Facteurs de risque cardiovasculaire, la vision neurologique et neuropsychologique.

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1 Facteurs de risque cardiovasculaire, la vision neurologique et neuropsychologique. Dr Valérie Ducasse Consultation mémoire Centre de diagnostic Hôtel-Dieu

2 INTRODUCTION Le terme de «démence» désigne une altération globale, acquise, durable, et organique des fonctions intellectuelles et des conduites qui en résultent, en dehors de toute altération de la vigilance.

3 Démence Critères du DSM IV: A) Installation de troubles cognitifs multiples: Troubles de la mémoire Une ou plusieurs des perturbations suivantes Aphasie Apraxie Agnosie Troubles fonctions exécutives B) Retentissement et déclin/ fonctionnement antérieur C)début progressif et déclin continu D) Absence d autres causes

4 Mild Cognitive Impairment (MCI) ou trouble cognitif léger Plainte mnésique du patient Fonctionnement global préservé

5 un noyau symptomatique de désordres cognitifs nécessaire pour affirmer le diagnostic. Et un ensemble de symptômes associés Profil symptomatique dépend de la pathologie causale et du stade de l évolution.

6 Classification essentiellement selon étiologies: Démences primitives ou dégénératives Démences secondaires Démences mixtes ou Maladie d Alzheimer (MA) à composante cérébro-vasculaire (NINDS-AIREN) Autres classifications: démences corticales et sous corticales.

7 EPIDEMIOLOGIE La MA est la plus fréquente des démences dégénératives cas en France, nouveaux cas par an. Prévision cas en 2020 et en Fréquence augmente avec l âge: 25% à 85 ans, 20% à 75 ans. La dépense moyenne pour un patient est de par an, soit une charge annuelle de 18,8 Milliards d euros.

8 Epidémiologie La démence vasculaire est la deuxième cause de démence en France. Incidence de 10 à 500/ cas de 60à 75 ans. Fréquence des «pathologies mixtes» souvent sous estimée. 20 à 30 % des sujets ayant une MA, ont des lésions vasculaires; 30 à 50 % des sujets avec DV ont des lésions de MA MA avec composante cérébro-vasculaire pourrait représenter 10 à 40% des démences.

9 FACTEURS DE RISQUE Il existe un chevauchement important entre les lésions vasculaires et dégénératives. Implication des facteurs de risque cardiovasculaire dans la genèse non seulement des DV mais aussi des MA.

10 FACTEURS DE RISQUES Les principaux facteurs de risques de la maladie d Alzheimer sont: âge, le sexe, les facteurs génétiques, les antécédents familiaux, les facteurs socioéconomiques, les facteurs environnementaux, les facteurs vasculaires. La recherche de facteurs de risque modifiables est un des enjeux majeurs de la recherche épidémiologique et étiologique dans la maladie d Alzheimer. Actuellement, la recherche est dominée par des travaux sur les facteurs de risque vasculaires,en particulier sur l hypertension artérielle.

11 Liens entre HTA et démences

12 The Longitudinal Population Study of 70 years old in Goteborg ; lancet 1996 Objectifs : établir liens entre HTA et l apparition de la démence. Méthode : étude prospective sur 15 ans; pop âgée de 70 ans; réexaminé à 75, 79 et 85 ans(n=382) examen clinique, ECG, RP, tests neuropsychologiques; diagnostic de démence recherché à 85 ans si doute déclin cognitif TDM cérébrale; mesure de la TA Observation de la cinétique de la TA et de l apparition des troubles cognitifs

13 dment non dment dement dement 75-79

14 demence vasculaire MA Non dˇment

15 The Honolulu Asia aging study (robert Stewart et al.hypertension 2009) Méthodes : étude prospective sur 32 ans; inclus hommes nés entre 1900 et 1919 vivant à Hawaï en 1965 : 3 examens cliniques entre 65 et 71 et un 91-93, 94-96, soit 6 au total.(n=3734) Le diagnostic de démence a été établi au 6e examen. Cinétique entre HTA et démence ; données ajustées par d autres co-variables telles que le traitement anti hypertenseur et le statut génétique en ce qui concerne allèle E4 de apolipoprotéine.

16 Résultats patient dement sans traitement anti hypertenseur Patient non dement sans ttt anti hypertenseur Patient dement sous tt anti hypertenseur patient non dement sous traitement anti hypertenseur 120 exam1. exam3 exam5 120 exam1 exam3 exam5

17 Discussion La cinétique de la TA retrouvée dans la pop. générale : l augmentation de la TA à partir de l âge moyen puis sa décroissance est plus importante chez les patients déments que chez les non-déments; plus important dans la MA mais aussi dans la DV.

18 La survenue de la démence est liée à l histoire de la TA. En particulier, l HTA du milieu de la vie (40-65 ans) constitue un facteur de risque important de développer une démence à un âge avancé à partir de 8-15 ans plus tard (20 à 40%).

19 Par contre, la TA est en général plus basse que dans la population générale chez les patients déments, à partir d environ six années précédant le diagnostic de la démence et semble décroître avec la sévérité de la démence.

20 MECANISME Il est encore controversé. La topographie et le volume des infarctus cérébraux: HTA augmente le nombre d événements cardiovasculaires: infarctus unique étendu, infarctus unique «stratégique», infarctus multiples). Sévérité du déficit cognitif est liée au volume (aires limbiques et aires associatives multimodales). (Zekry et al., neurobiology of aging 2003) à la topographie des lésions ( thalamus, capsule interne) Levasseur et al. Brain, 1992,

21 La pathologie de la substance blanche: HTA provoque des lésions de la substance blanche (hypersignaux de la substance blanche) ou leucoencéphalopathie ou leucoaraïose, par atteintes des petits vaisseaux sous corticaux, plusieurs années avant l apparition des signes cliniques. Démyélinisation périventriculaire++, (Kovari et al.2004) Lacunes SB frontales, temporales, pariétales moins d effet sur les fonctions cognitives si nombre faible. (Gold et al. 2005) Les lésions de la substance blanche contribueraient à l atrophie corticale diffuse de la maladie d Alzheimer.

22 La baisse de la pression artérielle n est pas un facteur de risque, mais est un effet secondaire non seulement lié aux comorbidités associées à la démence, mais aussi à la démence ellemême, c est à dire à la neurodégénérescence des centres nerveux commandant la tension artérielle.

23 Effet du traitement anti-hypertenseur sur la prévention du déclin cognitif

24 ETUDE SYST-EUR Etude Syst-Eur (Forette et al. Lancet 1998) 2418 patients > 60 ans ; suivi moyen 2 ans 32 cas de démence (21 vs 11) diminution du risque de démence : 50% [0-76%] (p=0.05) Syst-Eur 2 (Forette et al. Arch Int Med 2002) Suivi en ouvert des patients Syst-Eur (3.9 ans) 64 cas de démence (41 MA) 55% baisse du risque de démence, surtout MA

25 Etude PROGRESS (Tzourio et al. Arch Int Med 2003) 6105 patients ATCD cérébro-vasulaire. Perindopril +- indapamide Vs placebo. Critères DSM IV. Suivi sur 3,9 ans. démence 6,3%actif Vs 7,1% (réduction risque 12%) déclin cognitif 9,1%/ 11% (réduction risque 19%) Aucun effet sur la démence sans AVC. Effet du traitement plus net chez les patients sans atteinte cognitive à l'entrée dans l'étude.

26 SCOPE (Lithell et al. J Hypertens 2003) 4964 patients 70 à 89 ans; PAS ; candesartan vs. placebo ; suivi 4 ans Proportions déments idem dans les deux groupes Meilleur maintien fonctions cognitives chez patients avec baisse PAS

27 Étude Hyvet -cog: Peters R. et al. Lancet Neurol 2008) 3336 patients 80 ans ; PAS>160mmHg ; durée médiane 1.8 ans (arrêt prématuré); indapamide LP ± perindopril. MMSE annuel; declin cognitif si MMSE<24 ou chute 3 pts en un an; diagnostic de démence par expert selon DSMIV. Résultats 971 patients avec déclin cognitif dont 263 déments (164 Alz). Incidence démence : 3.3% actif et 3.8% placebo. Pas de différence significative entre actif et placebo: - ni pour déclin cognitif ni pour démence - résultats similaires dans les différents types de démence - Étude courte - Patients très âgés, déclin cognitif avancé

28 Le résultat de ces études concernant la diminution de l incidence de la démence par abaissement de la TA sont variables d un bénéfice nul à la diminution de moitié des cas. Une majorité d études montre un effet bénéfique de la mise en place d un traitement anti hypertenseur sur l incidence des démences

29 Ce bénéfice semble surtout lié à la diminution du nombre d accidents cérébro-vasculaires. Bénéfice d autant plus important chez les sujets plus jeunes et à un stade de démence moins avancé.

30 Effet du traitement anti-hypertenseur sur les lésions de la substance blanche (HSB)

31 Etude PROGRESS: the cerebral MRI sub study(dufouil et al. Circulation 2005) Objectif général: limiter l extension des HSB par abaissement de la PA Méthodes: Comparaison de l évolution des HSB dans les deux bras de l essai. étude de suivi: deux examens IRM, inclusion et à 3 ans 192 patients dans 10 centres Français de l'essai PROGRESS analyse d'image en 3D T1 et T2, Object Oriented Relational Database 1) Calage 3D et segmentation des deux examens IRM 2) Normalisation des volumes 3) Détection visuelle des variations morphologiques

32 Résultats 16% placebo contre 8% groupe traitement actif ont développé de nouveaux HSB (soit une réduction de risque de 43%). Le volume totale des nouveaux HSB étaient significativement moins important dans le groupe ttt actif. Résultats plus significatifs chez les patients qui avaient déjà une atteinte sévère à l entrée de l étude.

33 Donc Il est possible de limiter l extension des HSB en diminuant la pression artérielle Mais échantillon limité, concernait des patients aux antécédents de pathologie cérébrovasculaire. Pas de support clinique, impossible de savoir les effets sur la démence elle-même.

34 Effets de la réduction de la pression artérielle sur le fonctionnement neuropsychologique?

35 Méta-analyse (Birns et al; J hypertens 2008 Méthodes: revue de la littérature et contact d experts Résultats: 16 études recensées soit patients concernés. L effet de la réduction de TA est très hétérogène sur les fonctions cognitives globales; Il semble peu bénéfique sur les fonctions exécutives et la capacité d apprentissage.

36 Autres facteurs de risque cardiovasculaires Le diabète Majorité des études d observation suggèrent que l existence du diabète est associée à une altération cognitive. TTT prévient le nombre d évènements CV. Manque des essais randomisés. L hypercholestérolémie Le cholestérol aurait une implication des mécanismes physiopathologiques de la MA. Etudes d observation suggèrent que les statines auraient un effet favorable. Essais randomisés en cours.

37 Difficultés du diagnostic clinique L apport de l imagerie cérébrale

38 Caractéristiques MA Démence oui oui Démence vasculaire pure Evolution progressive -apparition 3 mois après un AVC -et/ou aggravation en marches d escaliers -et/ou une détérioration des fonctions cognitives brutales Signes neuropsychologiques Signes cliniques compatibles Signes radiologiques compatibles Atteinte sévère de la mémoire épisodique ++++ Tbles dysexécutifs pas au premier plan. Signes moteurs tardifs Atrophie hippocampique Atrophie cortico ss corticale diffuse Troubles dysexécutifs+++ Atteinte moins sévère de la mémoire épisodique Signes neurologiques focaux Tr marche précoce, tr sphinctériens, signes pseudobulbaires AVC:lésions ischémiques, une lésion stratégique, lésions extensives SB.

39 Difficultés du diagnostic clinique Les critères cliniques de la MA tendent à éliminer les patients ayant des facteurs de risques cardio-vasculaires ou de maladie cérébrovasculaires. Au contraire, les critères cliniques de DV tendent à éliminer les patients chez lesquels l évolution est progressive. La place de la démence mixte est difficile à déterminer d où le concept de «MA avec composante cérébro-vasculaire»: MA typique associée à une pathologie cérébro-vasculaire documentée soit: à l examen clinique soit à la neuro-imagerie

40 En pratique. Diagnostic de DV ou DM évident: Patient sans atteinte cognitive, développe des troubles dans les 3 mois après un AVC. Patient hypertendu avec sd démentiel en paliers, signes neuro et lacunes multiples à l imagerie. MA diagnostic qui s aggrave au décours d un AVC Diagnostic moins univoque

41 Intérêt La prise en charge thérapeutique Hormis la prise en charge globale de la démence Maîtrise stricte des FDCV. S assurer de l observance médicamenteuse et du suivi régulier du patient (cardiologue, diabétologue, neurologue,gériatre, Médecin traitant). Prise en charge précoce des FDCV dès le stade prédémentiel ET dépistage précoce par une évaluation régulière des troubles cognitifs chez les patients hypertendus. L évolution de la maladie

42 Conclusion L augmentation de l incidence de survenue des troubles cognitifs et de certaines démences chez le sujet âgé est liée à l histoire de l HTA. C est le niveau de la pression artérielle en milieu de vie (et non à partir de 80 ans) qui conditionne la survenue de troubles cognitifs ou de syndrome démentiel à un âge avancé. Les lésions de la substance blanche (HSB) provoquées par la HTA augmentent l incidence de la démence (DV et MA) et précédent de plusieurs années les premiers signes cliniques.

43 Conclusion La mise en place du traitement anti hypertenseur peut contribuer à la prévention de la survenue des troubles cognitifs en diminuant le nombre d événements cérébro-vasculaires. Des résultats sont encore à confirmer notamment en ce qui concerne la prévention des démences sans AVC: l impact clinique de la limitation de l extension des HSB L impact de la réduction de la TA sur le fonctionnement neuropsychologique.

44 Conclusion Une évaluation régulière des fonctions cognitives permet de repérer les premiers signes de déclin cognitif et donc une prise en charge rapide des patients. Dans la mesure où il n existe pas encore de traitement curatif des démences, le dépistage précoce ainsi que la mise en place des mesures préventives des facteurs de risque modifiables constituent la meilleure prise en charge actuelle.

45 conclusion Toutefois, l effet relatif des lésions vasculaires, sur le déclin cognitif, n est pas toujours facile à déterminer. Le diagnostic de l étiologie vasculaire des troubles reste un défi clinique et ne pourra être amélioré qu au prix de nouvelles études portant sur les corrélations clinico-pathologiques et l imagerie.