Chimiothérapie des tumeurs cérébrales chez. le sujet âgé. Florence LAIGLE-DONADEY Service de Neurologie Mazarin Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

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1 Chimiothérapie des tumeurs cérébrales chez Savinien Petit le sujet âgé Florence LAIGLE-DONADEY Service de Neurologie Mazarin Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Tumeurs cérébrales Types histologiques Primaires: gliomes (astrocytome, oligodendrogliome, oligo-astrocytome grade II-grade III, glioblastome) lymphomes primitifs du SNC

3 GLIOMES

4 Qui est réellement «âgé»? Patients héterogènes en terme : d âge d état physiologique et de comorbidités âge physiologique plutôt qu âge chronologique? Age Nbre pts littérature sur les gliomes: âgé = 70 ans voire 75 ans ( très grand âge ) tt RT, n (%) MS 70 ans (45) ans Total 65 ans (56) (50) 10.7 Villa, 1998

5 Incidence des TC primitives chez le sujet âgé En augmentation dans les pays industrialisés (Greig, 1990; Werner et al, 1995; Hoffman et al.,2006) 30 dernières années: incidence doublée des GBM chez pts > 65 ans de 5.07 pour ( ) à per Tranche d âge (années) Augmentation d incidence à 6% 65 à 74 15% % % Plus de % ( ) Chakrabarti et al,2005 Incidence des TC primitives entre 1986 et 1989 en Floride, comparée à la période Werner et al, 1995

6 Pourquoi cette augmentation d incidence? Explications possibles : Allongement espérance de vie Cas de gliomes radio-induits (plusieurs dizaines d années après RT) de + en + souvent rapportés chez les pts âgés usage plus généralisé des moyens diagnostiques non invasifs (scanner IRM ), avec bilans d exploration plus exhaustifs dans cette tranche d âge

7 Gliomes sujets âgés: pronostic PRONOSTIC GLOBAL PAUVRE MS: 4 à 8 mois

8 Mais un exemple positif!!!! Oligodendrogliome de grade 3 chez un patient de 70 ans

9 Et un deuxième! Oligodendrogliome de grade 2 chez un patient de 70 ans

10 Gliomes sujets âgés : Facteurs Pronostiques IK +++ (Mohan et al, 1998, Glantz et al, 2003) (Glantz) MS=6.5 mois Histologie MS= 3 mois Chirurgie? (Mohan et al, 1998; Villa et al, 1998; Vuorinen et al, 2003; Ewelt et al, 2010) Spécificités Comorbidités Tolérance Résistance intrinsèque (Rosenblum et al)

11 âge élevé= un des facteurs pronostiques les plus péjoratif A la recherche de spécificités expliquant ce pronostic Caractéristiques biologiques spécifiques des gliomes malins du sujet âgé? traitement suboptimal?

12 1) Recherche d anomalies biologiques spécifiquement liées à l âge dans les gliomes? amplification/surexpression EGFR Méthylation promoteur MGMT: impact favorable également Gallego Perez-Larraya JCO 2011 Mutations IDH1/grades

13 2) Diagnostic et prise en charge thérapeutique suboptimale du gliome chez le patient âgé? Hypothèse non prouvée Patients âgés: moins svt adressés ds les centres spécialisés moins susceptibles d accéder à des tt agressifs : chir

14 Gliomes sujets âgés: prise en charge optimale? Non standardisée +++ Chirurgie Soins palliatifs Radiothérapie Chimiothérapie Radiothérapie + chimiothérapie Longtemps non inclus dans les essais cliniques et orientés en soins palliatifs

15 Pourquoi tant de questions sans réponses chez les sujets âgés souffrant de GBM? A cause du manque de données robustes issues d essais adaptés Prise en charge inappropriée basée sur des décisions a priori plutôt que sur des données scientifiques est-il «éthique» de priver de nouvelles technologies et traitements des patients, simplement à cause de leur âge?

16 Participation des sujets âgés aux essais cliniques en cancérologie? Patients âgés sous-représentés dans les essais cliniques (Southwest Oncology Group study ( )) patients 65 ans: constituent 63% de tous les pts avec un cancer seulement 25% inclus dans essais, y compris essais sur les soins de confort (Yee et al.) De multiples facteurs: manque d essais appropriés, restrictions imposées par les études (/fonctions organiques, tr cognitifs), gde fréquence des comorbidités, effets secondaires des tt interactions médicamenteuses, réticence des médecins +++ (idées préconçues)

17 Sujet âgé = 10-25% des patients se présentant avec un diagnostic de GBM!!! nombre de patients âgés informés et demandeurs +++ Traitements mieux tolérés

18 2 solutions!!! Changements dans la pratique médicale

19 gliomes sujets âgés Objectif principal: «Qualité de vie!» «état de bien-être (physique, psychologique et social) et contrôle des symptômes spécifiques à la tumeur cérébrale»

20 Traitements symptomatiques CHEZ LE SUJET AGE Corticoïdes Antiépileptiques Kinésithérapie, +/- Orthophonie Prévention thrombo-embolique Soutien psychologique

21 Place de la radiothérapie Etude de phase III de l ANOCEF

22 Résultats GBM âge 70 IK 70 n = 81 Chirurgie (Biopsie ou résection) R Dans les 4 semaines RT + SP SP MS=29.1 semaines MS=16.9 semaines RT = 50 Gy focal, 1.8 Gy, 5 j/sem. Soins de confort = Corticoïdes, anticonvulsivants, kiné Qualité de vie Survie globale p=0.002 Survie sans Progression RT +Soins Confort 14.9 sem Soins Confort Semaines 5.4 sem P<0.001

23 En fait: 2 conclusions!! 1- La radiothérapie augmente la médiane de survie des GBM du sujet âgé de 70 ans et plus avec IK 70, sans détriment sur la qualité de vie. 2- essai clinique chez le sujet âgé: C EST FAISABLE!!!

24 Place de la chimiothérapie: en cours d investigation Données? peu de prospectives Critères d évaluation? Qualité de vie? Chinot, 2003

25 Rapport bénéfice/risque: l exemple des nitrosourés AGE REPONSE PFS (ans) (CR+PR) (semaines) Hématotoxicité Gr. III & IV < 40 38% 24 13% % 16 19% > 60 6% 11 35% Réponse / Toxicité aux nitrosourés en fonction de l âge (n=73 GBM) Grant et al, Neurology 1995

26 Chimiothérapie des gliomes sujets âgés Effets secondaires Mesures Préventives Myélotoxicité +++: neutropénies fébriles anémie asthénie +++ Neurotoxicité (encéphalopathies, neuropathies) Muqueuses +++ Nausées, fatigue, perte d appétit: modérés -Dépister ++ (neuropathies, détérioration mentale) -Ajuster / Cl créatinine -1ère cure: dose réduite - maintenir l Hb (facteurs stimulants, transfusion)

27 Place de la chimiothérapie par témozolomide par rapport à la radiothérapie chez le patient âgé? 1) Complémentaire à la RT? Concomitante? Adjuvante?

28 Place du «Stupp» chez les sujets âgés? 2005: tt standard des GBM de moins de 70 ans: radiothérapie + témozolomide concomitant et adjuvant (Stupp et al., 2005) (Mirimanoff, 2008) RT n = 286 RT / TMZ n=287 P-value MS (IC 95%) Survie à 2 ans 12 mois (11,2 13,2) 15 mois (13,6-16,8) 11% 27% p < 0,0001 p < 0,0001 Survie à 5 ans 2% 10% p < 0,0001

29 Place du «Stupp» chez les sujets âgés? études rétrospectives: qq résultats encourageants/ médiane de survie (11 mois) (Combs et al., 2008) mais tolérance (Minniti et al., 2008)?? nécessité +++ de validation par un essai prospectif randomisé

30 Place de la chimiothérapie par témozolomide par rapport à la radiothérapie chez le patient âgé? 2) Alternative à la RT? Patient IK 70 Patient IK<70

31 Chinot et al 32 sujets âgés (moy.75 ans; IK 60) TEMODAL seul 31% de RP et 41% stables 50 % d amélioration du statut neuro ( /20% des patients sous RT)

32 Glantz et al 86 pts sous TEMODAL 54 sous RT RT: MS=4.1 mois Témo: MS=6 mois Toxicité minimale Pas de différence de survie

33 39 patients âgés GBM éligibles RSP mais ayant refusé âge médian 75 (70-83) IK médian 70 (70-90) Témozolomide 1-12 cycles (médiane 5) Résultats: 28% réponse (2% complète, 26% partielle) 27 patients n ayant reçu que cette ligne: MS: 27.4 semaines PFS 19.5 semaines

34 Histologie Étude NOA-08 : témozolomide versus radiothérapie chez les patients âgés SNO 2012 Weller M et al., abstr. O-43 Étude de phase III, randomisée, de non-infériorité Patients inclus Âge > 65 ans Astrocytome anaplasique ou glioblastome confirmé Témozolomide PS 60 Traitements Témozolomide 100 Wick W et al., Lancet Oncol 2012 à J7, 1 sem./2, jusqu à progression RT 60 Gy (1,8-2 Gy/fr en 6-7 sem.) Crossover autorisé au moment de la progression Objectif principal : SG Progression Radiothérapie mg/m 3 2 /j de J Semaines Radiothérapie Progression Témozolomide Non-infériorité du témozolomide versus RT MS globale: 8,6 versus 9,6 mois Médiane de survie sans progression: 3,3 versus 4,7 mois Statut MGMT : confirmation du rôle pronostique et prédictif de réponse vis-à-vis du témozolomide

35 PATIENTS AVEC «IK <70» Etude TAG Meilleure réponse N (%) Réponse objective - Réponse complète - Réponse partielle (26.5) (2.9) (23.6) Stabilité de la maladie 17 (25) Progression de la maladie 33 (48.5) PM RO SM JCO 2011 IK au cours du suivi : 23 patients (33%) améliorant leur IK de 10 points 18 patients (26%) atteignant un IK 70 IK Après 9 cycles de TMZ MS 25 semaines PFS 16 semaines

36 Etude «ATAG» Chimiothérapie par témozolomide-bevacizumab dans les glioblastomes supratentoriels des sujets de 70 ans et plus présentant un état fonctionnel altéré (IK < 70) Etude de phase II, prospective, non randomisée, multicentrique Témodal 150 mg/m²/j 5 jours/mois Avastin 10 mg/kg en perfusion IV tous les 15j

37 ATAG 1ers résultats N=66 Âge médian de 77 ans 33% d amélioration avec IK 70 20% d hématotoxicité grade 3 24% d HTA 3% d hémorragie cérébrale

38 Place de la chimiothérapie? Essais cliniques en cours! Chimiothérapie par témozolomide chez le sujet âgé avec IK 70: Concomitante à la RT? +/- adjuvante? Phase III (Canada, Europe) Chimiothérapie par témozolomide chez le sujet âgé avec IK 70: Attente Résultats définitifs Phase II «ATAG» (France)

39 QUE RETENIR? ancienne approche «défaitiste» progressivement en train de changer vers des stratégies plus actives Ce qui est validé IK 70 RT Ce qui reste à démontrer Intérêt de la chirurgie d exérèse? Intérêt de la CT à la place de la RT ou associée à la RT? Patients avec mauvais IK? Nécessité d études PROSPECTIVES, RANDOMISEES +++ évaluant non seulement la survie mais aussi la qualité de vie

40 En attendant HETEROGENEITE +++ Bénéfice du traitement difficilement prévisible Critères décisionnels: Décisions ne doivent pas être laissées à la discrétion d un seul médecin responsable mais doivent faire l objet d une discussion par une équipe multidisciplinaire Qualité de vie IK Age Comorbidités Opérabilité Demande du patient et de sa famille

41 LYMPHOMES CEREBRAUX PRIMITIFS

42 distribution par age et sexe chez les immunocompétents Homme Femme Paulus, et al QUELLE LIMITE D AGE? 60 ans % 20% 0% 0% 20% 40% Pourcentage LCP: Sujets âgés: sous-groupe important (50%)

43 LCP: traitement initial Radiothérapie seule décevante Soins palliatifs 1-3 mois Chirurgie 3-5 mois Radiothérapie mois Chimiothérapie* + RT mois * Chimio à base de MTX à haute dose iv > 1g/m2

44 LCP: traitement initial Combinaison radio-chimio : risque élevé de neurotoxicité retardée (80%) 19 à 83% de démence progressive (Desablens et al, 1999; Abrey et al, 2000; DeAngelis et al, 2002) Neurotoxicité du traitement combiné Chimio à base de MTX hd + RT Abrey et al, J Clin Oncol 1998

45 Leucoencéphalopathie retardée Démence sévère 8 ans après MTX + Radiothérapie T2

46 LCP: traitement initial Chimiothérapie seule: meilleure approche Hoang-Xuan et al, 2004 Plus efficace que la radiothérapie seule: Prolonge la médiane de survie (de 16 à 36 mois) Moins de risque de neurotoxicité Préserve les fonctions cognitives (moins de 8% de démences sur 6 études)

47 Traitement Soins palliatifs 1-3 mois Chirurgie 3-5 mois Radiothérapie mois Chimiothérapie* + RT mois Chimiothérapie seule* mois * Chimio à base de MTX à haute dose iv > 1g/m2!!! Neurotoxicité du Méthotrexate et fonction rénale +++

48 Sensibilité des LCP aux polychimiothérapies à base de MTX Mme P. 70 ans (3g/m2) T1 gado T1 gado Toujours en rémission à plus de 10 ans

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50 LCP: perspectives Nécessité d études cliniques pour définir le protocole de chimio le plus adapté au sujet âgé, en vue de retarder, voire d éviter la radiothérapie Drogue de choix? MTX : supérieur à 1 g/m2: tt de choix Dose optimale de MTX? 3 g/m2? Pas d effet doseréponse évident, mais dose permettant d atteindre des niveaux cytotoxiques dans le LCR et évitant les IT Fréquence d administration? Quelles drogues combiner? Agent bien toléré et pénétrant le SNC : Témozolomide?

51 Lille Réseau National LOC Centre Expert National bi-site 20 Centres Experts Régionaux Rennes Caen Poitiers Bordeaux Amiens Rouen Tours Limoges Toulouse c Paris Clermont- Ferrand Nîmes Reims Dijon Besançon Lyon Marseille Nancy CORSE Interrégion Alsace-Lorraine Aquitaine Auvergne Bourgogne Bretagne-Pays Loire Centre Champagne-Ardennes Franche-Comté Ile de France & DOM Languedoc-Roussillon Limousin Midi-Pyrénnées Nord-Pas de Calais Basse Normandie Haute Normandie Picardie Poitou-Charentes PACA-Corse Rhône-Alpes Coordinateurs L.Taillandier P. Soubeyran P.O.Bey O. Casasnovas T. Lamy P. Colombat P.Colin M. Moldovan C. Soussain & K. Hoang-Xuan C. Campello A. Jaccard A. Benouaich-Amiel F. Morschauser O. Reman F. Jardin G. Damaj V. Delwail O. Chinot H. Ghesquières GUYANE MARTINIQUE GUADELOUPE REUNION

52 ILLUSTRATION Illustration M. D, 75 ans IK < 50% État de mal épileptique, troubles des fonctions supérieures, instabilité à la marche, Biopsie: glioblastome IK chimiothérapie par Témozolomide APRES 2 CURES amélioration clinique +++ : IK 90%, persistance qq tr. mnésiques, reprise du golf, autobiographie

53 «Hommage du narrateur reconnaissant qui voudrait bien vivre sans trop de déchéance pendant encore un an ou deux»