Les antiviraux. Jean-Marie Poirier

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1 Les antiviraux Jean-Marie Poirier Service de Pharmacologie - Université Pierre et Marie Curie, Paris Unité Fonctionnelle de Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Saint-Antoine, Paris le 20/03/15

2 Les antiviraux PLAN Les Herpèsvirus Le VIH / SIDA Les Hépatites B & C

3 Les Herpès virus

4 Les Herpès virus : généralités Plusieurs types : HHV 1 et 2 : Herpès simplex virus types 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2) HHV 3 : Virus de la varicelle et du zona (VZV) HHV 4 : Virus d Epstein-Barr (EBV) mononucléose infectieuse, carcinome du nasopharynx (chine, afrique, +++) HHV 5 : Cytomégalovirus (CMV) infection le plus souvent bénigne HHV-6, HHV-7 HHV-8 : Sarcome de Kaposi (Patient VIH)

5 Les Les Herpès virus : modes de transmission Transmission par contact direct : par les vésicules ou la salive - Herpès virus simplex (HSV-1 &2) - Virus de la varicelle et du zona (VZV, HHV-3) Transmission par voie sanguine : - Cytomégalovirus (CMV, HHV-5) - HHV-6, HHV-7 - HHV-8 (sarcome de Kaposi) + Transmission par voie respiratoire : - Virus de la varicelle et du zona (VZV, HHV-3) - HHV-6, HHV-7 + Transmission par voie sexuelle : - HSV-2, CMV, HHV-7, HHV-8

6 Les Les Herpès virus : généralités Les infections sont le plus souvent bénignes Certaines personnes sont fragilisées : nouveau-né, femme enceinte, patients immunodéprimés Il existe cependant quelques forme graves : méningo-encéphalites, syndrome de Kaposi, herpès oculaire Certaines formes d herpès peuvent être mortelles : - en cas d immunodépression (patients VIH, greffés) - chez le nouveau-né Après primo-infection : ce sont des infections latentes à vie Réactivation (= reprise de la multiplication virale) en cas de stress, d immunodéficience (greffe, VIH) notamment

7 Les 2 types d Herpes simplex virus (HSV) 1. L Herpès simplex virus de type 1 (HSV-1) Localisation principale = cavité orale Primoinfection précoce Principalement responsable de l herpès labial c est la forme la plus courante appelée communément «bouton de fièvre» 2. L Herpès simplex virus de type 2 (HSV-2) Localisation principale = sphère génitale Primoinfection après la puberté, transmission par contacts sexuels : c est une Infection Sexuellement Transmissible (IST) c est la 1ère cause de lésions génitales dans les pays développés, les femmes sont plus touchées que les hommes

8 Les Les Herpès virus : traitements Traitement Par des médicaments qui bloquent la synthèse de l'adn du virus de l'herpès (HSV) ce qui empêche sa multiplication : aciclovir et valaciclovir L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir-triphosphate, inhibe la synthèse de l'adn viral La première étape de la phosphorylation est assurée par une enzyme virale spécifique présente uniquement dans les cellules infectées par le virus action sélective

9 Les Les Herpès virus : traitements Aciclovir (Zovirax ) : voie intraveineuse voie orale usage local : crème et pommade ophtalmique Valaciclovir (Zelitrex ) voie orale uniquement : pro-drogue de l aciclovir qui présente une meilleure biodisponibilité (concentrations plus élevées) ce qui permet de réduire le nombre de prises quotidiennes Voies d administration Voie IV = voie de l urgence (Aciclovir) en cas : - d encéphalite herpétique, - de prévention de l herpès néonatal - de prévention du virus varicelle-zona chez le patient immunodéprimé ou chez la femme enceinte quelques jours avant l accouchement

10 Les Les Herpès virus : traitements Voies d administration (suite) Voie orale : traitement de l herpès cutanéomuqueux : 10 jours lors de la primo-infection et 5 jours lors des récurrences (réactivation) Pommade ophtalmique : herpès cornéen Précautions d emploi - Aciclovir (Zovirax ) : voie IV et orale - Valaciclovir (Zelitrex ) : voie orale élimination principalement sous forme inchangée dans les urines adaptation posologique (réduction des doses) chez l insuffisant rénal Effets indésirables Céphalées, troubles digestifs

11 Le virus de la varicelle et du zona (VZV) Primoinfection = varicelle - Incubation 2-3 semaines - Eruption vésiculeuse - Petites épidémies en fin d hiver et au printemps - Enfants de 6 à 8 ans - Maladie très contagieuse Transmission par les vésicules et par voie respiratoire Réactivation = le zona - Eruption vésiculeuse localisée autour d un nerf sensitif - Douleurs et sensations de brûlures - Paralysies faciales possibles (si compression du nerf facial) - Atteinte cornéenne possible (si branche ophtalmique touchée)

12 Le virus de la varicelle et du zona (VZV) : les traitements 1. La varicelle Traitement symptomatique : lavages (1-2 douches fraîches/jour), désinfection (chlorhexidine), couper les ongles des enfants (pour éviter les lésions dues au grattage) Prévention : vaccin à virus vivant atténué 2. Le zona Aciclovir par voie IV chez le patient immunodéprimé, dans les formes graves de zona Valaciclovir = traitement per os zona chez le patient immunocompétent

13 Le VIH / SIDA

14 Quelques chiffres dans le monde (source ONUSIDA 2013) En 2013 dans le monde - 35 millions de personnes infectées par le VIH - 1/3 seulement ont accès aux traitements - 2,1 millions de nouvelles infections (Afrique +++) - 1,5 million de décès (Afrique +++)

15 Quelques chiffres en France (source INVS 2013)

16 Le VIH/SIDA Le Syndrome d Immuno Déficience Acquise (SIDA) - entraîne une chute des défenses naturelles - il est provoqué par le Virus de l Immunodéficience Humaine (VIH) Ce virus a pour particularité de s attaquer à l un des composants essentiels du système immunitaire, les lymphocytes T baisse du taux de lymphocytes T CD4 chute des défenses immunitaires développement de maladies opportunistes Le but des traitements est d empêcher la progression vers le stade Sida : maladies opportunistes liées à une trop grande immunodépression en freinant la baisse des lymphocytes T CD4

17 Le VIH/SIDA On ne meurt pas du SIDA mais des infections opportunistes Taux de CD4 et maladies opportunistes

18 Le VIH : modes de transmission L infection par le VIH peut survenir par voie sexuelle, sanguine, ou maternofœtale (rare) Les rapports sexuels non protégés (+++) constituent la principale cause de contamination par le VIH

19 Le VIH : contamination Après la contamination, il existe une phase de primo-infection, qui est symptomatique dans 50 à 80% des cas mais ces symptômes sont généralement peu spécifiques ( fièvre, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, ) et disparaissent en quelques semaines Test de dépistage du VIH peut être réalisé de façon anonyme et gratuite dans les centres de dépistage anonymes et gratuits (CDAG) est obligatoire pour tout don de sang ou d organes

20 Le VIH : les traitements Traitement du VIH/Sida : un arsenal thérapeutique de plus en plus important et diversifié 3 nouveaux ARVs appartenant à 2 classes différentes commercialisés depuis 2012 * * * ** * * * : formes combinées = tout en 1 : forme combinée attendue en 2015

21 Les antirétroviraux Il y plusieurs classes d antirétroviraux pour les différentes cibles virales Ces cibles virales sont : L entrée du virus dans la cellule : inhibiteurs de fusion ou d entrée La transcriptase inverse : inhibiteurs nucléosidiques ou non +++ L intégrase : inhibiteurs d intégrase +++ La protéase (sortie du virus de la cellule) : inhibiteurs de la protéase +++ I nhi biteur de corécept eur I nhi bit eurs de TI I NTI I NNTI I nhi biteurs d i nt égrase I nhi biteur de f usi on I nhi biteurs de pr ot éase

22 Les antirétroviraux Les inhibiteurs nucléosidiques ou non de la transcriptase inverse Ils inhibent la transformation de l ARN viral en ADN proviral inhibiteurs nucléosidiques : prodrogues : plusieurs molécules inhibiteurs non nucléosidiques : plusieurs molécules Les inhibiteurs d intégrase Ils empêchent l ADN proviral de s intégrer dans l ADN de la cellule le raltégravir (Isentress ) le dolutegravir (Tivicay ) l elvitegravir boosté par le cobicistat (Stribild ) Les inhibiteurs de la protéase du VIH Ils s opposent à la maturation des éléments constitutifs des futurs virus production de virions inactifs plusieurs molécules

23 Le traitement antirétroviral : ses objectifs L objectif du traitement antirétroviral est d atteindre et de maintenir une charge virale indétectable (< 50 copies/ml) et un chiffre de CD4 supérieur à 500/mm3 Un premier traitement antirétroviral doit permettre de rendre la charge virale plasmatique indétectable (< 50 copies/ml) au plus tard 6 mois après le début du traitement Au cours de cette période, il convient de s assurer que cet objectif est susceptible d être atteint, par une mesure de la charge virale : à M1, date à laquelle la charge virale (CV) doit avoir baissé d au moins 2 log10 copies/ml ; à M3, date à laquelle la CV doit être inférieure à 400 copies/ml. Le non-respect de ces objectifs témoigne presque toujours - d une mauvaise observance - parfois d interactions médicamenteuses - ou d un sous-dosage, qui doivent être recherchés et corrigés sans délai (Recommandations du groupe d experts, 2013)

24 Le traitement antirétroviral : ses objectifs Association de plusieurs ARVs Observance à court et long terme Surveillance

25 Le traitement antirétroviral : quelles molécules? Le 1 er traitement antirétroviral = combinaison de 3 médicaments appartenant à 2 classes thérapeutiques différentes 2 analogues nucléosidiques (INTI) + 1 troisième agent qui est soit : un analogue non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) un inhibiteur de la protéase boosté par le ritonavir (IP/r) un inhibiteur de l intégrase (INI) (Actualisation du rapport Morlat, Congrès SFLS octobre 2014)

26 Le traitement antirétroviral : quelles molécules? (Actualisation du rapport Morlat, Congrès SFLS octobre 2014)

27 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Ils inhibent la transformation de l ARN viral en ADN proviral Ce sont des pro-drogues actifs seulement après tri-phosphorylation intracellulaire Les 2 traitements les plus utilisés comprennent chacun 2 INTI combinés en 1 prise quotidienne Truvada : 200 mg d emtricitabine (FTC) et 245 mg de ténofovir disoproxil (TDF) FTC et TDF éliminés sous forme inchangée dans les urines Kivexa : 600 mg d abacavir (ABC) et 300 mg de lamivudine (3TC) ABC éliminé par métabolisme hépatique et 3TC éliminé sous forme inchangée dans les urines Très peu d interactions médicamenteuses avec cette classe thérapeutique

28 Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) Truvada Survenue de cas d insuffisance rénale liés au Ténofovir disoproxil (TDF) Surveiller la fonction rénale chez les patients recevant du Truvada +++ Kivexa Réaction d hypersensibilité retardée (HSR) liées à l Abacavir (ABC) Survient le plus souvent durant les six premières semaines de traitement Concerne environ 5 % des patients initiant un traitement à base d ABC Les personnes possédant l'allèle HLA-B*5701 au niveau de l'adn de leurs cellules ont un risque majoré de faire une réaction d'hsr à l ABC Dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant de débuter le traitement +++ Pas de prescription d abacavir si présence de cette allèle

29 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Ils inhibent la transformation de l ARN viral en ADN proviral Ce sont des médicaments directement actifs Les 2 traitements les plus utilisés sont des formes combinées associant dans une même forme galénique un INNTI et le Truvada en 1 prise/jour Atripla : 600 mg d Efavirenz (EFV) 200 mg d emtricitabine (FTC) et 245 mg de ténofovir disoproxil (TDF) EFV éliminé par métabolisme hépatique Inducteur enzymatique puissant +++ Nombreuses interactions médicamenteuses +++ Eviplera : 25mg de Rilpivirine (RPV) 200 mg d emtricitabine (FTC) et 245 mg de ténofovir disoproxil (TDF) RPV éliminée par métabolisme hépatique Très peu d interactions médicamenteuses

30 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Atripla Symptômes affectant le système nerveux liés à l Efavirenz (EFV) Fréquent : sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux Ces symptômes apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières Information des patients +++ Si ces symptômes persistent changement de traitement Médicament contre indiqué +++ chez la femme enceinte ou susceptible de l être

31 Ex d interaction pharmacocinétique : association statine-inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse EFV = Efavirenz, RPV = Rilpivirine ( EFV + statine : en raison de son pouvoir inducteur cet INNTI réduit les concentrations de la plupart des statines (Atorvastatine, Fluvastatine, ) Réduction du pouvoir hypolipémiant de ces statines Envisager une augmentation de la dose des statines si le taux de cholestérol est trop élevé

32 Les inhibiteurs de la protéase du VIH Les inhibiteurs de la protéase (IP) s opposent à la maturation des éléments constitutifs des futurs virus Production de virions inactifs Ils sont métabolisés par le cytochrome P450 3A4 Le ritonavir (antiprotéase, RTV, Norvir ) est l inhibiteur le plus puissant actuellement du CYP 3A4 il est utilisé à posologie faible qui est dénuée d efficacité antirétrovirale propre (100 mg 1 ou 2 fois/j) pour «booster» (augmenter) les concentrations circulantes des inhibiteurs de la protéase (IP) Les IP/RTV sont des inhibiteurs enzymatiques Nombreuses interactions médicamenteuses +++ liées à l inhibition du métabolisme de médicaments associés = toxicité à cause de la présence du Ritonavir

33 Les inhibiteurs de la protéase du VIH Les 2 IP les plus utilisés sont Le Daunavir (DRV, Prezista ): 2 posologies 800 mg de DRV à prendre en même temps que 100 mg de RTV 1 fois /jour 600 mg de DRV à prendre en même temps que 100 mg de RTV 2 fois /jour Rézolsta = association combinée de 800 mg de DRV et de 150 mg de Cobicistat (autre inhibiteur du CYP3A) en 1 prise/jour Disponibilité : dans quelques mois Mêmes interactions médicamenteuses qu avec le Darunavir/Ritonavir L Atazanavir (Reyataz ) 300 mg d Atazanavir à prendre en même temps que 100 mg de RTV 1 fois/jour mg d Atazanavir sans RTV 1 fois /jour (hors AMM)

34 Les inhibiteurs de la protéase du VIH Atazanavir Hyberbilirubinémie +++ Fréquent : jaunisse = effet concentration dépendant +++ Si importante de la bilirubinémie chez un patient indétectable administration de 400 mg sans Ritonavir = baisse des concentrations d un facteur 4 = normalisation de la bilirubinémie Si importante de la bilirubinémie chez un patient détectable changer de traitement

35 Ex d interaction pharmacocinétique : association statine-inhibiteur de la protéase ATV = Atazanavir, DRV = Darunavir, RTV = Ritonavir ( IP/r + statine : en raison de l association des IP au ritonavir (RTV) pouvoir inhibiteur augmentation des concentrations de certaines statines et majoration de leur toxicité Avec un IP/r : fluvastatine (Fractal, Lescol ) ou rosuvastatine (Crestor ) Les traitements associés peuvent dépendre des antirétroviraux administrés

36 Les inhibiteurs de l intégrase (INI) Ils empêchent l ADN proviral de s intégrer dans l ADN de la cellule infectée Au nombre de 3 Le Dolutégravir (Tivicay ) Métabolisé essentiellement par l UGT1A1 (85-90%) et peu par le cytochrome P450 3A4 (10-15%) Posologie : 50 mg en 1 fois/jour ou 50 mg 2 fois/jour Peu d interactions médicamenteuses et bien toléré Le Raltégravir (Isentress ) Métabolisé totalement par l UGT1A1 Posologie : 400 mg 2 fois/jour Pratiquement pas d interactions médicamenteuses et bien toléré

37 Les inhibiteurs de l intégrase (INI) L Elvitégravir (Stribild ) Métabolisé par le cytochrome P450 3A4 et associé au Cobicistat inhibiteur de ce cytochrome pour être actif ( de ses conc. par inhibition de son métabolisme) L elvitégarvir/cobicistat est combiné au TénofovirDF/Emtricitabine en 1 seul comprimé /jour : 150/150/245/200 mg Très nombreuses interactions médicamenteuses +++ liées au Cobicistat, bonne tolérance Le Cobicistat a une structure chimique proche de celle du Ritonavir (RTV) et présente in vitro un effet inhibiteur sur le CYP 3A similaire à celui du RTV Cobicistat Ritonavir

38 Stribild - Exemples d interactions médicamenteuses Les médicaments qui sont contre indiqués avec le Stribild le sont également avec le Ritonavir (Norvir )

39 Ex d interaction pharmacocinétique : association statine-inhibiteur d intégrase DTG = Dolutegravir, EVG + Cobi = Elvitegravir + Cobicistat, RAL = Raltégravir ( Lovastatine et Simvastatine sont contre-indiquées en présence de Stribild en raison de l augmentation importante de leurs concentrations ( toxicité) causée par le cobicistat

40 Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des ARVs Existence d une variabilité inter-individuelle importante de leur pharmacocinétique essentiellement pour les ARVs éliminés par métabolisme hépatique difficile de prédire le niveau de concentration obtenu après administration d une posologie standard Suivi d un nouveau traitement La réalisation d un dosage précoce : entre J15 et M1 est recommandé dans certaines situations pour optimiser la réponse virologique ou diminuer/prévenir la toxicité - en cas d interaction médicamenteuse - chez les patients co-infectés VHB ou VHC - en cas d insuffisance rénale ou hépatique - chez les patients dénutris ou obèses - chez l enfant (en particulier ARVs sans AMM) - chez la femme enceinte - en cas de malabsorption digestive (Recommandations du groupe d experts, Morlat P et al. 2013)

41 Echec virologique précoce Toxicité Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) des ARVs concentration basse rechercher les raisons d un défaut d observance concentration normale augmentation de la posologie à envisager pour renforcer l efficacité du traitement Dosage recommandé en cas de toxicité concentration-dépendante : - troubles neuropsychiques et Efavirenz - cytolyse hépatique et Inhibiteurs de la protéase (IP) - hyperbilirubinémie et Atazanavir (ATV) - augmentation conséquente de la créatinine et TénofovirDF (TDF) (Recommandations du groupe d experts, Morlat P et al. 2013)

42 Les antirétroviraux : résistance au traitement Parfois il existe une résistance au traitement (moins de 10% des cas) Cette résistance est objectivée par une virémie positive Elle résulte d une puissance insuffisante du traitement Les causes d échec virologique sont nombreuses : - infection par des souches résistantes - mauvaise observance - interaction médicamenteuse, D où l intérêt : - du suivi thérapeutique pharmacologique (dosage des ARV dans le plasma) - des consultations d éducation thérapeutique des patients En cas de résistance avérée : modification du schéma thérapeutique en s appuyant sur un test de résistance génotypique

43 Les antirétroviraux : effets indésirables Les complications des traitement antirétroviraux sont nombreuses Cela d autant plus que le traitement s inscrit dans la durée prise en charge multi-disciplinaire

44 Education thérapeutique des patients (ETP) Définition OMS «L éducation thérapeutique a pour but d aider les patients à acquérir ou a maintenir les compétences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une maladie chronique» Elle fait partie intégrante et de façon permanente de la prise en charge du patient L ETP est reconnue comme une activité de soins et est inscrite dans le code de santé publique depuis 2009 Rôle du personnel infirmier +++ Elle comprend les activités organisées, y compris un soutien psychosocial, conçues pour rendre les patients conscients et informés de leur maladie des soins de l organisation et des procédures hospitalières des comportements liés à la santé et à la maladie

45 Education thérapeutique des patients Dans l infection à VIH, pour obtenir un succès virologique il faut un degré d observance > 95%! Intérêt essentiel de l éducation thérapeutique des patients dans 3 domaines L observance thérapeutique La nécessité de prévention de la transmission du virus Les complications liées au traitement Non observance = risque individuel et problème de santé publique Evolution vers la résistance virale et risque d échec thérapeutique Réplication virale persistante avec risque accru de transmission L éducation thérapeutique des patients (ETP) infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) peut être proposée notamment : Lors de la découverte de la maladie Lors de la mise sous traitement antirétroviral En cas de difficultés d observance En cas d échec thérapeutique

46 Education thérapeutique des patients Education thérapeutique des patients : quand et comment? 1. Avant et au cours premier traitement : car importance d être indétectable le plus tôt possible (au plus tard à M6) Faire un bilan initial complet de la situation du patient : aspects sociaux, mode de vie, consommation d'alcool ou de drogues, état psychologique Donner des informations détaillées sur le traitement : effets thérapeutiques et indésirables, contraintes des prises Langage adapté à chacun Prendre en compte les facteurs de vulnérabilité : ressenti de la maladie, situation précaire, problème linguistique, S'assurer que le patient a bien compris L éducation thérapeutique concerne les patients hospitalisés ou non

47 Education thérapeutique des patients Education thérapeutique des patients : quand et comment? 2. En cours de traitement : notamment si Echec virologique et changement de traitement Modifications du mode de vie du patient (emploi, voyage, partenaire, ) Epreuves personnelles (rupture, deuil,.) Conseils aux patients : c est apprendre à les connaître être à leur écoute (ressenti de la maladie, des traitements, des effets indésirables, ) adapter le discours en fonction de la personnalité et du caractère de chacun les sensibiliser à bien suivre leur traitement Rôle infirmier +++

48 Les Hépatites B & C

49 L hépatite B (VHB) : généralités Hépatite B : un des principaux problèmes de santé publique dans le monde : - environ 2 milliards de personnes! ont des marqueurs sérologiques de l hépatite B (VHB) indiquant l existence d une infection ancienne (et guérie) ou d une infection chronique (persistante) - environ 350 millions de personnes ont une infection chronique par le VHB ce qui conduira dans 25% des cas à un décès!

50 L hépatite B (VHB) : généralités 4 modes de transmission du VHB 1- Relations sexuelles Le VHB est une maladie sexuellement transmissible fréquente Transmission par le sang/dérivés Par contact avec du sang ou des produits dérivés attention : pratique médicale +++ par échange de seringues contaminées : toxicomanie, tatouage, piercing 3- Transmission mère-enfant Lors de l accouchement (asie +++) chez les enfants, 90 % de passage à la chronicité 4- Transmission par contact Par contact direct ou indirect avec des objets souillés surtout chez les jeunes enfants (afrique +++)

51 L hépatite B (VHB) : en pratique clinique Dans 90% des cas : guérison spontanée Dans 10% des cas : hépatite B chronique % plus élevé chez un patient immunodéprimé ou lors d une contamination néo-natale peut rester asymptomatique ou devenir active et se compliquer d une cirrhose ou d un hépato-carcinome Hépatite B chronique active : cytolyse (augmentation des transaminases) > 6 mois et réplication virale (ADN-VHB positif)

52 L hépatite B (VHB) : les traitements Hépatite B aiguë pas de traitement spécifique repos éviter les médicaments hépatotoxiques supprimer l alcool (CI) Hepatite B chronique But du traitement : suppression durable de la multiplication virale 2 stratégies : stimuler la réponse immunitaire pour aider l organisme à éliminer le virus (interféron) bloquer la réplication virale (analogues nucléosidiques)

53 L hépatite B (VHB) : les traitements Interféron : Roféron ou Introna utilisé en SC, 3 fois/semaine, pendant 4 à 6 mois résultats irréguliers nombreux effets secondaires : syndrome pseudo-grippal pendant 72 heures (paracétamol), anorexie/dépression (75%), diarrhée (50%), neutropénie et thrombopénie (32%) Analogue nucléosidique : Ténofovir (Viread ) Ténofovir : actif sur le VIH (en association avec d autres antirétroviraux) et sur le VHB Administrable par voie orale, posologie réduite si insuffisance rénale assez bien toléré échappement virologique possible si mutants résistants Autres analogues nucléosidiques possibles : entécavir (Baraclude ), Adéfovir (Hepséra ), Lamivudine (Zeffix )

54 L hépatite B (VHB) : vaccination préventive La vaccination contre l hépatite B est recommandée par l HAS (Haute Autorité de Santé) chez les nourrissons les enfants et pré-adolescents chez les personnes susceptibles d être en contact avec des patients à risque/des produits sanguins : professionnels de santé, pompiers, policiers, relations sexuelles avec un partenaire VHB La vaccination contre l hépatite B est obligatoire pour les professionnels de santé +++

55 L hépatite C (VHC) : généralités L hépatite C (VHC) est une maladie relativement fréquente En 2012 selon l OMS (Organisation Mondiale de la santé) dans le monde : 150 millions de personnes ont une infection chronique par le VHC personnes meurent chaque année de complications liées à l hépatite C (cirrhose, carcinome hépatocellulaire, ) 3 à 4 millions de nouvelles infections chaque année Problème : le diagnostique +++! (Situation en France en 2004)

56 L hépatite C (VHC) : généralités L hépatite C (VHC) se transmet par voie sanguine dans 60 à 70 % des cas 1. Lors de l usage de drogues Par voie intraveineuse : partage de matériel d injection Par voie nasale : partage de pailles On estime que 70 % des usagers de drogue par voie injectable sont contaminés par le VHC 2. En cas d accident d exposition au sang (AES) Le risque concerne le personnel de santé +++ ou toute autre personne, en cas de : Piqûre avec une aiguille ou une coupure avec un objet tranchant contaminé par le sang d une personne porteuse du VHC Projection sur une plaie, une peau lésée ou une muqueuse... de sang d une personne contaminée par le VHC 3. Lors de rapports sexuels non protégés Pouvant provoquer des saignements ou des traumatismes Pendant les règles avec une femme porteuse du virus de l hépatite C

57 L hépatite C (VHC) : généralités (20%) (80%) (15%) Dépistage : dosage des transaminases sérologie hépatite C (récherche d anticorps anti-vhc, test Elisa) (6%)

58 L hépatite C (VHC) : généralités 6 génotypes du VHC (1 à 6 + des sous-types) En France : le génotype 1 est prépondérant (56%), suivi du génotype 3 (23%)

59 L hépatite C (VHC) : une révolution dans les traitements IFN = interféron RBV = Ribavirine TPV = Télaprévir BOC = Bocéprevir AAD = Antiviral à Action Directe Scores de guérison du VHC

60 Les Antiviraux à Action Directe (AAD)

61 Les Antiviraux à Action Directe (AAD) Le VHC possède des protéines sans lesquelles les cellules infectées du foie ne peuvent pas se répliquer Les Agents Antiviraux Directs (AAD) inhibent l action de certaines de ces protéines Protéines NS3/4A : bloquées par les inhibiteurs de la protéase du VHC qui empêchent la production de particules virales fonctionnelles = «prévir» = Siméprévir Protéine NS5B: bloquée par les inhibiteurs de la polymérase qui empêchent la réplication du virus = «buvir» = Sofosbuvir = 2 groupes : inhibiteurs nucléosidiques et inhibiteurs non nucléosidiques Protéine non-structurale NS5A : essentielle pour la réplication et l'assemblage des virus, bloquée par des inhibiteurs = «asvir» = Daclatasvir

62 Traitements préférentiels fin 2014 A l heure actuelle, les nouveaux traitements du VHC sont indiqués chez les patients ayant une maladie hépatique assez avancée les patients en pré et post-transplantation d organe les patients avec manifestations extra-hépatiques les patients dialysés Les médicaments disponibles fin 2014 sont : Inhibiteur de protéase NS3/4A : Siméprevir (Olysio ) Inhibiteur de NS5A : Daclatasvir (Daklinza ) Inhibiteur de NS5B : Sofosbuvir (Sovaldi ) + les anciens : interféron pégylé (PegIFN) et ribavirine (RBV) Le choix des nouveaux traitements dépend du génotype du statut des patients : naïfs, rechuteurs, non répondeurs (AFEF, avis d experts septembre 2014)

63 Traitements préférentiels fin 2014 AMM européennes en 2014 Durée de traitement : 3 à 6 mois En France personnes seraient à l heure actuelle atteintes d hépatite C chronique personnes ignorent qu elles sont infectées environ malades décèdent chaque année Les AAD (Agents Antiviraux Directs) sont recommandés pour les personnes présentant une fibrose avancée, c est-à-dire à partir d un stade F2, avec une priorité donnée aux personnes atteintes d une fibrose F3 ou F4 Sur cette base, les auteurs estiment que l impact budgétaire du traitement par AAD de ces personnes en France serait compris entre 2,3 et 3,1 milliards d euros pour les trois années à venir ( décembre 2014)

64 Pharmacocinétique du sofosbuvir (SOF, Sovaldi ) Sofosbuvir : prodrogue, inhibiteur NS5B AAD actif sur tous les génotypes 400 mg en 1 prise/jour transformé dans les hépatocytes en métabolite actif tri-phosphorylé (GS ) GS secondairement dé-phosphorylé en GS = métabolite inactif majoritaire (>90%) Sofosbuvir T1/2 = 0,4h GS T1/2 = 27h (Mathias A et al., IWCPHIVT 2013) Eliminé sous forme inchangée dans les urines mais utilisation à posologie standard chez l insuffisant rénal léger ou modéré Ni inducteur, ni inhibiteur des cytochromes Sofosbuvir : Très peu d interactions médicamenteuses

65 Pharmacocinétique du Simeprevir (SMV, Olysio ) Siméprévir : inhibiteur de la protéase NS3/4A AAD actif sur les génotypes 1 et mg en 1 prise /jour au cours d un repas Siméprévir Pharmacocinétique non linéaire T1/2 = 41h chez VHC Métabolisé par le CYP3A (+ 2C8 et 2C19?) Nombreuses interactions médicamenteuses Simeprevir : Potentiel interactif important

66 Daclatasvir : inhibiteur NS5A AAD actif sur les génotypes 1, 3 et 4 Posologies de 30 à 60 mg en 1 prise/jour selon les traitements associés Daclatasvir Pharmacocinétique du daclatasvir (DCV, Daklinza ) T1/2 = 12-15h Eliminé en partie par voie biliaire sous forme inchangée, et par métabolisme (CYP3A ) Daclatasvir : potentiel interactif modéré

67 Apport des nouveaux traitements du VHC Les Agents Antiviraux Directs (AAD) améliorent grandement la prise en charge des patients VHC meilleure tolérance +++ plus grande efficacité +++ guérison > 90% des patients nombre de prises plus faible par voie orale durée de traitement raccourcie Meilleure tolérance globale du traitement anti-vhc car traitement sans interféron +++, voire sans interféron ni ribavirine les AAD sont généralement bien tolérés Mais reste à gérer les interactions médicamenteuses +++

68 Traitements préférentiels fin 2014-début 2015 PPVIH = Patient Vivant avec le Virus de l Immunodéficience Humaine (Actualisation du rapport Morlat, Congrès SFLS octobre 2014)

69 Traitements préférentiels fin 2014-début 2015 (Actualisation du rapport Morlat, Congrès SFLS octobre 2014)

70 Traitements préférentiels fin 2014-début 2015 Le traitement de 1 ère intention chez un patient nouvellement infecté par le VHC (mono-infecté ou co-infecté VIH-VHC) de génotype 1 Comprend au moins 2 médicaments différents Dure de 3 à 6 mois Comprend toujours du Sofosbuvir (SOF, Sovaldi )

71 Traitements préférentiels fin 2014-début 2015 Le traitement de 1 ère intention chez un patient nouvellement infecté par le VHC (mono-infecté ou co-infecté VIH-VHC) de génotype 1 3 options possibles : Sofosbuvir (Sovaldi ) + Peginterféron (Peg) et Ribavirine (RBV): Traitement 3 mois Mais problème de tolérance psychique (Peg) et hématologique (RBV) +++ Sofosbuvir (Sovaldi ) + Ribavirine (RBV) Traitement 6 mois Mais problème de tolérance hématologique (RBV) +++ Sofosbuvir (Sovaldi ) + un autre Agent Antiviral Direct Traitement 3 mois Mais problème de coût

72 Interactions médicamenteuses entre les Agents Antiviraux Directs (AAD) et certains médicaments Daclatasvir Simeprevir Sofosbuvir ANTIACIDES Anti-H2 IPP ANTI-BACTERIENS Clarithromycine DCV à 30 mg SMV = NR Erythromycine Dacla = prudence SMV et Erythro = NR Azithromycine, Ciprofloxacine Azitho ANTICONVULSANTS Carbamazépine, Phénytoïne, Phénobarbital DCV= CI SMV = CI SOF = CI ANTICOAGULANTS Dabigatran Dabi = surveillance Warfarine ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES Méthadone ANTIFONGIQUES Azolés hors Fluconazole DCVa à 30 mg SMV = NR Fluconazole SMV = NR (RCP Daklinza, Olysio, Sovaldi )

73 Harvoni 1 er traitement «tout en un» du VHC Comprimé pélliculé contenant 400 mg de Sofosbuvir et 90 mg de Ledipasvir 1 comprimé une fois par jour AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) : le 17/11/2014 Mais la date de commercialisation d'un médicament est indépendante de la date d'obtention de son AMM Il peut y avoir un délai long entre l'amm et la commercialisation d'un médicament Harvoni Traitements attendus en 2015 (1) Génotype 1 ou 4 : 1 Cp/jour pendant 12 semaines ou 24 semaines (cirrhotiques) Génotype 3 : 1 Cp/jour pendant 24 semaines en association à la Ribavirine

74 Traitements attendus en 2015 (2) Exviera Dasabuvir : inbibiteur de la polymérase NS5B Comprimé dosé à 250 mg, deux prises par jour Doit être utilisé en association à d autres médicaments anti-vhc Viekirax Forme combinée de 1 comprimé/jour comprenant 25 mg d Ombitasvir : inhibiteur du complexe de réplication NS5A 150 mg de Paritaprévir : inhibiteur de la protéase du VHC 100 mg de ritonavir (inhibiteur du CYP 3A) Nombreuses interactions médicamenteuses +++

75 Traitements attendus en 2015 (2) Exviera et Viekirax : homologués pour le traitement de l'hépatite C chronique, en association ou non avec la ribavirine, chez les patients de : génotype 1 Exviera en association avec Viekirax génotype 4 Viekirax Traitement : 12 semaines ou 24 semaines (cirrhotiques) Exviera et Viekirax : disponibles depuis début janvier 2015 dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte

76 Traitements futurs du VHC Dans un futur relativement proche des Agents Antiviraux Directs (AAD) actifs sur tous les génotypes des traitements sans ribavirine des traitements combinés «tout en un» des traitements raccourcis au moins chez les patients naïfs : 8 semaines voire 6 semaines? Dans un futur plus lointain ( 2030) Fin des traitements? = éradication du VHC? Mais cela nécessiterait un meilleur dépistage +++ un large accès aux traitements actuels +++ (Journal of viral hepatitis, 04/2014)