Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides

Transcription

1 Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides Nicole COUPRIE Hématologie Spécialisée Décembre 2002

2 Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides Historique et définitions les anticorps antiphospholipides (apl) le syndrome des antiphospholipides (SAPL) Aspects cliniques et biologiques lupus anticoagulant (LA) «biologique» : tableau «clinique» et biologie (LA, facteurs...) le SAPL : biologie (LA, acl, Ac anti-β 2 GPI, ape ) et clinique Physiopathologie du SAPL Perspectives Nicole COUPRIE - LA et apl / 2

3 Historique 1906 Wasserman : diagnostic syphilis 1952 Conley et Hartman : LED et TCA 1963 Bowie : thrombose et LED 1972 Fernstein et Rapaport : LA 1980 Soulier et Boffa : pertes fœtales et LA 1983 Hughes : syndrome des anticardiolipines, SAPL 1994 Asherson : SAPL primaire et secondaire 1996 Alarcon-Segovia, Cabral : SAPL/cofacteurs Nicole COUPRIE - LA et apl / 3

4 Définition : les apl Les apl sont des auto-anticorps de spécificité antiphospholipidique. Ils comprennent essentiellement : les Lupus Anticoagulants (LA) (tests de coagulation) les Ac anticardiolopines (acl) (tests Elisa) les Ac anti-β 2 glycoprotéine I Nicole COUPRIE - LA et apl / 4

5 Définition : spécificités des apl Antiphospholipides : PL neutres : phosphatidyléthanolamine PL anioniques : phosphatidylinositol, phosphatidylsérine acide phosphatidique Anti-protéines : β 2 GPI, prothrombine, PC, PS, KHPM... Nicole COUPRIE - LA et apl / 5

6 Définition : le SAPL Le SAPL comporte l association de manifestations cliniques, à type de thromboses (artérielles et/ou veineuses) et/ou de pertes fœtales répétées (au moins 3) ET biologiques avec la présence d anticorps antiphospholipidiques : LA et/ou acl. Nicole COUPRIE - LA et apl / 6

7 Définition : les SAPL apl et manifestations cliniques SAPL primaire SAPL secondaire SAPL «catastrophique» SAPL «équivoque» Nicole COUPRIE - LA et apl / 7

8 Circonstances de découverte d un apl étude de la coagulation maladie auto-immune thrombose pertes fœtales à répétition Nicole COUPRIE - LA et apl / 8

9 LA «biologique» : tableau «clinique» Enfant avant amygdalectomie ou adénoïdectomie ratio TCA P/T 1,2 exclusion d une anomalie associée : déficit de l un des facteurs de la coagulation (ou d un inhibiteur spécifique) interférence LA / dosage des facteurs cas très particulier des Ac anti-prothrombine Nicole COUPRIE - LA et apl / 9

10 LA «biologique» : diagnostic biologique Critères du GEHT : dépistage mise en évidence d une activité inhibitrice confirmation de la dépendance en phospholipides de l inhibiteur exclusion d une anomalie associée Nicole COUPRIE - LA et apl / 10

11 LA «biologique» : tests de dépistage Au moins 2 tests reposant sur des principes différents TCA (temps de céphaline avec activateur) TTd (temps de thromboplastine diluée) venins de vipère : temps de venin de vipère Russel dilué temps de venin Taïpan temps de textarine KCT (temps de coagulation avec kaolin) Nicole COUPRIE - LA et apl / 11

12 LA «biologique» : test de dépistage : TCA Sensibilité variable : selon la concentration totale en PL et la teneur en phosphatidylsérine les plus sensibles : silice les moins sensibles : kaolin, célite TCA affecté par le taux de facteur VIII La normalité du TCA n exclut pas le LA. Nicole COUPRIE - LA et apl / 12

13 LA «biologique» : tests de dépistage Nicole COUPRIE - LA et apl / 13

14 LA «biologique» : test de dépistage : TTd TQ avec dilution de thromboplastine au 1/500 en CaCl 2 0,025 M mise en œuvre simple peu spécifique sensibilité affectée par : diminution des facteurs II, V, VII, X fibrinogène, anti-viii, héparine Nicole COUPRIE - LA et apl / 14

15 LA «biologique» : test de dépistage : drvvt Activation du facteur X sensible et spécifique mais variabilité du réactif (venin, PL) non affecté par : diminution des facteurs de la voie endogène ou leurs inhibiteurs diminution du facteur VII Nicole COUPRIE - LA et apl / 15

16 LA «biologique» : dépistage : autres venins Temps de venin de vipère Taïpan Temps de textarine activation de la prothrombine tests peu utilisés Nicole COUPRIE - LA et apl / 16

17 LA «biologique» : tests d identification Démonstration de la présence d un inhibiteur : épreuve de «correction» : mélange du plasma à tester avec un pool de plasmas normaux TTd : tps mélange tps témoin TCA : TCA mélange - TCA témoin x 100 TCA patient (indice de Rosner) Nicole COUPRIE - LA et apl / 17

18 LA «biologique» : tests d identification L absence de correction significative des tests de «mélange» signe la présence d un LA. Critères de positivité des tests usuels : Tests de négatif douteux positif correction TTd < 1,15 1,15 1,20 > 1,20 TCA < > 15 Nicole COUPRIE - LA et apl / 18

19 LA «biologique» : tests d identification Nicole COUPRIE - LA et apl / 19

20 LA «biologique» : tests de confirmation Démontrer la dépendance de l inhibiteur vis-à-vis des PL Raccourcissement des temps de coagulation par addition de : PL purifiés en phase hexagonale lysats plaquettaires Nicole COUPRIE - LA et apl / 20

21 LA «biologique» : tests de confirmation Nicole COUPRIE - LA et apl / 21

22 LA «biologique» : autres tests Sans intérêt : acl / β 2 GPI indépendants (pendant 2-3 mois) Le «LA biologique du jeune enfant» disparaît en moins de 6 mois. Nicole COUPRIE - LA et apl / 22

23 SAPL : aspects biologiques : tests de coagulation Détection du LA par 2 réactifs différents Un TCA normal n exclut pas le LA Plasma du patient parfaitement déplaquetté Absence de traitement par héparine Persistance du LA au-delà de 8-10 semaines Nicole COUPRIE - LA et apl / 23

24 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Caractéristiques : recherche parallèle aux tests de coagulation parfois non spécifiques β 2 GPI dépendants taux élevés et persistants MAIS influence de paramètres techniques Nicole COUPRIE - LA et apl / 24

25 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : microplaque : oxydation du polystyrène Nicole COUPRIE - LA et apl / 25

26 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : cardiolipine : solvants Nicole COUPRIE - LA et apl / 26

27 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : tampons : β 2 GPI Nicole COUPRIE - LA et apl / 27

28 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : sérum : blancs échantillons Nicole COUPRIE - LA et apl / 28

29 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : antisérum conjugué : polyspécifique ou spécifique IgG (IgM) Nicole COUPRIE - LA et apl / 29

30 SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines Influence de différents paramètres techniques : valeur seuil quantification : GPL, MPL «standards» de Harris Nicole COUPRIE - LA et apl / 30

31 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Structure de la β 2 GPI d après P.G. de Groot et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 31

32 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Influence de différents paramètres techniques : Standardisation : Forum européen des apl β 2 GPI humaine purifiée : épitopes? Nicole COUPRIE - LA et apl / 32

33 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-β 2 GPI Caractéristiques : fortement associés au SAPL rares dans les pathologies infectieuses SAPL avec Ac anti-β 2 GPI en l absence d acl et de LA absence de corrélation / signes cliniques / intensité du SAPL Nicole COUPRIE - LA et apl / 33

34 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-phosphatidylethanolamine Caractéristiques : reconnaissent la PE, PE/KHPM, PE/KBPM rarement utilisés en routine associés à des accidents thrombotiques en dehors d un contexte auto-immun Nicole COUPRIE - LA et apl / 34

35 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine mécanisme d action : Nicole COUPRIE - LA et apl / 35

36 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine Caractéristiques : Ac anti-prothrombine Ac antiprothrombinase Ac antiprothrombinase = LA absence de trousse commercialisée liaison au risque thrombotique? marqueur prédictif d infarctus du myocarde (étude finlandaise) Nicole COUPRIE - LA et apl / 36

37 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V L annexine V : puissante activité anticoagulante in vitro mais fonction physiologique? Nicole COUPRIE - LA et apl / 37

38 SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V Caractéristiques : recherche hospitalière implication pathogénique dans le SAPL avec pertes fœtales? marqueur à évaluer Nicole COUPRIE - LA et apl / 38

39 SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protéines La PC et son cofacteur la PS : Nicole COUPRIE - LA et apl / 39

40 SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protéines Ac anti-protéine C et Ac anti-protéine S Ac anti-pc ne sont pas associés à un déficit fonctionnel en protéine C marqueurs à évaluer Nicole COUPRIE - LA et apl / 40

41 SAPL : aspects biologiques : autres anomalies thrombopénie anémie hémolytique auto-immue Nicole COUPRIE - LA et apl / 41

42 SAPL : aspects biologiques : en pratique LA Ac anticardiolipine (IgG) Ac anti-β 2 GPI (IgG) Ac anti-β 2 GPI (IgM) Ac anti-pe Contrôle dans les 2-3 mois Nicole COUPRIE - LA et apl / 42

43 SAPL : aspects cliniques Thromboses veineuses et artérielles autres manifestations (mécanisme thrombotique) plus fréquent chez la femme que chez l homme Nicole COUPRIE - LA et apl / 43

44 SAPL : aspects cliniques : SAPL secondaire connectivite, maladie de système : LED, PR, Gougerot-Sjögren... médicaments inducteurs phénothiazines, neuroleptiques... maladies infectieuses VIH, tuberculose, Lyme... hémopathies malignes lymphomes... cancers solides poumon, prostate, sphère ORL... Nicole COUPRIE - LA et apl / 44

45 SAPL : aspects cliniques : SAPL primaire aucune pathologie associée SAPL primaire/secondaire LED critères d exclusion rash discoïde, arthrite franche, péricardite, Ac antinucléaires, Ac anti-adn, Ac antinucléaires solubles... Nicole COUPRIE - LA et apl / 45

46 SAPL : aspects cliniques : thromboses artérielles et veineuses tous les territoires rechutes veines mésentériques, caves, porte, sushépatiques branches de l aorte Nicole COUPRIE - LA et apl / 46

47 SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques livedo réticulaire syndrome de Sneddon : livedo, accidents vasculaires cérébraux à répétition nécroses cutanées superficielles hémorragies sous-unguéales en flammèches purpura nécroses digitales Nicole COUPRIE - LA et apl / 47

48 SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Livedo des membres inférieurs d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 48

49 SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Nécrose cutanée d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 49

50 SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques Histologie de la nécrose cutanée d après A. Somogyi et al Nicole COUPRIE - LA et apl / 50

51 SAPL : aspects cliniques : manifestations cardiaques atteintes valvulaires infarctus du myocarde cardiomyopathies Nicole COUPRIE - LA et apl / 51

52 SAPL : aspects cliniques : complications neurologiques artérielles : accidents vasculaires cérébraux démence multi-infarcts veineuses : thrombophlébites cérébrales céphalées, mouvements choréiques, troubles cérébelleux, troubles sensitifs Nicole COUPRIE - LA et apl / 52

53 SAPL : aspects cliniques : manifestations viscérales complications rénales hypertension artérielle sévère ou maligne insuffisance rénale syndrome néphrotique hématurie complications surrénaliennes insuffisance surrénale lente Nicole COUPRIE - LA et apl / 53

54 SAPL : aspects cliniques : pertes foetales Critères obstétricaux (Piette) : mort fœtale après 10 semaines de gestation fausses-couches précoces consécutives insuffisance vasculaire utéro-placentaire Nicole COUPRIE - LA et apl / 54

55 SAPL : aspects cliniques : SAPL catatrophique SAPL primaire ou en contexte lupique 2 femmes / 1 homme thromboses des petits vaisseaux, d emblée multiples (au moins 3 sites) défaillance multiviscérale décès hypertension artérielle, insuffisance rénale détresse respiratoire aiguë confusion mentale, céphalées pancréatite, hépatopathie myocardiopathie, insuffisance cardiaque livedo, ulcères, purpura, nécrose cutanée thrombopénie, hémolyse Nicole COUPRIE - LA et apl / 55

56 SAPL : aspects cliniques : SAPL «équivoque» Signes cliniques classiques mais présence seule d Ac anti-pt, anti-pc ou anti-annexine V Présence de LA, acl, anti-β 2 GPI mais signes cliniques mineurs : myélite transverse lésions valvulaires cardiaques Nicole COUPRIE - LA et apl / 56

57 SAPL : aspects thérapeutiques Traitement curatif des thromboses : HNF ou HBPM (TIH), relais AVK Durée du traitement AVK : minimum 6 mois AVK au long cours? (récidives du SAPL) Niveau d anticoagulation : AVK avec INR proche de 3 Prévention primaire : aspirine à faibles doses Nicole COUPRIE - LA et apl / 57

58 SAPL : physiopathologie anomalie des fonctions plaquettaires dysfonctionnement de la cellule endothéliale inhibition de la voie de la PC stimulation de la voie du facteur tissulaire Nicole COUPRIE - LA et apl / 58

59 SAPL : physiopathologie : cellule endothéliale modèles expérimentaux in vitro : culture d HUVEC fixation des apl sur les cellules endothéliales expression molécules d adhésion : ICAM-1, VCAM-1, P-selectine IL-6, IL-1b adhésion monocytes/cellules endothéliales Nicole COUPRIE - LA et apl / 59

60 SAPL : physiopathologie : cellule endothéliale modèles expérimentaux in vivo : modèle murin de microcirculation apl activation des cellules endothéliales molécules d adhésion : ICAM-1, VCAM-1, E-selectine = effet pathogène inhibition des apl par IgG intraveineuses Nicole COUPRIE - LA et apl / 60

61 SAPL : physiopathologie : protéine C activée Nicole COUPRIE - LA et apl / 61

62 SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire Rôle physiologique du FT et du TFPI : d après R.A.S. Roubey Nicole COUPRIE - LA et apl / 62

63 SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire Augmentation de l activité du facteur tissulaire sur les monocytes sanguins et/ou les cellules endothéliales vasculaires hypercoagulabilité Auto-anticorps dirigés contre le TFPI thromboses artérielles accidents vasculaires cérébraux Nicole COUPRIE - LA et apl / 63

64 SAPL : physiopathologie : annexine V (pertes fœtales) Puissante activité anticoagulante, maintien de l intégrité placentaire au pôle apical des villosités placentaires protection des PL anioniques sous-jacents vis-àvis des facteurs de la coagulation Rupture de l effet protecteur / apl thromboses et pertes foetales Nicole COUPRIE - LA et apl / 64

65 SAPL : physiopathologie : origine des apl S.S. Pierangeli et al : immunisation de souris peptide issu du CMV séquence 5 e domaine de β 2 GPI apparition d apl Induction potentielle d auto-anticorps apl après exposition à des virus Nicole COUPRIE - LA et apl / 65

66 apl et SAPL : perspectives Perspectives cliniques et biologiques SAPL et apl persistants facteurs cliniques additionnels déclenchant la thrombose? complications à long terme valvulopathies athérosclérose insuffisance rénale marqueurs de l activation de la coagulation et/ou de la cellule endothéliale Nicole COUPRIE - LA et apl / 66

67 apl et SAPL : perspectives Perspectives thérapeutiques prévention primaire de la thrombose si oui quel traitement? Nouvelles thérapeutiques anticoagulants anti-agrégants plaquettaires : clopidogrel traitement stabilisant l endothélium immunoglobulines intraveineuses anticorps anti-idiotypes... Nicole COUPRIE - LA et apl / 67