Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les traitements anti-androgènes en dermatologie

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1 Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les traitements anti-androgènes en dermatologie Paris 21 Juin 2014 Pr N Chabbert-Buffet Service de Gynécologie Obstétrique Médecine de la Reproduction Hôpital Tenon

2 Conflits d intérêt TEVA Theramex : Pilule Leeloo : 20 µg EE levonorgestrel (2G) Pilule Zoely : estradiol acetate de nomegestrol HRA Pharma Norlevo et Ella One : contraception d urgence

3 Syndrome des OPK En bref Quelques points importants

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5 SOPK : prise en charge longitudinale et globale Dunaif et al 2003

6 Peut-on différencier le SOPK des blocs de forme non classique (FNC)? Le diagnostic de SOPK reste un diagnostic d exclusion Ovaire micropolykystique à l échographie dans 25 % des FNC vs 70 % (si poids normal) / 90 % (si obésité) des SOPK Dosage des androgènes surrénaliens androstenedione et SDHA NON DISCRIMINANTS Anomalies métaboliques NON DISCRIMINANTS Faire dosage de 17 Hydroxyprogestérone à J3 ( et faire un test au Synacthène si la 17OHP est supérieure à 2 ng/ml en 1 re partie de cycle) ECE 2014 D'après Pignatelli D et al., abstract S13.2, actualisé

7 En 2010 vous avez participé à une conférence de consensus sur le traitement des hyperandrogénies; les conclusions actuellement sont-elles est toujours valables?

8 En France ANSM Contraceptifs de seconde génération en premier pour la contraception. Diane 35?

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10 No effective treatment for alopecia is known (level B). COC equivalent (no head to head comparison) Antiandrogens should not be used without effective contraception (level B). Flutamide is of limited value because of its dosedependent hepatotoxicity (level B). Drospirenone in the dosage used in some OCPs is not anti- androgenic (level B)

11 Rappel sur les oestroprogestatifs 1) Commencer par un rappel sur les oestroprogestatifs de 2eme et 3eme et apparentés (ou quatrième génération?) 2) Rappeler leur risques avec les incidences de thrombose en relativisant par exemple avec le risque si tabac ou si grossesse et en relativisant si il existe déjà une prescription de plus de 6, 12 ou 24 mois sans MTE

12 Les Contraceptions œstroprogestatives disponibles en France 1) Dose et type d œstrogènes Ethinyl œstradiol , 40, 30, 20 ou 15 microgrammes par comprimé Valérate d œstradiol depuis 2009 : 1, 2 ou 3 mg par comprimé dans une même plaquette (Qlaira) Estradiol depuis 2011 : 1,5 mg par comprimé (Zoely)

13 Les Contraceptions œstroprogestatives disponibles en France 2) Génération du progestatif : 1 ère génération : noréthistérone, lynestrénol 2 ème génération : lévonorgestrel, norgestrel 3 ème génération : gestodène, norgestimate, desogestrel Autres progestatifs : acétate de cyprotérone acétate de chlormadinone drospirénone diénogest

14 Les Contraceptions œstroprogestatives disponibles en France 3) Séquence des comprimés : Monophasique = 1 dose fixe dans la plaquette Biphasique = 2 doses dans la plaquette Triphasique = 3 doses dans la plaquette Discontinu ou Continu = 2, 4 ou 7 comprimés de placebo

15 Les Contraceptions œstroprogestatives disponibles en France 4) Voie d administration: 4 mm 54 mm Depuis 2004 Depuis anneau pdt 3 semaines 1 patch par semaine pdt 3 semaines

16 Les Contraceptions progestatives disponibles en France Par voie orale Microprogestatifs en prise quotidienne : - Lévonorgestrel 0,075 mg - Désogestrel 0,03 mg Macroprogestatifs : prégnanes ou norprégnanes pas d AMM en contraception

17 Les Contraceptions progestatives disponibles en France Par voie parentérale Implant = Etonogestrel 68 mg pour 3 ans (Nexplanon) Dispositif intra-utérin = Lévonorgestrel 52 mg pour 5 ans DMPA = acétate de médroxyprogestérone 150 mg pour 3 mois

18 Relative risk versus non-use Confirmed events only Rate ratio women years of observation, 4246 first ever venous thromboembolic events (67% events were confirmed as certain). Lidegaard et al. BMJ 2011; 2012

19 Thrombose veineuse : Facteurs génétiques Risk factor Prevalence RR Leiden fact V hetero 6% 8 Leiden fact V homoz 0.2% 64 Protein C insufficiency 0.2% 15 Protein S insufficiency <0.1% >10 Antithrombin III insuff. 0.02% 50 Prothrombin 20210A 2% 3 Hyperhomocysteinaemia 3% 3

20 Thrombose veineuse facteurs acquis Prevalence RR Age 30 vs <30 50% 2.5 Pregnancy 4% 8 Adiposity (BMI>25) 30% 2 Varicose veins 8% 2 Immobilisation/trauma? 2-10 Oral contraceptives 30% 3-6 Medical diseases 5%? 2-5

21 Risque de Thrombose veineuse COP-effet starter 7 6 Risque Relatif LVN 3ème Gen DRP 0 < 3 mois 3-12 mois 1-4 ans > 4 ans Durée d utilisation Lidegaard BMJ 2011

22 Climat des différentes COC Ethinyl-estradiol Estradiol Activité Androgénique Estrogène Progestatif Activité Antiandrogénique

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24 Contraception combinée estro-progestative [COC] et risque de pathologies vasculaires Maladies Nombre Taux pour FA utilisatrices Infarctus du myocarde Accident vasculaire cérébral Maladie veineuse thromboembollique x 10 Total : Femmes -années

25 Quel bilan avant une prescription d'op? Quel est le bilan de coagulation à faire s'il existe un antécédent de maladie thrombo-embolique familial avant prescription d'une pilule. D'une façon plus générale quels sont les atcd de MTE à retenir: degrés de parenté ; âge à l'évènement; facteur favorisant (plâtre, alitement prolongé...)

26 Bilan : Faciliter l accès à la contraception Avant de prescrire un oestroprogestatif (OP) chez une femme jeune dont l anamnèse est négative : L examen gynécologique n est pas obligatoire avant la prescription de la contraception (Glasier Human Reprod 2008) Il n y a pas de bilan pré thérapeutique obligatoire 2004) La pression artérielle doit être mesurée impérativement avant le début du traitement (HAS 2004, OMS 2009) (HAS La contraception OP peut si nécessaire être débutée le jour même selon la méthode Quick Start

27 CI des estroprogestatifs ATCD familial au premier degré ou personnel de TEV, ou personnel d accident artériel Migraine avec aura FDR cardiovasculaires : associés /incontrôlés/apres 35 ans Hyper Tg sévère Thrombophilie Cancer du sein (ou de l endomètre)

28 Bilan d hémostase Indiqué avant prescription de pilule si : ATCD 1 er degré Avant 60 ans Sans facteur prédisposant Recos GEHT SFMV 2009

29 Bilan hémostase Que faire? TP TCA NFS Plaquettes Facteur II, V, Prot C et S, ATIII ACC ACL APL

30 Quelles sont les oestroprogestatifs ayant pour indication de traitement l'acné ou les hyperandrogénies. Triafemi a été beaucoup utilisée en remplacement de la Diane 35 puis elle a été en rupture cet été et elle est de nouveau disponible. Est-elle mieux tolérée que la diane 35 et est - il vrai que nous pouvons la considérer actuellement comme plus proche d'une deuxième génération que d'une troisième; Est elle utilisable en première intention si alopécie et acné ou alopécie et hyperseborrhée Quelles restent les indications de Diane 35

31 Quelles sont les pilules ayant une indication? Dans le cadre des hyperandrogénies d origine ovarienne fonctionnelle (SOPK) tous les contraceptifs sont utilisables dans le tmt (et aucun n a démontré sa supériorité mais peu de données comparatives.)

32 AMM spécifiques : Diane Minerva (CPA EE) Triafemi (Norgestimate et EE) (Jasmine Jasminelle Yaz (EE Drospirenone)) Autres données tolérance?

33 Diane 35 Vidal avril 2014 Traitement de l'acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l'hirsutisme, chez les femmes en âge de procréer. Pour le traitement de l'acné, Diane 35 µg, comprimé enrobé doit être utilisé uniquement après échec d'un traitement topique ou de traitements antibiotiques systémiques. Dans la mesure où Diane 35 µg, comprimé enrobé est également un contraceptif hormonal (!), il ne doit pas être utilisé en association avec d'autres contraceptifs hormonaux.

34 Nous prescrivons souvent l'androcur à 25 mg par jour 21 jours sur 28 en association avec un œstrogène naturel. La contraception est-elle totale? Quelles sont les contre-indications de l'androcur Y a t'il un âge limite pour l'androcur? Y a-t-il une indication à faire une ostéodensitométrie après traitement par Androcur au long cours. Si oui quel âge et quelle durée de traitement

35 Indications Androcur Hirsutismes féminins majeurs d'origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu'ils retentissent gravement sur la vie psychoaffective et sociale.

36 Androcur effet antigonadotrope? Promégestone 0,5 (Surgestone ) Noréthistérone acétate 0,5 (Primolut-Nor ) Cyprotérone acétate 1,20 (Androcur ) Chlormadinone acétate * 1,5 2 (Lutéran ) Lynestrénol 2 (Orgamétril ) Dienogest* 2 (Visanne) Nomégestrol acétate 5 (Lutényl ) Medrogestone * 10 (Colprone ) MPA 10 (Gestoral ) Dydrogestérone * >30 (Duphaston ) Progestérone 300 (Utrogestan, Estima ) dose (en mg/jour per os) nécessaire à l inhibition de l ovulation (du plus antigonadotrope vers le moins anti-gonadotrope)

37 CI androcur Tumeur hormonodépendante Meningiome Pathologie hépatque sévère atcd de tumeur hépatique (adenomes) Pas d âge limite fixé Age limite Place en post ménopause?

38 Androcur et os Pas de données spécifiques Données DMPA Diminution de DMO chez les adolescentes Petitti DB, Obstet Gynecol 2000,. Restitution ad integrum a l arrêt Scholes D, Arch Pediatr Adolesc Med Par d impact chez les femmes ménopausées apres utilisation de DMPA Orr-Walker BJ. Clin Endocrinol (Oxf) Intérêt de l add back thérapie Cundy T, J Clin Endocrinol Metab Cromer BA, Am J Obstet Gynecol. 2005;

39 Finastéride Le finastéride à 5 mg par jour est de plus en plus utilisé dans les alopécies androgénétiques féminines dans de très nombreux études ouvertes chez la femme ménopausée ou chez la femme jeune sous contraception; Il existe également des études au cours de l'hirsutisme. Quel est l'état des lieux sur le risque éventuel chez la femme notamment de cancer du sein et un atcd de cancer du sein est-il une contre-indication?

40 Androcur et ODM Si prescription prolongée (5ans et plus?) et sans add back, et/ou débuté tres tot (avant ans) Et / ou si FDR associé (deficit pondéral, ATCD familiaux d ostéoporose, TSH basse hyperparathyroidie, carence vit D, corticothérapie)

41 Finastéride Cancer du sein chez l'homme Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes prenant du finastéride 5 mg lors des études cliniques et depuis la mise sur le marché de ce produit. Les médecins doivent demander à leurs patients de leur signaler rapidement tout changement observé dans leur tissu mammaire, tel que la présence de grosseurs, de douleurs, d'une gynécomastie ou d'un écoulement mammaire.

42 Les traitements anti-androgènes recommandation N 4 Le Flutamide ou le Finastéride, ne seront utilisés sous couvert d une contraception efficace qu en 3 ème intention dans les hirsutismes sévères en cas d effets secondaires ou de contre-indication de la COP, du CPA à 50 mg/j ou de la spironolactone (grade C) Hors AMM Commentaires Flutamide Il semble aussi efficace à dose faible (125 mg) qu à 250 ou 375 mg/j, sans effets secondaires hépatiques rapportés Bilan hépatique nécessaire avant traitement puis régulièrement sous traitement Finastéride Efficace à la dose de 5 et 7.5 mg/jour

43 Finastéride Contre-indiqué chez les femmes et les enfants «Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme». Utilisation hors AMM

44 Finastéride et K du sein

45 La spironolactone a t'elle un intérêt et comment l'utiliser Peut on utiliser la spironolactone en cas d'atcd de MTE

46 Les traitements anti-androgènes recommandation N 3 La Spironolactone, sous couvert d une contraception efficace, peut être proposée en deuxième intention en cas d effets secondaires ou de contre-indication du CPA dans l hirsutisme modéré à sévère (Grade C) Hors AMM Commentaires Efficacité dose-dépendante mais pas d étude rigoureuse de doseréponse Dose initiale : 100mg/j mais chez les patientes obèses, la dose nécessaire peut être de 200 à 300mg/j en 2 prises EI : polydipsie, polyurie, nausées, céphalées, asthénie, gastrite, spotting...

47 Spironolactone Fréquemment utilisée chez les femmes a risque vasculaire (RCP Cochin Hotel Dieu) Aldactone à dose progressive (TA, iono) associé à Luteran (acétate de Chlormadinone) 10 mg/j (J Conard et al)