I Différents types de motricité

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1 Plan du cours Différents types de motricité Cortex moteur primaire Cortex prémoteurs Ganglions de la base Cervelet I Différents types de motricité Certaines activités motrices sont clairement volontaires et sont sous la dépendance du cortex cérébral, d autres semi-automatiques correspondent à des routines comportementales apprises au cours du développement (ontogénèse). Ces dernières sont stockées dans des régions souscorticales (ganglions de la base, cervelet). Elles sont contrôlables sous l effet de la volonté grâce à la modulation qu exerce le cortex cérébral sur les structures sous-corticales. Les structures profondes (tronc cérébral, moelle épinière) sont responsables des activités automatiques (réflexes, marche et ajustement posturaux). Les programmes moteurs élaborés au niveau du cerveau vont être acheminés vers la moelle épinière au travers des voies cortico-spinales descendantes. Celles-ci permettent de commander le fonctionnement des muscles (motricité volontaire) et les ajustements du tonus musculaire nécessaires à la réalisation du mouvement (motricité extra-pyramidale). Tout mouvement est un acte complexe qui met en jeu de nombreux muscles aussi bien distaux que proximaux au niveau des membres mais également du tronc, de la nuque et de la tête. La mise en jeu coordonnée de ces activités musculaires nécessite une planification motrice spatiotemporelle complexe en grande partie inconsciente qui met en jeu l ensemble du système nerveux central.

2 II Cortex moteur primaire (BA 4, CMP) Il se situe en avant du sillon de Rolando dont il occupe la berge antérieure (Fig. 1) et est limité en avant par le sillon précentral qui correspond à la partie postérieure du cortex prémoteur (aire 6). Figure 1 : Vue latéral du cortex cérébral montrant la localisation du cortex moteur primaire (en jaune) en avant du sillon de Rolando 1. Organisation histologique Comme l ensemble du néocortex, il est formé de 6 couches d inégale épaisseur. Les couches 3 et 5 qui sont les plus riches en cellules pyramidales (les neurones de projection du cortex moteur primaire) sont les plus épaisses.

3 Fig. 2 : Cellules pyramidales (CP) Ce sont de grandes cellules qui possèdent un corps cellulaire triangulaire et une arborisation dendritique extrêmement développée. Le dendrite apical des CP remonte souvent jusqu à la couche 1, la plus superficielle. Le neurotransmetteur des CP est le glutamate. L utilisation de techniques d immuno-marquage permet de montrer que le CMP est organisé en colonnes de CP limitées par des inter-neurones GABAergiques (Fig. 3). Fig. 3 : Organisation en colonnes du CMP (marquage IMCH) Les cellules pyramidales apparaissent en rouge, Les inter-neurones gabaergiques en bleu. L organisation en colonne apparaît clairement A côté de cette organisation en colonne, existe une organisation en couche. Chacune des couches se distingue des précédentes par la nature des projections des neurones pyramidaux qui la constitue (Fig. 4).

4 Fig 4 : Projections des différentes couches du CMP Par exemple, un neurone de la couche 3 enverra des projections vers l autre hémisphère, alors que celles d un neurone de la couche 5 se feront vers le striatum. Le contingent le plus important de ces projections forme le faisceau pyramidal (FP) qui se dirige vers la moelle épinière 2. Organisation fonctionnelle Cette organisation en colonne du CMP a été confirmée par des études électrophysiologiques. Figure 5: Réponses à la microstimulation Lorsque l on descend perpendiculairement à la surface du cortex, une microélectrode en pratiquant des microstimulations étagées (5-15 A tous les 100 m), on observe des réponses musculaires sous la forme de brêves myoclonies, identiques tout au long d une descente. En déplaçant l électrode de 1 ou 2 mm, on observe des réponses de nature différente.

5 La combinaison d une organisation en couche et en colonne donne en 3D une organisation modulaire dans laquelle chaque module contrôle le fonctionnement d un nombre limité de muscles et envoie ces informations vers une région donnée du cerveau ou de la moelle. On peut comparer cette organisation au module de traitement de l information représenté par un microprocesseur. Fig. 6 : Organisation modulaire du cortex moteur primaire 3. Notion de somatotopie La somatotopie se définie comme la représentation corticale des différentes régions du corps. Son existence a été démontrée au XIX siècle chez le chien et le singe mais il a fallu attendre 1950 pour qu une démonstration directe en soit apportée chez l homme par l équipe de Penfield, Jasper et Rassmussen. Ces auteurs exploraient le cortex moteur primaire en chez des patients épileptiques epratiquant des macro-stimulations corticales (intensités de l ordre du ma) afin de définir les zones fonctionnelles à préserver dans la perspective d une chirurgie de l épilepsie. Les interventions étaient réalisées sous anesthésie locale, ce qui permettait d observer les réponses musculaires à la stimulation. Ils décrivirent ainsi un «homonculus» dans lequel la région de la jambe était représentée au niveau du sillon inter-hémisphérique, celle du membre supérieur dans la partie supérieure de la convexité corticale et celle de la face dans la partie latérale (Fig. 5).

6 Fig. 7 : Représentation de l homonculus (Penfield et al., 1950) Cette représentation est la même chez tous les individus d une même espèce, à quelques nuances prêts. Les sujets qui présentent une activité manuelle hautement différentiée (musiciens professionnels par exemple) possèdent une représentation de la main plus large que le commun des mortels. Cette variabilité inter-individuelle traduit le poids des facteurs épigénétiques (comportementaux) sur la différentiation d un cortex dont l organisation est initialement génétiquement déterminée. 4. Codage des paramètres du mouvement On sait depuis longtemps qu une lésion du CMP s accompagne d une diminution de la force de contraction musculaire. On a pu montrer grâce à des enregistrements extra-cellulaires unitaires de l activité neuronale que l activité des CP (en terme de potentiel d action/sec) était étroitement corrélée à la force de contraction musculaire. Plus la force de contraction est importante, plus les neurones présentent une fréquence de décharge élevée (les valeurs peuvent aller jusqu à 200 potentiels d action/sec). On retrouve également un certain codage de la direction du mouvement. Ainsi un neurone peut être excité pour une direction du mouvement et inhibé pour une direction opposée (organisation dite réciproque). Le codage

7 directionnel apparaît cependant comme étant un phénomène complexe qui met en jeu des populations neuronales ayant des propriétés directionnelles proches. 5. Voies cortico-spinales 5.1 Voies ventro-médianes Le faisceau pyramidal (FP) est formé par les axones des CP corticales qui se dirigent vers la corne antérieure de la moelle épinière (Fig. 9). La région de la capsule interne est une région critique car une petite lésion à ce niveau peut donner une hémiplégie controlatérale globale (dite proportionnelle). La décussation pyramidale est également un élément important sur le plan clinique car elle permet d expliquer le fait qu une lésion corticale droite donne une hémiplégie gauche. La voie rubro-spinale est une voie peu développée chez l homme. Elle prend naissance au niveau du noyau rouge et joue un rôle dans la coordination des mouvements de la nuque et du membre supérieur, ainsi que dans la régulation du tonus musculaire. Fig. 9 : Voies ventro-médianes. La plupart des fibres du FP proviennent du CMP mais certaines peuvent provenir du cortex prémoteur, du cortex somesthésique primaire et du cortex pariétal. Le trajet du FP est important à connaître car cela permet de comprendre l origine des déficits cliniques observés après une lésion sur son trajet. Les fibres corticales forment la couronne rayonnante et se réunissent entre le noyau caudé et le noyau lenticulaire au niveau de la capsule interne. Les fibres gagnent ensuite la partie latérale du mésencéphale avant d occuper la partie ventrale du bulbe rachidien (pyramides bulbaire). A ce niveau, se produit la décussation pyramidale, c est à dire le passage de la plus grande partie des fibres du côté controlatéral (faisceau pyramidal croisé), Seules 5-10% des fibres restent du côté ipsilatéral (faisceau pyramidal direct). Les fibres du faisceau pyramidal gagnent les différents étages segmentaires de la moelle et vont être à l origine de 3 types de terminaisons :

8 1. Terminaisons directes au niveau des motoneurones de la corne antérieure de la moelle ; elles représente seulement 5 à 10% des terminaisons et ne concernent que les motoneurones contrôlant les muscles de la face et de la main. 2. Terminaisons au niveau de la région intermédiaire de la moelle épinière ; elles représente la majorité des projections du FP. A ce niveau sont organisés des circuits neuronaux impliqués dans la programmation de chaines musculaires simples (ex : organisation réciproque entre muscles antagonistes). 3. Terminaisons au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière. Ces terminaisons sont importantes car elles permettent au FP de contrôler l activité réflexe. Ce contrôle étant de type inhibiteur, il existe une exagération des réflexes ostéo-tendineux en dessous d une lésion du FP. Au niveau de la corne antérieure, il faut distinguer les terminaisons sur les motoneurones alpha qui contrôlent le fonctionnement des muscles striés de celle sur les motoneurones gamma qui contrôlent le tonus musculaire au travers de leur action sur les fuseaux neuromusculaires (cf cours sur la somesthésie). Une lésion du CP aura ainsi plusieurs conséquences : une parésie ou une paralysie (selon l importance de la lésion), une augmentation des réflexes ostéo-tendineux, une majoration du tonus musculaire (spasticité) et l apparition d automatismes médullaires (perte du contrôle descendant inhibiteur sur l activité médullaire). La dextérité manuelle d une espèce donnée est étroitement corrélée aux nombres de fibres retrouvées au sein du faisceau pyramidal ( chez le rongeur, plus d un million chez l homme). 5.2 Autres voies cortico-spinales La voie réticulo-spinale d origine pontique a une action facilitatrice sur les muscles antigravitaires et sur les muscles fléchisseurs des membres supérieurs. Elle joue un rôle important dans le maintien de la position érigée. La voie réticulo-spinale d origine bulbaire a un effet inverse : elle libère les muscles anti-gravitaire des réflexes dans lesquels ils sont impliqués et permettra la réalisation de divers activités (marche, course, saut, ).

9 Fig. 10 : Voies réticulo-spinales Les voies vestibulo-spinales et tecto-spinales jouent un rôle dans le maintien de la posture de la tête et la coordination des mouvements de la tête et des yeux. Le vestibule reçoit en effet des informations en provenance de l oreille interne, ce qui va lui permettre de jouer un rôle important dans l équilibration. Le tectum (partie dorsale du pont) est une structure hautement intégrative qui reçoit des informations à la fois de l oreille moyenne (audition), de la rétine et des faisceaux neuromusculaire des muscles du cou. Il sera donc impliqué dans le contrôle du positionnement de la tête en fonction des informations auditives, visuelles et somesthésiques que reçoit le sujet. Fig. 11: Voies vestibulo et tecto-spinales

10 III Les cortex prémoteurs Ils vont jouer un rôle important dans le contrôle de l activité du CMP en adaptant les programmes en fonction des informations provenant de l environnement (cortex prémoteur latéral) ou du sujet lui-même (cortex prémoteur médial). Fig. 12 : Localisation des deux principales régions du cortex prémoteur PM : cortex prémoteur latéral ; SMA : aire motrice supplémentaire (cortex prémoteur mésial) 1. Cortex prémoteur latéral (CPL, aire 6 latérale) Cette région est impliquée dans la mise en jeu des programmes moteurs en fonction des informations extéroceptives (visuelles ou auditives que reçoit le sujet). Sa lésion entraine une forme d apraxie idéo-motrice : le sujet devient incapable d associer une instruction donnée et la réponse motrice adaptée. Le CPL comprend plusieurs régions dont chacune d entre elle est reliée à une région spécifique du cortex pariétal. Dans la partie dite F4, les neurones vont coder l information, non pas en terme de muscle (comme dans le CMP) mais en termes de mouvements (Fig. 13).

11 Fig. 13 : Codage du type de mouvement par les neurones du cortex prémoteur latéral (aire F4). Les singes sont entrainés à effectuer trois type de pinces manuelles : A : pouce-index ; B : saisie d une boule (joy-stick) ; C : saisie d une barre horizontale. L activité de deux neurones est représentée en haut et en bas. Le premier neurone modifie son activité lorsque le singe exécute une pince entre pouce et index, le second lors d une activité de préhension. Dans la région dite F5, on trouve plusieurs catégories de neurones qui permettent d attraper des objets, de les saisir et éventuellement de les porter à la bouche. Certains neurones sont qualifiés de neurones miroirs car ils sont activés à la fois lors de l exécution de l action mais également lorsque le sujet observe le même geste réalisé par quelqu un d autre. C est donc la représentation mentale du geste qui est sous-tendue par l activité de ces neurones. Les neurones miroirs vont jouer un rôle important dans les processus d apprentissages basés sur l observation et l imitation. Les études menées chez le primate suggèrent également leur rôle dans les fonctions de communication.

12 Fig. 14 : Activité d un neurone miroir de l aire pré-motrice F5 En A, le neurone modifie son activité lorsque le singe se saisit d un cacahouète qui lui est présentée sur une feuille cartonnée mais également de la même manière lorsqu il observe l expérimentateur s en saisir avec les doigts. En B, lorsque se dernier utilise une pince pour se saisir de la cacahouète, le neurone ne modifie pas son activité. En C, le neurones augment son activité lorsque le singe l attrape dans l obscurité. C est donc bien ici la représentation mentale de l action qui est codée par l activité de ce neurone. 2. Cortex prémoteur médial (aire motrice supplémentaire) Cette région est plus connue sous le terme d aire motrice supplémentaire. On distingue en son sein deux parties : une partie antérieure, dite pré-sma, qui se rapproche fonctionnellement du cortex préfrontal dorsolatéral et une partie postérieure, dite AMS proper (AMSp) qui joue un rôle important dans le contrôle de la motricité. Cette dernière région reçoit de très nombreuses projections de l aire 5 du cortex pariétal, région impliquée dans le traitement élaboré des informations somesthésiques. L AMPs joue un rôle important dans l initiation spontanée de l action, notamment lorsqu il s agit d activités séquentielles ou répétitives. Sa lésion donne une bradykinésie, voire une akinésie (parfois un mutismeakinétique). Les sujets sont tout particulièrement perturbés dans l exécution des séquences verbales ou motrices. Le tableau est proche d un syndrome parkinsonien et nous verrons plus loin qu il existe un dysfonctionnement de l AMSp dans le cadre de la maladie de Parkinson. Les études expérimentales menées chez le primate sub-humain montrent que les neurones de

13 cette région codent des éléments spécifiques au sein d une séquence motrice tels que l enchainement de deux mouvement particuliers, l ordre du mouvement au sein de la séquence ou la séquence dans son intégralité (Tanji et al., 1996 ; Fig. 15). Fig. 15 : Activité de neurones de l AMSp impliqués dans le codage séquentiel de l action. L animal est entrainé à déplacer un joy-stick soit en le poussant (push), soit en le tirant (pull), soit en le tournant (turn). Pour obtenir une récompense, il doit effectuer des séquences de 3 mouvements différents. Le neurone en haut à gauche code le rang temporel du mouvement au sein de la séquence (ici le troisième). Le neurone du bas à gauche code l enchainement de deux mouvements spécifiques (pull-turn). Le dernier neurone code pour une séquence spécifique (pull-turn-push).

14 IV Ganglions de la base. Les ganglions de la base ou noyaux gris centraux sont un ensemble de structures profondes qui s étendent du télencéphale au mésencéphale. 1. Anatomie générale Au niveau du télencéphale, on trouve d abord le striatum qui en est la structure la plus volumineuse, suivie en arrière du pallidum. Au niveau du mésencéphale, le noyau sousthalamique se trouve accolé à la partie supéro-externe de la substance noire. Fig. 16 : Anatomie générale rostro-caudale des ganglions de la base. A gauche, coupe antérieure passant par le striatum avec de l intérieur vers l extérieur, le noyau caudé accolé au ventricule et le putamen, les deux étant reliés par le striatum ventral ou noyau accumbens (flèche rouge). Au milieu, coupe axiale montrant le noyau lenticulaire avec à l extérieur le putamen (flèche rouge) et le globus pallidus (flèche bleue). Ce dernier est formé du GPe et du GPi. A droite, coupe d IRM montrant le noyau sous-thalamique qui vient s accoler à la partie supéro-externe de la substance noire (flèche rouge). 2. Organisation fonctionnelle Le striatum représente la structure d entrée des ganglions de la base. Il est formé de trois régions différentes ayant des fonctions complémentaires : le noyau caudé médian est impliqué dans le traitement des informations cognitives, le putamen latéral dans la planification des activités motrices, le striatum ou noyau accumbens, partie prenante du système limbique, dans la gestion des émotions. Il existe des relations étroites entre ces

15 différentes régions expliquant notamment le rôle des émotions dans le contrôle de l activité motrice ou cognitive. Le striatum comporte de deux grandes catégories de neurones : des neurones de projections qui envoient leurs axones vers les structures de sortie des ganglions de la base et des inter-neurones qui modulent l activité des précédents. Les neurones de projections correspondent aux médium spiny neurones (MSN) qui se caractérisent par une arborisation dendritique extrêmement développée. Fig. 17 : Représentation schématique de l organisation fonctionnelle au sein du striatum Sur chaque synapse cortico-striatale, s articule une synapse nigro-striatale qui régule son activité au travers de phénomènes de potentialisation à long terme (LTP) et de dépression à long terme (LTD). Une modulation supplémentaire est apportée par les interneurones gabaergiques et cholinergiques du striatum. Les FSI (fast spinking interneuroes) sont des neurones gabaergiques déchargeant à haute fréquence. Chacun des MSN reçoit environ entrées corticales et assure donc une importante activité de synthèse de l information. Les inter-neurones sont essentiellement de deux types : des inter-neurones gabaergiques qui ont une action inhibitrice sur les MSN et des

16 interneurones de type cholinergiques, qui ont une action excitatrice sur les MSN au travers de récepteurs muscariniques de type M1. Le réseau complexe qui unit ces différents éléments ne sera pas détaillé ici. L activité de chaque synapse cortico-striatale est également modulée par des entrées dopaminergiques issues du mésencéphale. Cette triade fonctionnelle joue un rôle considérable dans le cadre des apprentissages moteurs au travers des processus de potentialisation (LTP) ou de dépression (LTD) à long terme qui sont à la base de la mémoire procédurale. Sur le plan phylogénétique, il est intéressant de noter que le striatum représente la partie la plus élaborée du télencéphale des oiseaux chez qui le cortex cérébral est très peu développé. Or la plupart des comportements des oiseaux reposent sur des routines stéréotypées apprises au cours de l ontogénèse. Le striatum est donc le cerveau des habitudes. Cette notion est supportée par des expériences menées chez le rongeur montrant la consolidation des traces mnésiques au cours de l apprentissage. Chez l homme, la complexité et la variabilité inter-individuelle des connections cortico-striatales explique très certainement la grande variabilité des routines comportementales chez l homme. Le pallidum ou globe pâle apparaît plus clair que le putamen sur les coupes histologiques et est formé de deux parties : le globus pallidus externe (GPe) et le globus pallidus interne (GPi). Sur des coupes postérieures, le putamen se rapproche du globus pallus pour former un ensemble anatomique en forme de quartier d orange : le noyau lenticulaire. La substance noire est quant à elle formée de deux parties : la partie ventrale ou pars réticulata (SNr) est formée de neurones gabaergiques alors que la partie dorsale ou pars compacta (SNc) renferme exclusivement des neurones dopaminergiques. Il faut rajouter une autre région formée elle aussi de neurones dopaminergiques : l aire tegmentale ventral (ATV) Fig. 18: Projections dopaminergique issues du mésencéphale Les projections de la SNc se font essentiellement vers le striatum alors que celle de l ATV sont dirigées vers le cortex préfrontal.

17 Sur le plan fonctionnel, on décrit deux voies principales de projections des MSN du striatum vers les structures de sorties des ganglions de la base (GPi et SNr). La voie directe se projette directement vers le GPi et le SNr. La voie indirecte correspond aux projections vers le GPe qui envoie à son tour des projections vers le STN. Cette dernière structure faite de neurones glutamatergiques a une action excitatrice sur les neurones du GPi et de la SNr. Ainsi la voie directe exerce une action inhibitrice sur l activité des structures de sortie, alors que la voie indirecte à une action excitatrice. Le GPi et la SNr étant eux-mêmes formés de neurones gabaergiques, on voit que la voie directe a un effet facilitateur sur la mise en jeu des programmes au niveau des voies thalamo-corticales alors que la voie indirecte a un effet contraire. Les projections dopaminergiques issues de la SNc vont avoir un effet facilitateur sur l activité des MSN de la voie directe au travers de son action sur des récepteurs de type D1 et un effet inhibiteur sur l activité des MSN de la voie indirecte. Fig. 19 : Organisation fonctionnelle des ganglions de la base. Connexions excitatrices en rouge, inhibitrices en bleu. La voie directe a une action facilitatrice sur la mise en jeu des programmes au niveau des voies thalamo-corticales au travers d une double inhibition (voie du RUN en vert). La voie indirecte à l effet contraire (voie du STOP en violet).

18 3. Physiopathologie On comprend donc que la diminution de la production de dopamine dans la maladie de Parkinson va bloquer la mise en jeu des programmes au niveau des voies thalamo-corticales. Chez les primates (dont l homme), le GPi est la principale structure de sortie des ganglions de la base alors que celle-ci est représentée par la SNr chez les rongeurs. Cette évolution serait en rapport avec l accès à la bipédie (contrôle de la musculature axiale par le GPi et de la musculature axiale par la SNr.). Cependant le rôle des voies directes et indirectes est en réalité plus complexe. La fois directe joue un rôle dans la sélection de l action et la voie indirecte dans l inhibition des programmes moteurs non désirés permettant ainsi une régulation fine du geste. Cette dernière est perdue dans les pathologies qui s accompagnent d un dysfonctionnement des ganglions de la base (dystonies, chorées). On a pu décrire plusieurs circuits corticaux-sous-corticaux qui tous ont la même organisation générale. Les régions corticales et sous-corticales concernées dépendant de la nature de l information traitée : cognitive, motrice ou limbique. Fig. 20 : Les différents circuits cortico-sous-corticaux passant par les ganglions de la base. On note un mode d organisation général identique avec pour chaque circuit des relais anatomiques spécifiques au niveau du cortex, du striatum du pallidum et du thalamus.

19 La fonction générale des ganglions de la base reste cependant imparfaitement connue mais ils jouent un rôle majeur dans le contrôle de l activité de l ensemble du cortex frontal. Ils permettent sans doute d intégrer les composantes semi-automatiques (routines stockées en mémoire procédurale) dans le processus de planification de l action, opéré par le cortex frontal. Selon la nature de l altération de la mise en jeu des procédures striatales, on peut distinguer en pathologie des syndromes hypokinétiques (ex : maladie de Parkinson), hypokinétiques (chorées, dystonies, dyskinésies) ou psychomoteurs (stéréotypies, tics, compulsions). Dans le premier cas, les routines ne sont pas correctement mises en jeu du fait de l absence de dopamine. Dans le second cas, l altération majeure du fonctionnement du striatum aboutit à une désorganisation des routines. Dans le dernier cas, les routines sont normales mais mises en jeu dans un mauvais contexte, sans doute du fait d un contrôle cortico-striatal anormal, induisant des comportements répétitifs. V Cervelet Le cervelet joue un rôle majeur dans le contrôle de la motricité volontaire, ainsi que dans la régulation du tonus et de l équilibration. Du fait des afférences visuelles proprioceptive et vestibulaire le renseignant sur le monde environnant et la perception inconsciente de notre corps, il participe à la motricité en ajustant notre posture, maintenant notre équilibre (au travers la régulation du tonus musculaire) et en coordonnant l activité de nos muscles au cours du mouvement volontaire. Il permet la réalisation d un geste harmonieux grâce à un processus de lissage du mouvement et de détection des erreurs. Il intervient aussi bien dans le contrôle fin des mouvements des membres que dans les mouvements oculaires. Il est également impliqué dans le contrôle de la production de la parole et son dysfonctionnement est à l origine d une dysarthrie caractéristique. Depuis la fin des années 80, le cervelet est également connu pour participer à des fonctions plus nobles telles que le langage, la cognition et le ressenti émotionnel. Si Holmes en 1939 et Babinski en 1899 ont défini ce qu était un syndrome cérébelleux, ce sont Ramon y Cajal en 1909 et Eccles en 1967 qui ont apporté des précisions sur l histologie et la physiologie du cervelet.

20 1. Organisation anatomique générale 1-1 Anatomie descriptive Le cervelet est situé dans la fosse postérieure, en arrière du tronc cérébral auquel il est rattaché par 6 pédoncules cérébelleux (2 supérieurs, 2 moyens et 2 inférieurs), ces derniers servant de voies de passage des informations ascendantes et descendantes. Il est formé d une partie médiane, le vermis, et de deux hémisphères cérébelleux situés de part et d autre du vermis (figure 1). Figure 1 : vue sagittale du tronc cérébral et du cervelet Sa surface est striée de sillons dont certains sont plus marqués (fissures) et délimitent des lobes. Dans un plan sagittal, il possède une partie antérieure (paléo-cérebellum) et postérieure (néo-cérebellum) mais également une partie supérieure (dorsale) et une partie inférieure (ventrale) ; figure 2. Figure 2 Vue antérieure du cervelet Vue supérieure du cervelet En rouge = partie antérieure, en brun = partie postérieure Le cortex cérébelleux établie des connexions avec différents noyaux profonds du cervelet (NPC). Le cortex cérébelleux du vermis entretien des relations étroites avec les noyaux fastigiaux (NxF) alors que les hémisphères cérébelleux établissent des connexions avec les noyaux interposés (NxI i.e. le globulus et l emboliforme dans le cas de la partie paravermienne des hémisphères) et le noyau dentelé (NxD) pour la partie la plus latérale de l hémisphère (figure 3). Les liens qu établissent les différentes partie du cortex cérébelleux et

21 les NPC permettent de définir 3 systèmes fonctionnels : le système médian (vermis-nxf), intermédiaire (hémisphère-nxi) et latéral (hémisphère-nxd) figure 3. Un reliquat embryonnaire (figure 3) appelé lobe flocculo-nodulaire (archéo-cérébellum) se trouve à la partie inférieure du cervelet et envoie des projections vers les noyaux vestibulaires Figure 3 : vue antérieure du cervelet d : noyaux dentelés ; I : noyaux interposés ; f : noyaux fastigiaux Tout comme le cortex moteur primaire, le cortex cérébelleux possède une représentation des différentes parties du corps à sa surface. Bien que cette somatotopie cérébelleuse possède un degré de différentiation moins élevé que celle du cortex moteur primaire, on note que l axe du corps est disposé en regard du vermis alors que les membres sont davantage représentés au niveau des hémisphères cérébelleux (figure 4). Figure 4 : somatotopie du cervelet

22 2-2 Histologie Le cervelet possède un cortex en surface et des structures profondes (noyaux cérébelleux) situées au sein d une substance blanche sous corticale. Le cortex présente une organisation originale qui le différentie du néocortex généralement organisé en 6 couches cellulaires. En effet, il possède 3 couches cellulaires avec de la profondeur vers la surface du cortex, la couche des cellules en grain au niveau de laquelle on trouve un type particulier d interneurones (cellules de Golgi), la couche des cellules de Pürkinje et la couche des interneurones en corbeille (basket cells) et étoilés (figure 5). Si les cellules en grain représentent la couche principale des entrées corticales, il faut garder à l esprit que les neurones de Pürkinje reçoivent aussi des entrées directes en provenance de la périphérie. Par contre, la sortie principale des informations provenant du cortex cérébelleux se fait via les axones de cellules de Pürkinje qui plongent vers les cellules des noyaux profonds du cervelet et des noyaux vestibulaires (figure 5). Figure 5 : Histologie et organisation du cortex cérébelleux 2-3 Système de neurotransmission au niveau du cervelet Les cellules en grain sont excitatrices (glutamatergiques) et activent les cellules de Pürkinje par l intermédiaire d axones qui remontent vers la surface du cortex en se divisant en T. Cette division donne naissance à des fibres disposées parallèlement à la surface corticale et appelées pour cette raison, fibres parallèles. Ces cellules en grains reçoivent des informations en provenance du néocortex cérébral après avoir fait relais dans les noyaux pontins et en

23 provenance de la moelle épinière. Les axones des neurones à l origine de ces afférences sont appelés fibres moussues. L activité des neurones en grain est importante (ils produisent près de 80 potentiels d action par seconde). Les neurones de Pürkinje se trouvent ainsi «bombardés» d informations excitatrices par les fibres parallèles. Chaque fibre parallèle est capable de contacter un nombre important de neurone de Pürkinje assurant ainsi une divergence de l information. Une deuxième source d excitation des neurones de Pürkinje provient des neurones de l olive bulbaire inférieure. Les axones de ces neurones olivaires sont appelés fibres grimpantes et ils viennent s enrouler autour de l arbre dendritique des neurones de Pürkinje (figure 5). Ici, chaque fibre grimpante ne contactera qu un neurone de Pürkinje. Les informations provenant des olives inférieures sont de nature sensitive et proviennent de la moelle épinière. La fréquence de décharge des neurones des olives inférieures est relativement basse et dépend beaucoup de la nature du mouvement en cours (mouvement appris versus mouvement en cours d apprentissage). Ainsi, les neurones de Pürkinje sont soumis à des excitations provenant à la fois des fibres moussues et des fibres grimpantes. En retour, les neurones de Pürkinje secrètent du GABA et vont ainsi inhiber les neurones des noyaux profonds du cervelet (noyaux fastigiaux, interposés et dentelés). Cependant, ces noyaux profonds du cervelet (NPC) sont également soumis à des influences excitatrices ascendantes par des collatérales d axone issues des fibres moussues et grimpantes (figure 5). PHYSIOLOGIE DU CERVELET 3-1 Aspects moteurs L apport de la clinique chez des patients présentant des lésions des différentes parties du cervelet a permis de confirmer les hypothèses fonctionnelles motrices sur cette structure. C est ainsi qu on lui attribut un rôle dans l équilibration, la régulation du tonus musculaire, la coordination des différents groupes musculaires au cours de l action et la programmation motrice Coordination des groupes musculaires au cours de l action C est le cervelet intermédiaire qui joue ce rôle. En effet, du fait de ses afférences sensitives homolatérale en provenance de la moelle épinière et du tronc cérébral (voie spinocérébelleuse, cunéo-cérébelleuse et trigémino-cérébelleuse), il ajustera «on-line» l activité

24 des muscles impliqués dans le mouvement. Le faisceau spino-cérébelleux véhicule des informations proprioceptives inconscientes alors que le faisceau cunéo-cérébelleux prend en charge des informations proprioceptives conscientes (sensibilité épicritique). Le faisceau trigémino-cérébelleux transporte des informations proprioceptives inconscientes en provenance de la face. Lors d un mouvement volontaire, le cortex moteur primaire (aire 4 de Brodmann) envoie une copie efférente du programme moteur qui descend par la voie corticospinale (voie pyramidale) afin de renseigner le cervelet intermédiaire sur le mouvement à exécuter. Ce sont des collatérales de la voie pyramidale qui permettent ce transfert d information jusqu au cervelet controlatéral en passant par les noyaux pontins et en croisant la ligne médiane (1 décussation). Ainsi, lorsque le mouvement est réalisé, les différents mécanorécepteurs cutanés, ostéo articulaires et musculo-tendineux sont stimulés et génèrent des messages sensitifs empruntant les faisceaux ascendants sus-cités. Certaines de ces informations passent par l olive bulbaire inférieure. Le cervelet intermédiaire va donc disposer d informations sur le programme de départ et d informations sensitives qui lui arrivent en cours de mouvement. Il va pouvoir «comparer» ces deux sources d information et «détecter d éventuelles erreurs» on-line. En effet, s il existe une inadéquation entre les 2 sources d informations (modification posturale imprévue par intervention extérieure par exemple), le cervelet intermédiaire enverra au cortex moteur primaire l ordre de modifier la vitesse, l amplitude ou encore la direction du mouvement en cours pour en adapter la trajectoire. Les sorties du cervelet intermédiaire emprunteront alors les NxI puis après croisement de la ligne médiane (2 décussation), le noyau ventro-latéral du thalamus pour se terminer sur l aire 4. Cette double décussation explique qu une lésion d un hémisphère cérébelleux puisse donner des troubles de la coordination musculaire sur les membres situés du même côté que cette lésion (Schéma 1). Ce type de régulation motrice «au fil de l eau» n est envisageable que pour des mouvements volontaires lents de type poursuite. Par ailleurs, le cervelet intermédiaire participe à la régulation du tonus musculaire par des voies annexes. En effet, certaines sorties cérébelleuses en provenance des NxI atteignent la formation réticulé activatrice du pont dont une des fonctions est d augmenter le tonus musculaire. Ceci explique qu une hypotonie (baisse du tonus musculaire) est souvent retrouvée au cours des lésions d un hémisphère cérébelleux.

25 Schéma 1 : Représentation des voies empruntées par les informations passant par le cervelet intermédiaire et les noyau interposé. Vue de face. En pointillés, ligne médiane du corps. OI : Olive bulbaire inférieure Rôle du cervelet latéral dans la programmation motrice Conrad et Brooks en 1974, on mis en évidence chez le singe le rôle du cervelet latéral dans la programmation motrice. Ils ont enregistré l activité musculaire du couple d antagonistes (biceps/triceps) chez des animaux entrainés à faire des mouvements de flexion/extension du coude d une amplitude définie et apprise par renforcement positif. Après refroidissement du noyau dentelé à l aide d une cryoprobe, ces auteurs ont constaté que la mise en jeu du muscle antagoniste du mouvement (triceps lors du mouvement de flexion du coude) se faisait avec retard entrainant ainsi une hypermétrie. Ils en ont conclu que la partie latérale du cervelet jouait un rôle dans la programmation du moment où les antagonistes entrent en jeu pour stopper le mouvement (aspects temporels de la motricité). Si l activation de l antagoniste survient trop tôt, le but n est pas atteint et l on parle d hypométrie. A l inverse si l antagoniste est activé trop tard, le but est dépassé et l on parle d hypermétrie. Le cervelet fournie donc un des paramètres fondamentaux du programme moteur : le moment où les antagonistes doivent entrer en action pour freiner le mouvement et permettre d atteindre le but avec précision. Pour ce faire, le cortex prémoteur envoie la partie du programme moteur sélectionné au cervelet latéral. Ces informations transitent par les noyaux pontins avant d arriver par les fibres moussues dans le cortex cérébelleux latéral. En retour, cette partie du cortex cérébelleux fait remonter l information temporelle sur la mise en jeu des antagonistes au cortex moteur

26 primaire après relais dans le noyau dentelé et le thalamus ventro-latéral. Au final, le cortex moteur primaire possède la totalité des paramètres spatio-temporels du programme moteur ce qui lui permet d activer les muscles en périphérie de façon adaptée (Schéma 2). Tout ceci se met en place avant le début du mouvement (d où le terme de programmation motrice). Une fois le mouvement débuté, le cervelet latéral ne sera plus en mesure de corriger sa trajectoire car il ne possède pas d afférence sensitive pour le renseigner sur l exécution motrice. Ce type de programmation motrice ne peut se concevoir que lors de la réalisation de mouvements rapides dit «balistiques» (pianotage avec les doigts par exemple). En effet, lorsque des mouvements très rapides sont réalisés, il n existe pas de système de rétrocontrôle suffisamment performant (rapide) pour intervenir dans une régulation au fil de l eau. Schéma 2 : Représentation des voies empruntées par les informations passant par le cervelet latéral le noyau dentelé. Vue de face. En pointillés, ligne médiane du corps Régulation de la motricité axiale par le cervelet médian La musculature axiale et proximale des membres nécessite un ajustement permanent de leur tonus. Une mauvaise régulation de ce dernier (muscles para vertébraux et abdominaux) peut induire des oscillations du tronc et, par voie de conséquence, des troubles de l équilibre. Tout comme le cervelet intermédiaire, le cervelet médian reçoit des informations sensitives provenant de la moelle épinière (par les voies spino-et cunéo-cérébelleuses) mais aussi de la formation réticulé activatrice pontique. En retour, le cortex vermien envoie des informations

27 vers les NxF, les noyaux vestibulaires inférieur et médian et la formation réticulé pontique. Ces sorties sont à l origine des voies descendantes médianes vestibulo- et réticulo-spinales qui sont connues pour jouer un rôle majeur dans l ajustement du tonus musculaire axial. Une dégénérescence ou une lésion du cervelet médian sera donc responsable de troubles de l équilibre appelés «ataxie cérébelleuse» au cours desquels, le patient aura une démarche particulière avec les pieds écartés et des oscillations du tronc. Cette modification du comportement moteur vise à diminuer la hauteur du centre de gravité et augmenter la surface de sustentation pour réduire le déséquilibre (surface de sustentation = surface délimité au sol par l écartement des pieds et par laquelle passe la verticale du centre de gravité) Physiologie du lobe flocculo nodulaire (LFN) Il assure la coordination des mouvements de la tête et des yeux. Il s agit d un centre d intégration d informations multimodales car il reçoit des messages en provenance des vestibules (équilibration) et du système visuel (corps genouillé latéral et colliculus supérieur). En retour, le LFN projette sur les noyaux vestibulaires et donc module l activité de la voie vestibulospinale qui, on l a vu, participe aux ajustement posturaux et à l équilibration. Une autre voie part des noyaux vestibulaires et gagne le faisceau longitudinal médian qui relie le système vestibulaire aux nerfs oculomoteurs et à la XI paire de nerf crânien qui prend en charge les muscles cervicaux. L ensemble de ce réseau permettra de maintenir stable l image sur la rétine lors des mouvements de poursuite oculaire en direction d une cible mobile et lors des mouvements de la tête et du corps. Ceci explique la survenue d un instabilité oculaire avec mouvements oculaires bi-phasiques (secousse oculaire rapide dans une direction suivie d un mouvement oculaire plus lent de rappel dans le sens opposé = nystagmus) lors d une lésion du LFN Cervelet et mémoire procédurale. La mémoire procédurale est la mémoire du geste. C est une mémoire robuste contrairement à la mémoire sémantique par exemple (connaissances sur le monde). Le rôle du cervelet dans cette mémoire est lié aux modulations de la plasticité synaptique entre les afférences provenant des fibres parallèles et la membrane post synaptique des neurones de Pürkinje (cf. histologie). Le cervelet n est pas le seul système impliqué dans la mémoire procédurale. En effet, le striatum joue également un rôle important dans ces processus d apprentissage moteur. Des enregistrements sur tranche de cerveau de rat on permis de mettre en évidence l effet de

28 la stimulation électrique d une fibre parallèle (axone en T des cellules en grain) ou d une fibre grimpante (axone des neurones de l OI) sur la membrane post-synaptique des neurones de Pürkinje. La stimulation des fibres parallèles génère un potentiel d action simple au niveau du neurone de Pürkinje (simple spikes ou SS) alors que la stimulation des fibres grimpantes provoque une série de potentiels d action regroupés en bouffées appelés «complex spikes» (CS). Nous avons vu plus haut que les neurones de Pürkinje reçoivent des stimulations provenant à la fois des fibres grimpantes et parallèles. Des enregistrements extra cellulaires de neurones de Pürkinje ont été réalisés le singe dans au cours d une tâche motrice simple. L animal est assis sur une chaise de contention et doit saisir un levier placé devant lui. Il doit maintenir ce levier dans une position de repos de telle sorte que son coude se trouve fléchi à 90. Puis à l aide d un moteur, le levier est abaissé d une certaine distance, ce qui aura pour effet d étendre de quelque degré le coude de l animal. Ce dernier a alors pour consigne de replacer le levier dans sa position de départ, ce qui pourra être réalisé par un mouvement de flexion du coude. Si l animal parvient à repositionner le levier correctement, il reçoit une récompense sous la forme de jus de fruit. Très rapidement, après quelques essais au cours desquels l abaissement du levier se fait toujours avec la même amplitude, l animal est capable d effectuer la tâche avec un pourcentage d erreur < 5%. Dans cette condition, on estime qu il est entraîné et réalise une tâche motrice de façon routinière (mouvement appris). L enregistrement des neurones de Pürkinje dans cette condition montre surtout une activité tonique (genèse de SS à haute fréquence) et très peu de CS. Ce type d activité est probablement lié à la stimulation prépondérante des fibres parallèles dans cette situation. Si le levier est abaissé avec une amplitude 2 fois supérieure, l animal devra ajuster son mouvement de flexion du coude (flexion du coude d un angle 2 fois plus important). Cet ajustement moteur prendra quelques essais au cours desquels l animal fera des erreurs (flexion trop faible au départ, puis flexion trop importante ). Dans cette phase motrice, on estime que l animal est en apprentissage moteur par essais/erreurs. Au cours de cette phase d apprentissage procédural, les neurones de Pürkinje produisent toujours des SS en grande quantité mais surtout, le nombre de CS augmente de façon significative. Cette augmentation de la fréquence des CS en cours d apprentissage est liée à une plus grande circulation d information dans les fibres grimpantes, donc au niveau de l OI. En effet, on peut penser que la réalisation incorrecte d un mouvement génére davantage d informations dans les voies spinocérébelleuses ascendantes. La nature de ces informations est probablement en rapport avec les erreurs d exécution du programme moteur en périphérie. Si on se replace à l étage cellulaire, on peut reproduire cette situation d apprentissage en stimulant simultanément les fibres

29 parallèles et les fibres grimpantes. Si on pratique ce type d expérience on note alors une diminution de l activité des cellules de Pürkinje. Les synapses entre les fibres parallèles ou les fibres grimpantes et les dendrites des cellules de Pürkinje ont été modélisées (figure 6) Figure 6: Synapse fibres parallèles et fibres grimpantes/cellule de Pürkinje Dans ce modèle, la stimulation des cellules de Pürkinje par les fibres grimpantes entraîne une dépolarisation soutenue de la membrane post-synaptique du fait de l entrée de calcium par des canaux calciques voltage-dépendants. La stimulation conjointe des cellules de Pürkinje par les fibres parallèles entraine l entrée de sodium par des canaux AMPA (fixation du glutamate) et l activation de récepteurs métabotropiques qui permettront l activation d une protéine kinase C. Cette dernière aurait pour but de phosphoryler les récepteurs AMPA et de diminuer leur temps d ouverture avec au final, une diminution de l activité des cellules de Pürkinje lors des stimulations ultérieures par les fibre parallèle : on assiste donc ici à une modification de la transmission synaptique entre fibres parallèles et cellules de Pürkinje appelée «dépression à long terme» ou Long term depression (LTD). Elle signifie que lorsque les cellules de Pürkinje sont simultanément stimulées par les fibres grimpantes et parallèles, l activité de la synapse en question s en trouve diminuée. Or, la situation au cours de laquelle une stimulation simultanée par les 2 principales entrées cérébelleuses peut survenir est la situation d apprentissage moteur. En effet, c est au cours de l apprentissage moteur que la précision du geste est encore imparfaite et que les signaux d erreurs remontent par l olive inférieure et les fibres grimpantes.

30 3.2. Aspects non moteurs Le développement de l imagerie fonctionnelle chez l homme et des techniques de neuro anatomie chez l animal (traçage d axone) ont permis de montrer l implication du cervelet dans bon nombre de fonctions non motrices. En effet, le cervelet établi des relations avec les aires néo corticales associatives et il s active au cours de paradigmes expérimentaux mettant en jeu les fonctions cognitives. Il semblerait que la partie antérieure du noyau dentelé soit la région cérébelleuse la plus impliquée dans les fonctions non motrices. On lui attribue ainsi un rôle dans la mémoire, les fonctions exécutives, le langage, les fonctions visuo-spatiales et la gestion des émotions. Selon certaines études, l hémisphère cérébelleux droit (recevant des informations de l hémisphère cérébral gauche dans lequel se trouvent les centres du langage) serait plus impliqué dans le langage alors que l hémisphère cérébelleux gauche gèrerait davantage les fonctions visuo-spatiales. Cependant les connaissances dans ce domaine restent encore parcellaires. SOURCES Neurosciences. A la découverte du cerveau. Bear, Connors, Paradiso, adapté par Nieoullon, Editions Pradel. 1997, et Le mouvement, Godaux et Chéron, Editions MEDSI/McGraw-Hill, 1989, F. Vuillier,. Medeiros de Bustos, L. Tatu. Organisation fonctionnelle du cervelet : approche neuro-anatomique ; Functional organisation of the cerebellum: A neuroanatomical approach. revue neurologique 167 (2011)