidine Mucolytique Désoxyribonucléase Dornase α Antiagrégant plaquettaire Décongestionnant des VRS Analogue de la prostacycline Iloprost Melaleuca viridiflora Spécialité (Date d AMM) Atrovent (1992) Ventoline (1973) Bricanyl (1992) Pulmicort (1994) Beclospin (2006) Lomudal (1980) Colimycine (2004) Tobi (2000) Pentacarinat (1989) Pulmozyme (1994) Ventavis (2003) Gomenol soluble (1950) Générique(s) Conditions de prescription Appareillage particulier Mélange 3 PRS Oui 1 PRS Oui 1 PRS Oui 4 RC Oui RC Oui RC PIH Oui Non Dilution PIH Oui Non Non RC Oui Non PIH Oui Non Non RUH + PRS (rétrocession) RC Oui Non Non PIH : prescription initiale hospitalière (renouvellement non restreint) ; PRS : prescription réservée à certains spécialistes (pneumologues et/ou pédiatres et/ou cardiologues) ; RC : régime commun (prescription libre) ; RUH : réservé à l usage hospitalier (dispensation en ville soumise au régime de la rétrocession) ; VRS : voies respiratoires supérieures. * Source : résumé des caractéristiques du produit un essai randomisé de la ciclosporine nébulisée dans la prévention du rejet chronique après transplantation pulmonaire (3), qui tend à montrer que cette procédure est bien tolérée et significativement efficace ; une étude expérimentale sur un modèle animal de cancer bronchique par nébulisation de gemcitabine (4), qui conforte le concept actuellement en cours de développement de chimiothérapie en aérosol (sujet qui a fait l objet d une synthèse d actualité au cours du Congrès de pneumologie de langue française, à Lyon, en février dernier) ; une revue générale (rare) sur le sulfate de magnésium utilisé en association avec les β2-agonistes nébulisés dans le traitement de l asthme aigu grave (5). Six essais contrôlés regroupant 300 patients ont été retenus. Les bénéfices résultant de cette association sont considérés comme significatifs, tant sur l amélioration de la fonction ventilatoire que sur le nombre des hospitalisations d urgence ; dans une observation rapportée de l évolution persistante d une mycobactériose pulmonaire à Mycobacterium avium chez un sujet VIH négatif malgré une chimiothérapie spécifique prolongée, la situation est très préoccupante. L administration trihebdomadaire pendant 3 mois d une dose de 100 µg d interféron γ1b par nébulisation ultrasonique a entraîné une négativation rapide des bacilloscopies et une stabilisation de la situation (6) ; à noter enfin l obtention récente d une AMM européenne pour Exubera, première insuline inhalée. Bien qu il ne s agisse pas d une nébulisation à proprement parler (mais d un inhalateur de poudre), ce dispositif représente une innovation technologique de taille, puisqu il s agit de la première utilisation à large échelle de la voie inhalée en vue d une absorption systémique rapide à travers la membrane alvéolocapillaire. Cette technique fera prochainement l objet d une synthèse dans la Revue des maladies respiratoires. Les actualités réglementaires Les nouvelles modalités de prescription Jusqu à la fin de l année 2005, seules quatre des dix spécialités dotées d une AMM pour usage en nébulisation étaient disponibles en officine de ville et pouvaient être prescrites 59 LPN 2-mars-avril 2007.indd 59 20/04/07 15:26:29

4 librement. Les six autres étaient placées sous le régime de la réserve hospitalière, et leur délivrance aux patients ambulatoires était tributaire de la rétrocession et de la bonne volonté des pharmacies à usage intérieur. Le début de l année 2006 a été marqué par la sortie de la réserve hospitalière de l ensemble de ces médicaments, sauf un (Ventavis ). Ces onze spécialités sont donc désormais disponibles en officine de ville, sous réserve toutefois de quelques conditions de prescription (ordonnance initiale hospitalière ou prescription réservée à certains spécialistes). Prescription par tout médecin (régime commun) : Beclospin, Gomenol, Lomudal, Pentacarinat, Pulmicort. Prescription réservée aux pneumologues et aux pédiatres : Atrovent, Bricanyl, Ventoline. Prescription initiale semestrielle par un médecin hospitalier et renouvellement intermédiaire par tout médecin : Colimycine, Pulmozyme, Tobi. Ventavis reste soumis au régime de la réserve hospitalière. On trouvera le détail de ces stipulations dans le tableau I synthétique actualisé. La liste des produits et prestations remboursables (LPPR), qui s est substituée à l ancien TIPS, précise les modalités de prise en charge par l Assurance maladie (Journal officiel du 2 octobre 2001) : l appareil est loué : le forfait hebdomadaire est dégressif selon que le traitement dure 4 semaines, 65 semaines ou davantage ; les consommables (nébuliseur, masque, embout buccal, coupelles, etc.) sont achetés et remboursés à un tarif forfaitaire selon une périodicité fixée par le prescripteur. De ce fait, la prescription doit comprendre deux ordonnances : une ordonnance pour le médicament, précisant l identité et l âge du patient, le nom de la spécialité et le dosage unitaire, le nombre de séances pour jour, la dose par séance, la durée du traitement ; une ordonnance pour le matériel, précisant l identité du patient, le type d appareil à louer, le produit et le volume à nébuliser, la nature de l interface et la périodicité de renouvellement des consommables. Les textes réglementaires Les propositions de bonnes pratiques de l aérosolthérapie par nébulisation rédigées en avril 1997 et publiées dans la Revue des maladies respiratoires (7) ont fait l objet d une révision et d une réactualisation complètes dans le courant de l année Ce travail a été réalisé par le Groupe aérosolthérapie (GAT) de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) et complète utilement la traduction française des recommandations européennes (8), également publiée dans la même revue. Texte de référence, bien que non officiel, ce document, qui doit être publié cette année, précise de manière exhaustive toutes les indications officiellement validées de la nébulisation à visée thérapeutique (et, par voie de conséquence, toutes celles qui ne le sont pas) [tableau II]. Tableau II. Indications validées* de la nébulisation médicamenteuse (AMM 2007). Maladie asthmatique BPCO Mucoviscidose VIH+ et sida HTAP primitive État congestif des voies aériennes supérieures Asthme persistant léger ou asthme d effort (cromoglicate de sodium) Traitement continu de l asthme persistant sévère de l enfant (béclométasone, budésonide) Asthme aigu grave (ipratropium, terbutaline, salbutamol) Poussées aiguës (ipratropium, salbutamol, terbutaline) Encombrement bronchique chez l enfant de plus de 5 ans (dornase α) Infections pulmonaires chroniques à Pseudomonas aeruginosa (colistine, tobramycine) Prévention des infections pulmonaires à Pneumocystis carinii en cas d allergie ou d intolérance aux sulfamides (pentamidine) Amélioration de la tolérance à l effort et des symptômes chez les patients en classe fonctionnelle III (iloprost) Traitement d appoint (Melaleuca viridiflora) * L utilisation d autres formes médicamenteuses dans d autres indications n est donc ni conforme aux AMM ni validée. La norme NF EN Cette norme européenne et française adoptée en 2004 (9) constitue une avancée importante dans l homogénéisation des pratiques de nébulisation, car elle précise : comment doit être mesurée la granulométrie (impacteur en cascade, appareil à aspiration simulant la respiration du patient, résultat exprimé en masse cumulée en fonction du diamètre) ; comment doit être mesurée la masse d aérosol délivrée au patient (pompe simulant la respiration, principe actif recueilli sur un filtre inspiratoire, résultat exprimé en ml de solution recueillie pour 2 ml de charge initiale) ; quelles sont les informations obligatoires qui doivent figurer sur les modes d emploi de tous les nébuliseurs commercialisés, quel que soit leur type (pneumatique, ultrasonique ou à tamis) : volume minimal et maximal de remplissage (ml), pression d utilisation du compresseur (Kpa), débit d air d alimentation murale (l/mn), température maximale de la cuve ( C), niveau sonore (dba), granulométrie (courbe de répartition des parti- 60 LPN 2-mars-avril 2007.indd 60 20/04/07 15:26:30

5 cules cumulée en masse), masse délivrée au patient (ml pour 2 ml de fluorure de sodium à 1 %), débit d aérosol délivré au patient (ml/mn). Cette norme est actuellement en cours de révision, le principal changement étant la possibilité d utiliser des mesures de granulométrie alternatives à l impacteur en cascade. La correction définitive doit être adoptée cette année. Quelques faits récents en matière de communication et d information Fin 2004, dans la perspective d une prochaine sortie des bronchodilatateurs nébulisables de la réserve hospitalière, le GAT de la SPLF a mené une enquête nationale sur la pratique de l aérosolthérapie par nébulisation : l enquête NUAGES (nébulisation, usages et avenir en médecine générale et spécialisée). Cinquante mille questionnaires ont été adressés à des médecins généralistes, aux pneumologues, à des pédiatres et à des ORL. Près de réponses ont attesté de l intérêt majeur des professionnels pour la nébulisation. Comme cela était prévisible, les principaux prescripteurs de ce type de traitement sont les pneumologues (une centaine de patients traités annuellement) et les ORL (une cinquantaine environ), suivis par les pédiatres. Plus surprenant : les indications sont multiples et débordent largement le cadre des AMM, en particulier chez les ORL. Conjointement, de nombreux produits sont utilisés au quotidien sans avoir d AMM pour cette voie d administration, en particulier des formes injectables de corticoïdes et d antibiotiques, et ce alors même qu une forme conditionnée avec AMM est disponible. De plus, hormis chez les pneumologues, des combinaisons de produits sont fréquemment recensées avec des mélanges de trois, voire quatre spécialités différentes, sans aucune validation scientifique, ce qui témoigne de la grande diversité des pratiques. Si les pneumologues s adressent majoritairement aux prestataires d assistance à domicile pour la délivrance du matériel, tous les autres prescripteurs confient cette tâche au pharmacien d officine. Il existe enfin un besoin clairement exprimé et majoritaire de formation et d information sur cette technique de traitement, en particulier dans les domaines des médicaments et des indications, du choix des matériels et du circuit de distribution. Les résultats détaillés et commentés de cette enquête doivent être publiés cette année dans Respiratory Medicine. Deux actions de formation d envergure ont été réalisées en lien direct avec ce travail : l une en collaboration avec l UTIP (organisme de formation continue des pharmaciens d officine), qui a débouché sur une cinquantaine de réunions ayant rassemblé plus de participants dans toute la France fin 2005-début 2006 ; l autre en collaboration avec l industrie pharmaceutique, aboutissant à la publication prochaine, dans le courant de cette année, de fiches pratiques sur l aérosolthérapie par nébulisation à l usage des pneumologues. On mentionnera enfin : la sortie, en janvier 2006, de la deuxième édition de l ouvrage L aérosolthérapie par nébulisation (10), rédigé et révisé par des membres du GAT, qui se veut un document de référence en langue française sur le sujet ; un site Internet : élaboré par le groupe ADMIT (Aerosol Drug Management Improvement Team), et plus particulièrement consacré aux différents types de matériels d inhalation, avec leurs avantages, inconvénients et particularités d utilisation. Initialement rédigé en anglais, ultérieurement multilingue, ce site devrait s ouvrir aux patients en Pour la deuxième fois depuis sa création en 1970, l ISAM (International Society for Aerosols in Medicine), actuellement présidée par un Français, va tenir son congrès bisannuel dans l Hexagone, à Tours, du 16 au 20 juin Un grand nombre d experts européens et nord-américains sont attendus autour de thèmes d actualité tels que la modélisation du dépôt des aérosols dans les voies aériennes, les futurs générateurs en voie de développement, l aérosolthérapie chez les malades ventilés, les nanoparticules, la nébulisation à visée systémique, les interactions des aérosols avec la clairance mucociliaire, entre autres. n R é f é r e n c e s b i b l i o g r a p h i q u e s 1. Chaumuzeau JP. Quelle est la place de la nébulisation en ville? La Lettre du Pneumologue 2000;3(6): Elkins MR, Robinson M, Rose BR et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 2006;354: Iacono AT, Johnson BA, Grurich WF et al. A randomized trial of inhaled cyclosporine in lung-transplant recipients. N Engl J Med 2006;354: Gagnadoux F, Pape AL, Lemarie E et al. Aerosol delivery of chemotherapy in an orthoptic model of lung cancer. Eur Respir J 2005;26: Blitz M, Blitz S, Hughes R et al. Aerosolized magnesium sulfate for acute asthma. Chest 2005;128: Hallstrand TS, Ochs HD et al. Inhaled IFN-gamma for persistant nontuberculous mycobacterial pulmonary disease due to functional IFN-gamma deficiency. Eur Respir J 2004;24: Propositions de bonnes pratiques de l aérosolthérapie par nébulisation. Assises nationales 4-5 avril Rev Mal Respir 1997;14: Becquemin MH, Chaumuzeau JP. Adaptation des recommandations de l European Respiratory Society sur l aérosolthérapie par nébulisation par le Groupe Aérosolthérapie de la Société de pneumologie de langue française. Rev Mal Respir 2004;21: Vecellio L. Systèmes de nébulisation : savoir lire la nouvelle norme. Info Respir 2004;60: Dautzenberg B, Diot P (coordinateurs) et al. L aérosolthérapie par nébulisation [2 e édition]. Paris : éditions Margaux Orange, 2000; 213 pages. 61 LPN 2-mars-avril 2007.indd 61 20/04/07 15:26:30