Hyperplasie nodulaire focale. Hyperplasie nodulaire focale. Pr Valérie VILGRAIN. Service de Radiologie, Hôpital Beaujon, Clichy Cedex

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1 Hyperplasie nodulaire focale Hyperplasie nodulaire focale Valérie VILGRAIN Service de Radiologie, Hôpital Beaujon, Clichy Cedex Correspondance : Pr Valérie VILGRAIN Service de Radiologie, Hôpital Beaujon, Clichy Cedex Tel : POINTS-CLES L'hyperplasie nodulaire focale (HNF) survient dans 90% chez une femme. La découverte d'une HNF après 50 ans est très inhabituelle. La lésion est multiple dans 20 à 30% des cas. En cas de lésions multiples, en général la plus volumineuse est la plus caractéristique. Attention aux associations possibles avec l angiome ou l adénome. Le diagnostic repose sur l'association de plusieurs signes et aucun n'est caractéristique. Le signe «obligatoire» est l'hypervascularisation au temps artériel, très intense et fugace. La lésion n'est jamais encapsulée. Le diagnostic en imagerie ne peut être porté que si la lésion est typique. Si la biopsie est indiquée, il faut faire aussi des prélèvements en foie sain. GENERALITES Anatomo-pathologie L'hyperplasie nodulaire focale (HNF) est une lésion bien limitée, caractérisée par un élément central appelé cicatrice qui le sépare des nodules d'hépatocytes hyperplasiques et des petits canaux biliaires. Cette lésion est habituellement unique (80% des cas). Plus rarement, l'hnf est pédiculée. En macroscopie, la plupart de ces lésions (80%) ont une cicatrice centrale avec des septa fibreux qui partent de la cicatrice et qui divisent la lésion en nodules. Plus rarement, cette

2 cicatrice est absente ou située en périphérie de la lésion. Les limites de l'hnf sont nettes, souvent lobulées et l une des caractéristiques est l'absence de capsule. L'existence d'hémorragie ou de nécrose est exceptionnelle. En microscopie, l'assise cellulaire hépatocytaire est modérément épaissie. Ces cellules sont des hépatocytes normaux qui peuvent être par endroit atrophiés ou plus rarement hypertrophiés. La cicatrice centrale se compose de tissu conjonctif avec quelques foyers de dépôts mixoïdes ; elle contient toujours des vaisseaux anormaux de calibre variable. La structure vasculaire la plus caractéristique est l'existence d'une ou plusieurs artères volumineuses et tortueuses qui sont le siège d'une fibro-hyperplasie musculaire ou intimale. Moins souvent, on retrouve des veines de taille variable ou des capillaires. La cicatrice centrale est toujours le siège d'une prolifération cholangiolaire de densité variable ; beaucoup plus rarement, de véritables canaux biliaires peuvent être trouvés au sein de cette cicatrice centrale. Les septa fibreux sont composés d'éléments similaires à ceux de l'élément central. Au sein de ces septa fibreux, on peut aussi mettre en évidence des structures vasculaires qui sont toutefois de plus petit calibre et moins irrégulières que celles qui sont observées dans la cicatrice centrale. Un infiltrat inflammatoire est possible. Des cellules de Kupffer sont aussi visibles à l'intérieur de la lésion. Rarement, il existe une surcharge graisseuse. Ainsi, l'hnf typique, qui correspond à 80 % des cas, contient tous les éléments du foie normal, mais l'agencement de ces différents éléments est inhabituel. Les formes atypiques en anatomo-pathologie représentent environ 20 % des cas ; il s'agit d'hnf télangiectasiques, de formes mixtes associant hyperplasie et foyer adénomateux, ou de lésions contenant des atypies cellulaires. Le mécanisme de l'hnf n'est pas clair mais pourrait être une réponse hépatocytaire locale à une anomalie vasculaire. Clinique L'HNF représente approximativement 8 % des tumeurs hépatiques primitives et représente la deuxième cause de tumeurs bénignes. Elle s'observe beaucoup plus fréquemment chez la femme que chez l'homme avec un sexe ratio de 8:1 ou de 9:1. Elle peut être découverte à n'importe quel âge mais prédomine entre 30 et 40 ans ; dans 93 % des cas, elle survient entre 20 et 50 ans. Le rôle des œstrogènes endogènes a été suggéré pour expliquer la prédominance féminine et le pic d'incidence pendant la période d'activité génitale. Parallèlement, le rôle des œstrogènes macrodosés avait été suspecté dans l'accroissement de taille et les changements vasculaires de l'hnf. C'est la raison pour laquelle l'arrêt des contraceptifs a été recommandé pendant des années chez les femmes ayant une HNF. Récemment, une étude de suivi pendant 9 ans chez 216 femmes n'ayant pas pris de contraceptifs ou ayant pris des contraceptifs à des concentrations variables a permis de conclure que ni la taille ni le nombre de lésions d'hnf n était influencé par la prise de contraceptifs oraux. L'HNF est découverte le plus souvent fortuitement (74 % des cas). Plus rarement, c'est devant des douleurs ou la découverte d'une masse abdominale que l'on est amené à faire le diagnostic. Le bilan biologique hépatique est normal dans la moitié des cas, met en évidence une élévation isolée de la gamma-gt dans 17 % des cas, une élévation isolée des phosphatases alcalines dans 6 % des cas, et une élévation isolée des transaminases dans 6 % des cas. Il semble que le ratio du nombre d'hnf sur le nombre d'adénomes hépatocellulaires ait changé au cours des dernières années : avant 1985, le nombre de ces deux lésions était à

3 peu près équivalent ; depuis 1989, on observe une augmentation très importante du nombre de patients avec HNF. Cette augmentation pourrait être liée à une détection accrue, notamment en raison de l'amélioration de la qualité des examens ultrasonores. Dans certain cas, il existe des HNF multiples. Cette entité pourrait s'accompagner d'une plus grande fréquence d'anomalies vasculaires variées comme des télangiectasies, des télangiectasies hémorragiques héréditaires, des malformations artério-veineuses ou des anomalies du drainage veineux. IMAGERIE Echo-Doppler Bien que l'échographie soit la méthode qui détecte le plus souvent l HNF, il n'existe pas de sémiologie caractéristique. La plupart des lésions sont homogènes et sont hypo ou isoéchogènes (69 % des cas). La cicatrice centrale est vue dans 20 % des cas sous la forme d'une fine bande hyper-échogène. En écho-doppler, la vascularisation est principalement observée au centre de la lésion, soit de façon punctiforme, soit de façon stellaire et l on visualise aussi des vaisseaux en périphérie de la lésion. L'analyse spectrale retrouve principalement un flux pulsatile intra-tumoral dont l'index de résistance est plus bas que celui de l'artère hépatique (moyenne de 0,51). Plus rarement, on observe un flux continu qui représente des veines de drainage. Les fréquences Doppler au sein des HNF sont significativement moins élevées que dans les autres tumeurs hépatiques, en particulier les tumeurs malignes ; dans l'expérience de Golli et al., la fréquence Doppler des HNF ne dépassait pas 1,94 khz. L'échographie de contraste réalisée soit après injection de microbulles de CO 2, soit injection de produit de contraste, visualise un remplissage centrifuge et une prise de contraste homogène lobulée au temps capillaire. Parfois, la lésion est strictement iso-échogène au foie et seulement détectable en raison de l'effet de masse produit sur les vaisseaux ou à la surface du foie. Dans ce cas, l'écho-doppler joue un rôle fondamental dans le diagnostic de la lésion. TDM L'HNF est une lésion hépatocytaire qui est fortement hypervasculaire, comme la plupart des tumeurs hépatocytaires. L'hypervascularisation, qui se fait essentiellement aux dépens de l'artère hépatique, doit donc être étudiée et recherchée lors de l'acquisition à la phase artérielle. Pour obtenir la sémiologie complète de l'hnf en TDM hélicoïdale, il est également nécessaire d'effectuer une acquisition au temps portal et au temps tardif, c'est-à-dire après la phase d'équilibre (au-delà de 2 minutes et si possible entre 5 et 10 minutes après injection du produit de contraste intra-veineux). Sur les coupes non injectées, l'hnf est discrètement hypodense ou isodense par rapport au reste du parenchyme hépatique. La sémiologie complète de l'hnf repose sur 6 signes : a. l'hypervascularisation : une hypervascularisation à la phase artérielle n'était pas décrite dans la totalité des lésions lors d'acquisition incrémentale ; elle est en réalité observée dans 95 à 100 % des cas lors d'une étude à la phase artérielle. A la phase portale, les lésions ont un contraste peu différent du foie, elles sont le plus souvent discrètement hyper ou isodenses par rapport au foie et sont isodenses dans 92 % des

4 cas à la phase tardive. Il est donc rare que ces lésions soient hypodenses par rapport au foie tant à la phase portale qu'à la phase tardive ; b. l'homogénéité : la deuxième caractéristique fondamentale de cette lésion est l'homogénéité, que l'on retrouve dans 90 % des cas. L'absence d'homogénéité est essentiellement due à la mise en évidence de l'architecture nodulaire au sein de la lésion. En revanche, il est exceptionnel de rencontrer des zones de nécrose ou des foyers hémorragiques au sein de ces lésions ; c. le contour de la lésion est arrondi ou plus souvent lobulé, notamment à la phase artérielle ; d. l'élément central s'observe principalement dans les lésions volumineuses et peut être visible sous la forme d'une image stellaire hypodense sans injection à la phase artérielle, qui se rehausse à la phase tardive. Cette cicatrice centrale peut s'accompagner, notamment dans les lésions volumineuses, de septa partant de la cicatrice centrale et se dirigeant vers les lobules d'hépatocytes. Le rehaussement de ces septa est parallèle à celui de l'élément central ; e. les artères centrales qui sont systématiquement retrouvées en anatomo-pathologie peuvent aussi être vues à la phase artérielle en TDM, mais ceci ne s'observe que dans 20 à 30 % des cas et la visualisation des artères est accrue par l'utilisation de coupes très fines ; f. en anatomo-pathologie, cette tumeur n'est jamais encapsulée. Cependant, des pseudocapsules peuvent s'observer principalement au temps portal et au temps tardif. La distinction avec une capsule vraie repose sur le caractère irrégulier et incomplet de la pseudo-capsule. Parmi les explications possibles des pseudo-capsules observées autour des HNF, on évoque la compression du foie et la fibrose modérée à la périphérie de la lésion ou la présence de vaisseaux dilatés. Par ailleurs, ces lésions peuvent entraîner un effet de masse et peuvent parfois être pédiculées. L'hyperdensité spontanée ne s'observe que si le foie est le siège d'une stéatose hépatique ou s'il existe une hypodensité diffuse du foie liée à une autre origine. IRM La sémiologie de l'hnf en IRM est connue depuis longtemps et la spécificité du diagnostic de cette lésion par cette méthode d'imagerie en fait un examen fondamental pour la caractérisation diagnostique. La sémiologie typique repose sur plusieurs signes : a. l'intensité du signal de la lésion proche du foie avant injection sur les séquences en pondération T1 et T2. En effet, la lésion est iso ou discrètement hypo-intense en T1 dans 94 à 100 % des cas et iso ou discrètement hyperintense en T2 dans 94 à 100 % des cas ; b. l'hypervascularisation (dans 95 à 100 % des cas) au temps artériel et la cinétique telle qu'elle a été décrite en TDM ; c. la présence de la cicatrice centrale qui est hyperintense en T2 (84 % des cas) en raison des structures vasculaires, de la prolifération cholangiolaire, et de la présence d'œdème dans le tissu mixoïde. Comme en TDM, l'élément central est hypo-intense sans injection et à la phase artérielle et devient hyperintense en raison de l'accumulation de produit de contraste sur les coupes tardives. La prise de contraste de la cicatrice centrale est habituellement plus évidente en IRM qu'en TDM ; d. le caractère homogène est également un signe quasi constant ; e. le contour est régulier ou lobulé principalement à la phase artérielle ;

5 f. de même qu'en TDM, on note l'absence de capsule mais on peut observer une pseudocapsule notamment au temps tardif ; g. enfin, il est possible d'observer des artères centrales qui se rehaussent à la phase artérielle mais en raison de la résolution spatiale plus faible et de l'épaisseur de coupe plus importante en IRM qu'en TDM ; ce signe n'est visible que dans 10 à 20 % des cas. Si l on injecte des produits de contraste superparamagnétiques, on observe une diminution de l'intensité de signal de la lésion sur les séquences en pondération T2 et T2*, ce qui améliore la détection de l'élément central. La diminution de signal est liée à la captation par les cellules de Kupffer du produit de contraste, mais elle n'est pas un argument diagnostique formel car elle existe rarement dans d'autres tumeurs hépatocytaires. Scintigraphie L'amélioration de la caractérisation de l'hnf en IRM et en TDM hélicoïdale a fortement diminué l'intérêt de la scintigraphie. L'intérêt principal de cet examen repose sur l'hyperfixation par rapport au foie normal que l'on observe dans 30 % des cas alors que la fixation est normale ou diminuée dans les cas restants. La captation du sulfure colloïde qui est un signe très caractéristique, dépend de la taille et du nombre de cellules de Kupffer au sein de la lésion mais ce signe n'est pas spécifique car il peut s'observer dans d'autres tumeurs hépatocytaires bien différenciées comme l'adénome hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Artériographie Si cet examen était couramment effectué avant l'avènement de l'irm, il n'a plus d'intérêt diagnostique aujourd'hui. Dans la majorité des cas, l'hnf est une tumeur hypervasculaire, alimentée par une artère lésionnelle de taille normale ou augmentée. Typiquement, l'apport artériel commence du centre de la lésion et se poursuit par des ramifications périphériques sous la forme de rayons de roue. Ponction-biopsie hépatique La ponction-biopsie hépatique (PBH) n'est indiquée qu'en cas de doute diagnostique après réalisation d'une IRM. Elle doit être réalisée avec une aiguille coupante : prélèvement au sein de la lésion, si possible au centre, associé à un prélèvement en foie sain, qui facilite l'interprétation. Les prélèvements histologiques doivent être interprétés par des anatomo-pathologistes entraînés. La performance diagnostique de la ponction-biopsie est en fait mal connue et on estime que dans la moitié des cas atypiques en imagerie, le diagnostic est posé sur l'interprétation anatomo-pathologique du prélèvement histologique. Des études ont rapporté également l'intérêt de prélèvements cytologiques mais ces prélèvements sont souvent décevants. Le caractère hypervascularisé de la lésion n'est pas une contre-indication à la réalisation d'une PBH, mais on tente dans la mesure du possible de passer à travers le foie sain. VALEUR DIAGNOSTIQUE

6 Le caractère bénin et la très grande rareté des complications font que si le diagnostic d'hnf est posé, la résection chirurgicale n'est pas faite. C'est la raison pour laquelle les examens d'imagerie doivent avoir une spécificité proche de 100 %. Bien que la sémiologie soit évocatrice en échographie, surtout avec l'adjonction du Doppler ou de l'échographie de contraste, on réalise habituellement une autre méthode d'imagerie pour obtenir la certitude absolue (TDM ou IRM) puisque la détection d'artères au centre de la lésion n'est pas pathognomonique d'hnf. La valeur diagnostique de l'irm est bien connue avec une sensibilité voisine de 70 % et une spécificité de 98 % dans la population générale et de 100 % chez la femme. Parmi les signes qui ont été énumérés en IRM, il faut se souvenir qu'aucun n'est spécifique de l'hnf et que le diagnostic repose sur un groupement de signes. Les signes qui sont habituellement retenus pour le diagnostic caractéristique en IRM sont l'hypervascularisation à la phase artérielle, l'intensité de signal proche du foie, la cicatrice centrale typique à la fois sur les séquences en pondération T2 et sur les coupes tardives, l'homogénéité et l'absence de capsule visible. Parmi ces signes, celui qui manque le plus souvent est la cicatrice centrale, soit parce qu'elle est absente, soit parce qu'elle est atypique. La valeur diagnostique du scanner pour l'hnf a surtout été étudiée en TDM incrémentale et on estime la sensibilité entre 70 et 78 % et la spécificité à 91,5 %. Cependant, on peut penser que l'acquisition multiphasique et la réalisation de coupes fines inférieures ou égales à 5 mm puissent augmenter la valeur diagnostique de cet examen. Dans notre expérience, la TDM hélicoïdale est supérieure à l'irm pour la mise en évidence des artères centrales alors que l'irm est supérieure à la TDM pour la mise en évidence de la cicatrice centrale et du rehaussement tardif de celle-ci. Ainsi, bien que l'irm soit l'examen de référence pour la caractérisation de l'hnf, si la sémiologie typique est rencontrée en TDM, l'irm n'est pas justifiée. Si le diagnostic reste incertain avec une IRM et/ou une TDM multiphasique et dans la mesure où il n'y a pas de symptômes ou de complications justifiant d'une exérèse, la PBH doit être entreprise. Le diagnostic différentiel des HNF correspond aux lésions qui ont une cicatrice et qui sont hypervasculaires. Il s'agit essentiellement de l'adénome hépatocellulaire, du CHC dans sa variété fibrolamellaire ou non, et de façon plus exceptionnelle des métastases hypervasculaires. Les arguments en faveur de l'hnf sont le terrain, la découverte fortuite et, en imagerie, l'homogénéité de la lésion en dehors de la cicatrice centrale, l'intensité de signal en IRM proche de celle du foie et l'absence de capsule. CONDUITE A TENIR ET SURVEILLANCE La résection hépatique n'est proposée que lorsque le diagnostic est incertain après réalisation d'une PBH ou dans les formes compliquées ou symptomatiques. Le principal symptôme est la douleur que l'on observe essentiellement dans les lésions volumineuses et sous-capsulaires. Cette résection est souvent faite par laparotomie mais peut être réalisée sous laparoscopie lorsque les lésions sont sous-capsulaires. Dans les autres cas, les patients doivent être rassurés. Il n'y a pas de consensus actuellement sur la nécessité ou non d'une surveillance et, si elle est établie, par quelle modalité d'imagerie. Si on effectue une surveillance, dans la majorité

7 des cas les lésions restent stables. Parfois, on peut mettre en évidence une diminution voire une augmentation de taille. La disparition des lésions est possible surtout chez les femmes après la ménopause ainsi que la «récidive» des lésions après résection surtout lorsque l'hnf est associée à un déséquilibre de la vascularisation artério-portale avec déportalisation. Les complications sont tout à fait exceptionnelles : il peut s'agir de rupture ou d'hémorragie ; certains ont proposé l'embolisation sélective dans les HNF. FORMES ATYPIQUES L'HNF s'observe beaucoup plus fréquemment chez la femme entre 30 et 40 ans, néanmoins, on peut la découvrir chez l'homme quel que soit l'âge et au cours de l'enfance où cette tumeur ne représente que 2 % des tumeurs hépatiques. Formes atypiques en imagerie Ces formes ne représentent pas des entités différentes en anatomo-pathologie de l'hnf typique. La plus fréquente de ces atypies concerne la cicatrice. Elle peut manquer en TDM (16 à 40 % des cas) et en IRM (22 % des cas). Elle peut être visible mais atypique : absence d'hyperintensité sur les séquences en pondération T2 ou absence de rehaussement sur les coupes tardives (20 % des cas en TDM). Le rehaussement de l'hnf peut être atypique, soit parce qu'il n'existe pas d'hypervascularisation à la phase artérielle (signe extrêmement rare si l'acquisition à la phase artérielle en TDM et/ou en IRM a été effectuée) soit parce qu'on met en évidence des anomalies de densité ou d'intensité aux phases portale et tardive. Des anomalies de signal peuvent s'observer avant injection sur les séquences en pondération T2 ou T1 (forte hyperintensité en T2, hyperintensité en T1). L'hyperintensité en T1 ne correspond qu'exceptionnellement à une surcharge graisseuse et est souvent associée à une distension sinusoïdale. La présence d'une pseudo-capsule a déjà été mentionnée plus haut et peut s'observer dans 25 à 36 % des cas. On peut mettre en évidence des veines de drainage. La lésion est exceptionnellement hétérogène avec foyer hémorragique ou nécrotique. L'évolution exceptionnelle de l'hnf vers une nécrose ischémique pourrait être favorisée par la contraception orale. De façon inhabituelle on visualise des calcifications au niveau de la cicatrice centrale ; la fréquence de ce signe est estimé à 1 % des cas. Il est également possible d'avoir une anomalie des veines hépatiques lorsque l'hnf est volumineuse et en position centrale, c'est-à-dire à proximité des veines hépatiques. Le retentissement sur ces vaisseaux est responsable d'une interruption des veines principales avec développement de la circulation collatérale pouvant mimer un syndrome de Budd-Chiari local. Ce retentissement vasculaire est habituellement asymptomatique mais pourrait se traduire par une perturbation du bilan biologique hépatique. Formes atypiques en anatomo-pathologie

8 L'HNF télangiectasique est définie par l'existence de vaisseaux anormaux qui se drainent directement dans les sinusoïdes dilatés de façon variable. Par ailleurs, l'hnf diffère de la forme typique par l'absence d'élément central. Cette forme est également atypique en imagerie où on remarque fréquemment un hypersignal sur les séquences en pondération T1 qui n'est pas lié à l'existence de graisse mais qui pourrait être dû à la distension sinusoïdale, une hétérogénéité et l'absence de cicatrice centrale. Par opposition à l'hnf typique, on note parfois une accumulation du produit de contraste responsable d'une augmentation de la densité ou de l'intensité de l'ensemble de la lésion sur les séquences tardives. Il est également possible d'observer en anatomo-pathologie des formes mixtes, hyperplasiques et adénomateuses ou des HNF avec atypies cytologiques. Enfin, une accumulation de graisse dans l'hnf est possibl, souvent associée à une stéatose hépatique. ASSOCIATION HNF ET AUTRES LESIONS L'HNF est une lésion unique dans la majorité des cas. Cependant, des lésions multiples sont observées dans 20 à 30 % des cas. L'acquisition hélicoïdale en TDM ou en IRM a beaucoup contribué à mettre en évidence le caractère multiple. L'HNF semble être associée de façon privilégiée aux angiomes hépatiques. Dans l'article publié par Mathieu et al., les lésions étaient associées dans 23 % des cas. Pour certains, ce sont surtout les HNF multiples qui s'associeraient de façon privilégiée aux hémangiomes. Les HNF peuvent aussi s'associer à d'autres anomalies vasculaires extra-hépatiques. Ces associations font évoquer le concept que l'hnf multiple fait partie d'un syndrome qui serait induit par une augmentation irrégulière de la vascularisation artérielle dans le foie. Ceci permet également de comprendre la plus grande fréquence des HNF lorsqu'il existe un déséquilibre de la balance artério-portale (agénésie de la veine porte, shunt porto-systémique). L'HNF peut être aussi associée à l'adénome hépatocellulaire. Enfin, des observations exceptionnelles ont rapporté l'association d'hnf avec le CHC fibrolamellaire. Celui-ci représente la contrepartie maligne de l'hnf ; cependant, aucun cas de transformation n'a été observé ; les descriptions correspondent à des foyers d'hyperplasie entourant des CHC fibrolamellaires. RÉFÉRENCES BRANCATELLI G, FEDERLE MP, GRAZIOLI L et al. Focal nodular hyperplasia: CT findings with emphasis on multiphasic helical CT in 78 patients. Radiology 2001 ; 219 : BUETOW PC, PANTONGRAG-BROWN L, BUCK JL et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: radio-pathologic correlation. RadioGraphics 1996 ; 16 : CASEIRO-ALVES F, ZINS M, MAHFOUZ AE et al. Calcification in focal nodular hyperplasia: a new problem for differentiation from fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Radiology 1996 ; 198 :

9 CHERQUI D, KOBEITER H, DICHE T et al. Oral contraceptives can be maintained in women with focal nodular hyperplasia of the liver. J Hepatol ; 30 : 164 CHOI CS, FREENY PC. Triphasic helical CT of hepatic focal nodular hyperplasia: incidence of atypical findings. AJR 1998 ; 170 : FLEJOU JF, PIGNON JP, LE MG et al Liver cell adenoma, focal nodular hyperplasia and oral contraceptive use: a french case-control study in young women (abs). Hepatology 1994 ; 20 : 280 A GOLLI M, MATHIEU D, ANGLADE M, et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: value of color Doppler US in association with MR imaging. Radiology 1993 ; 187 : HABER M, REUBEN A, BURRELL M et al. Multiple focal nodular hyperplasia of the liver associated with hemihypertrophy and vascular malformations. Gastroenterology 1995 ; 108 : KEHAGIAS D, MOULOPOULOS L, ANTONIOU A et al. Focal nodular hyperplasia: imaging findings. Eur Radiol 2001 ; 11 : KERLIN P, DAVIS GL, MCGILL DB et al Hepatic adenoma and focal nodular hyperplasia: clinical, pathologic, and radiologic features. Gastroenterology 1983 ; 84 ; KUDO M, TOMITA S, TOCHIO H et al. Hepatic focal nodular hyperplasia: specific findings at dynamic contrast-enhanced US with carbon dioxide microbubbles. Radiology 1991 ; 179 : LALONDE L, VAN BEERS B, TRIGAUX J-P. Focal nodular hyperplasia in association with spontaneous intrahepatic portosystemic venous shunt. Gastrointest Radiol 1992 ; 17 : LECONTE I, BAN BEERS BE, LACROSSE M et al. Focal nodular hyperplasia: natural course observed with CT and MRI. J Comput Assist Tomogr 2000 ; 24 : MATHIEU D, BRUNETON JN, DROUILLARD J et al. Hepatic adenomas and focal nodular hyperplasia: dynamic CT study. Radiology 1986 ; 160 : MATHIEU D, KOBEITER H, MAISON P et al. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver. Gastroenterology 2000 ; 118 : MATHIEU D, RAHMOUNI A, ANGLADE M-C et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: assessment with contrast-enhanced turboflash MR imaging. Radiology 1991 ; 180 : MATHIEU D, ZAFRANI ES, ANGLADE M-A, DHUMEAUX D. Association of focal nodular hyperplasia and hepatic hemangioma. Gastroenterology 1989 ; 97 :

10 MORTELE KJ, PRAET M, VAN VLIERBERGHE H et al. CT and MR imaging findings in focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation. AJR 2000 ; 175 : NGUYEN TD, OAKES D, FOGEL MR et al. Hepatocellular adenoma and nodular regenerative hyperplasia of the liver in a young man. J Clin Gastroenterol 1986 ; 8 : PAIN JA, GIMSON AES, WILLIAMS R, HOWARD ER. Focal nodular hyperplasia of the liver: results of treatment and options in management. Gut 1991 ; 32 : PRECETTI-MOREL S, BELLIN M-F. GHEBONTNI L et al. Focal nodular hyperplasia of the liver on ferumoxides-enhanced MR imaging: features on conventional spin-echo and gradient-echo pulse sequences. Eur Radiol 1999 ; 9 : PROCACCI C, FUGAZZOLA C, CINQUINO M, et al. Contribution of CT to characterization of focal nodular hyperplasia of the liver. Gastrointest Radiol 1992 ; 17 : ROSS D, PINA J, MIRZA M et al. Regression of focal nodular hyperplasia after discontinuation of oral contraceptives. Ann Intern Med 1976 ; 85 : RUSCHENBURG I, DROESE M. Fine needle aspiration cytology of focal nodular hyperplasia of the liver. Acta Cytol 1989 ; 33 : SAUL SH, TITELBAUM DS, GANSLER TS et al. The fibrolamellar variant of hepatocellular carcinoma. Its association with focal nodular hyperplasia. Cancer 1987 ; 60 : SAXENA R, HUMPHREYS S, WILLIAMS R, PORTMANN B. Nodular hyperplasia surrounding fibrolamellar carcinoma: a zone of arterialized liver parenchyma. Histopathology 1994 ; 25 : SHAMSI K, DE SCHEPPER A, DEGRYSE H, DECKERS F. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic findings. Abdom Imaging 1993 ; 18 : UGGOWITZER M, KUGLER C, MACHAN L et al. Power Doppler imaging and evaluation of the resistive index in focal nodular hyperplasia of the liver. Abdom Imaging 1997 ; 22 : VILGRAIN V, BOULOS L, VULLIERME M-P et al. Imaging of atypical hemangiomas of the liver with pathologic correlation. RadioGraphics 2000 ; 20 : VILGRAIN V, FLEJOU J-F, ARRIVE L et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: MR imaging and pathologic correlation in 37 patients. Radiology 1992 ; 184 : 1-6 WANLESS IR, ALBRECHT S, BILBAO J et al. Multiple focal nodular hyperplasia of the liver associated with vascular malformation of various organs and neoplasic of the brain: a new syndrome. Modern Pathology 1989 ; 2 :

11 WANLESS IR, MAWDSLEY C, ADAMS R. On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver. Hepatology 1985 ; 5 : WELCH TJ, SHEEDY PF, JOHNSON CM et al. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenoma: comparison of angiography, CT, US, and scintigraphy. Radiology 1985 ; 156 : WILBUR AC, GYI B. Hepatocellular carcinoma: MR appearance mimicking focal nodular hyperplasia. AJR 1987 ; 149 :