CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME

Transcription

1 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON C - L'ADRENALINE D - LE CORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYCEMIE F - LE DIABETE SUCRE

2 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION Le fonctionnement harmonieux d un organisme pluricellulaire nécessite une coordination des voies métaboliques des différents organes. Deux grands systèmes de communication: - Système nerveux - Système endocrinien: La variation du niveau des hormones plasmatiques permet à l organisme de stocker de l énergie quand la nourriture est abondante ou de mobiliser l énergie stockée dans les réserves en cas de besoin.

3 Maintien de la glycémie Quel que soit l état nutritionnel, la glycémie est maintenue dans des limites très étroites: 4,4 à 6 mmol/l (à jeun). Ceci est rendu nécessaire du fait de l utilisation exclusive (ou quasi-exclusive) du glc par certains types cellulaires. Cette homéostasie est réalisée essentiellement par l action combinée de 4 hormones: - l insuline, seule hormone hypoglycémiante - le glucagon, l adrénaline et le cortisol sont les principales hormones hyperglycémiantes

4 Maintien de la glycémie (suite) Rôle central du foie Le foie est le principal centre de triage de l organisme: il récupère les oses et les acides aminés par le système de la veine porte. Il prend ou libère du glucose selon les besoins énergétiques et la concentration sanguine en hormones régulatrices: rôle de tampon «glucose».

5 A PARTIR DES STRUCTURES BIOCHIMIQUES: TROIS CATÉGORIES D HORMONES - Hormones peptidiques et protéiques (3 à 200 AA) Hypothalamus, hypophyse, pancréas Insuline, glucagon - Hormones dérivées d acides aminés (TYR) Médullo-surrénale, thyroïde Adrénaline - Hormones stéroïdes dérivées du cholestérol et lipidiques Cortico-surrénale, gonades Cortisol

6 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE SIGNALE L ETAT NOURRI: elle est sécrétée en réponse à l hyperglycémie Peptide de 51 résidus formé de 2 chaînes A et B unies entre elles par 2 ponts disulfures + 1 pont intrachaîne A. L insuline est synthétisée par les cellules b des îlots de Langerhans du pancréas à partir d un polypeptide précurseur unique: la préproinsuline.

7 Insuline 7 Peptides Thr Leu Ala His Ser Gln Asn Ile Leu Tyr Val Cys Cys Glu Arg Gly Phe Tyr Pro Lys Thr Thr Asn Phe Gly Glu Val Gly Cys Leu His Val Phe Cys Ala Ser Val Cys Cys Gln Glu Val Gly Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn H 2 N H 2 N COOH HOOC Tyr Leu B A

8 SECRETION INSULINIQUE Taux de glucose sanguin élevé Granules de stockage Pancréas ATP Cellule b Insuline libérée par exocytose Foie Muscle Adipocytes

9 L INSULINE STIMULE LA MISE EN RESERVE DES MOLECULES ENERGETIQUES 1 Effet métabolique Capture du glucose dans le muscle et l adipocyte Glycolyse Synthèse acétyl-coa Protéine ou enzyme cible Translocation à la membrane du transporteur de Glc GLUT4 S de la glucokinase (foie) PFK-1 et Pyruvate kinase L Pyruvate deshydrogénase 2 Synthèse du glycogène Dégradation du glycogène Glycogène synthase Glycogène phosphorylase 3 Synthèse des AG et des lipides Acétyl-CoA carboxylase

10 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON : SIGNALE L ETAT DE JEUNE: Polypeptide de 29 résidus provenant d un précurseur de plus grande taille: préproglucagon Il est sécrété par les cellules a des îlots de Langerhans en réponse à la baisse du taux de glucose sanguin

11 SECRETION DE GLUCAGON Taux de glucose sanguin bas Pancréas Cellules a Glucagon

12 LE GLUCAGON MOBILISE LES RESERVES DE GLYCOGENE ET STIMULE LA NEOGLUCOGENESE DANS LE FOIE Effet métabolique Enzyme cible 1 Dégradation du glycogène Synthèse du glycogène Glycogène phosphorylase Glycogène synthase 2 Néoglucogenèse Glycolyse F-1,6-bisphosphatase PFK1 ( F-2,6-BP) Pyruvate kinase L Forte libération de glucose par le foie

13 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON C - L'ADRENALINE: SIGNAL D ACTION IMMINENTE

14 SECRETION D ADRENALINE Système nerveux autonome Glandes surrénales CS MS Stimulation directe Adrénaline

15 EFFETS DE L ADRENALINE Au niveau du foie Effets identiques au glucagon glycogénolyse néoglucogenèse Au niveau du muscle glycogénolyse utilisation du Glc-6-P pour la glycolyse

16 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON C - L'ADRENALINE D - LE CORTISOL EST L HORMONE DE LA NEOGLUCOGENESE Synthétisée par le cortex surrénal, sa sécrétion est sous la dépendance de l ACTH, soumise elle-même à un rythme circadien (pic maximum vers 6h du matin).

17 SECRETION DU CORTISOL Contrôle par l axe hypothalamo-hypophysaire ACTH Glandes surrénales CS MS Cortisol

18 EFFETS DU CORTISOL Néoglucogenèse S des enzymes spécifiques: PC, PEPCK, F-16-BPase Glc-6-Pase Catabolisme protéique Acides aminés précurseurs de la néoglucogenèse Libération à plus long terme de glucose par le foie

19 LES TROIS PRINCIPALES HORMONES HYPERGLYCEMIANTES Contrôle par l axe Hypothalamo-hypophysaire Taux de glucose sanguin bas Glandes surrénales CS ACTH MS Contrôle par le Système Nerveux Autonome Pancréas Cellules a Cortisol Adrénaline Glucagon

20 Effet global des 4 hormones Glycogène Glycogène Glycogène Glc Glc Glc-[6-P] Glc Foie Muscle Pyruvate Pyruvate Pyruvate Lactate Pyruvate INSULINE GLUCAGON ADRENALINE CORTISOL Hormones antagonistes au niveau du foie

21 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON C - L'ADRENALINE D - LE CORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYCEMIE ET UTILISATION DES DIFFERENTS SUBSTRATS ENERGETIQUES

22 I - PERIODE POST-PRANDIALE (0-4h après le repas) Elévation du rapport insuline/glucagon Glucose provenant du sang circulant GK Glycogène Glc-6-P Glucose Ac Gras Acétyl-CoA TG dans le tissu adipeux Krebs Chaîne respiratoire Mise en réserve des glucides (et lipides) apportés par l alimentation: - Glycogénogenèse - Synthèse des AG et TG

23 II - PERIODE INTERPRANDIALE (4h-10h) (début de nuit) Diminution du rapport insuline/glucagon Passage du glucose dans la circulation Glycogène Glc-6-P Glucose A. gras utilisés comme combustibles (cycle de Krebs et CR) MAINTIEN DE LA GLYCEMIE: - Glycogénolyse LIPOLYSE A. gras venant du tissu adipeux

24 III JEUNE PHYSIOLOGIQUE (10h -24h) Passage du glucose dans la circulation Pyruvate OA Glc-6-P Glucose Protéines (muscle) AA glucoformateurs Stimulation par le cortisol Corps cétoniques A. gras utilisés comme combustibles MAINTIEN DE LA GLYCEMIE: - Néoglucogenèse Corps cétoniques utilisés par tissus périphériques A. gras venant du tissu adipeux

25 Concentration plasmatique des différents substrats énergétiques au cours du jeûne (mmol/l ou mm) Nourri Jeûne 1j Jeûne 5j Glucose 5,5 4,3 3,5 Corps cét. 0,1 0,5 3,6 Acides gras 0,3 0,6 1,3

26 EXERCICE MUSCULAIRE : l ATP fournit directement de l énergie à la myosine pour la contraction musculaire, mais il n y a pas de réserve. Le choix des molécules énergétiques utilisées dépend de l intensité et de la durée de l exercice musculaire: *Sprint sur 100 m (10 sec, vitesse de 10 m/sec) La réserve d ATP et de créatine phosphate permet une Vmax durant environ 6 à 7 secondes. La glycolyse anaérobie musculaire fournit le reste: en témoigne l augmentation brutale du lactate sanguin

27 EXERCICE MUSCULAIRE (Suite)

28 EXERCICE MUSCULAIRE (suite) *Course de 1000 m (150 sec cad 2,5 à 3 mn, vitesse de 7 m/sec) La dégradation complète du glycogène musculaire en aérobiose est nécessaire. L ATP est produit plus lentement au niveau de la mitochondrie: décarboxylation oxydative du pyruvate, cycle de Krebs et oxydations phosphorylantes: le coureur ralentit inexorablement! *Course du marathon: m ( vitesse moyenne tombe à 5 m/sec) L oxydation complète en aérobiose du glycogène musculaire et hépatique ne suffit pas. La création d ATP à partir de la dégradation des acides gras est nécessaire mais encore plus lente : le coureur ne peut pas tenir la vitesse d un 1000 m!

29 EXERCICE MUSCULAIRE (Suite et fin) Coopération indispensable entre le catabolisme glucidique (glycogène) et lipidique (ac. gras)

30 CONTRÔLE HORMONAL DU METABOLISME INTRODUCTION A - L'INSULINE B - LE GLUCAGON C - L'ADRENALINE D - LE CORTISOL E - MAINTIEN DE LA GLYCEMIE F - LE DIABETE SUCRE

31 Diabète sucré Syndrome lié à un dérèglement du métabolisme glucidique causé par une déficience de la sécrétion et/ou de l action de l insuline aboutissant à une hyperglycémie La maladie résulte de l interaction de facteurs génétiques et de facteurs liés à l environnement Différents types : * Diabète de type 1 (DID) ~ 10 % * Diabète de type 2 (DNID) ~ 90 % * Autres types rares

32 Diabète sucré de type 1 Déficience totale en insuline due à la destruction des cellules b suite à un processus auto-immun. La maladie apparaît brutalement lorsque 80% des cellules b sont détruites. Signes biochimiques : - Insulinémie très faible à nulle (non dosée en routine) - Hyperglycémie - Glucosurie massive - Cétose - Acidose Traitement : injections quotidiennes d insuline

33 Diabète sucré de type 2 Maladie caractérisée par une résistance variable à l insuline, conduisant à la longue à une déficience en sécrétion d insuline et une augmentation de la production de glucose. La maladie apparaît progressivement. Signes biochimiques : - Insulinémie variable: élevée, normale ou basse (non dosée en routine) - Hyperglycémie (à jeun > 7 mmol/l) - Glucosurie - La cétose est rare - Complications à long terme au niveau de nombreux organes Traitement : médicaments hypoglycémiants; le traitement insulinique est parfois nécessaire à un stade avancé.

34 Diabète sucré Autres types rares de diabète: anomalies génétiques monogéniques spécifiques de la sécrétion ou de l action périphérique de l insuline: Exemples: diabètes dits MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): - déficit en glucokinase: le stockage du glucose en glycogène dans le foie est diminué et la néoglucogenèse augmentée - déficits en HNF qui sont des facteurs de transcription des hépatocytes controlant l expression du gène de l insuline.

35 DIAGNOSTIC DU DIABETE DE TYPE 2: HYPERGLYCEMIE PROVOQUEE (VOIE ORALE) - Ingestion de 75 g de glucose dans 200 ml H 2 O en 5 mn Glycémie (mmol/l) Diabétique Normal Temps (mn)

36 DIAGNOSTIC DU DIABETE DE TYPE 2: HYPERGLYCEMIE PROVOQUEE (VOIE ORALE) - Ingestion de 75 g de glucose dans 250 ml H 2 O en 5 mn Glycémie (mmol/l) Diabétique Prédiabétique Normal Temps (mn)

37 Surveillance de l équilibre du diabète *A court terme: glycémie, glucosurie, cétonurie *A long terme: Hb glyquée: le glucose est un sucre réducteur qui peut réagir avec une fonction amine libre de l Hb pour donner Hb glyquée le % Hb glyquée est un reflet de la glycémie sur une période de plusieurs semaines: moyen de contrôle du bon équilibre du diabète

38 La glycation des protéines NH 2 R (Protéine) N R + CHO H C NH CH 2 R H C OH H C OH C O HO C H HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH H C OH H C OH CH 2 OH Glucose CH 2 OH Aldimine ou base de Schiff (forme instable) CH 2 OH Cétoamine (forme stable)

39 Hb glyquée Hb A = a 2 b 2 (97% de l Hb totale) Hb A 0 non glyquée ou glyquée sans changement de pi Hb A 1 glyquée A 1a A 1b Fixation de glc sur A 1c l extémité N-term Nal: 4 à 6 % de la b-globine Diabète > 6,5% Attention: Hb A 2 = a 2 d 2

40 Les différentes fractions de l hémoglobine obtenues par chromatographie d échange cationique dans le sang d un sujet adulte non diabétique. A 0 A 1c HbA 1c = 5,3% Temps de rétention(mn)

41 Les différentes fractions de l hémoglobine obtenues par chromatographie d échange cationique dans le sang d un sujet adulte diabétique. A 0 A 1c HbA 1c = 9,8%