Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing
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- Flavien Laurin
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1 Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing Sylvain Blachon IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON 21 Octobre 2008 Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
2 Plan 1 Introduction 2 Les données CGH sur les tumeurs d Ewing 3 Les données Vs un réseau de régulation 4 Conclusion et perspectives 5 Remerciements Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
3 Les tumeurs d Ewing Origine génétique : translocation t(11,22) (85%) Fusion de 2 gènes produisant le gène chimère EWS-FLI1 Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
4 Les anomalies chromosomiques Origines : Endogènes, lors de la division cellulaire Exogènes (irradiation, agents chimiques mutagènes) Mécanismes de détection et de réparation de l ADN : Détection aux transitions du cycle cellulaire Réponse : réparation à apoptose Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
5 Principe des acgh Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
6 Dans la littérature ARMENGOL ET AL 1997 (Brit Journ of Cancer) : Abérations fréquentes ( 10% à 30% des échantillons) Trisomies 8, 12 et 1q corrélées avec pronostics faibles. Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
7 Dans la littérature ARMENGOL ET AL 1997 (Brit Journ of Cancer) : Abérations fréquentes ( 10% à 30% des échantillons) Trisomies 8, 12 et 1q corrélées avec pronostics faibles. BRISSET ET AL 2001 (Cancer Genet and Cytogenet) : OZAKI ET AL 2001 (Gene Chrom. Cancer) : KIURU-KUHLEFELT 2002 (phd thesis) : Anormalités fréquentes : trisomies + pertes en 16q et 19q Aucune ne peut être associé à des critères histo-cytologiques. Globalement, pas de corrélation significative entre abérations et pronostic Corrélations faibles pour les abérations fréquentes Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
8 Dans la littérature ARMENGOL ET AL 1997 (Brit Journ of Cancer) : Abérations fréquentes ( 10% à 30% des échantillons) Trisomies 8, 12 et 1q corrélées avec pronostics faibles. BRISSET ET AL 2001 (Cancer Genet and Cytogenet) : OZAKI ET AL 2001 (Gene Chrom. Cancer) : KIURU-KUHLEFELT 2002 (phd thesis) : Anormalités fréquentes : trisomies + pertes en 16q et 19q Aucune ne peut être associé à des critères histo-cytologiques. Globalement, pas de corrélation significative entre abérations et pronostic Corrélations faibles pour les abérations fréquentes FERREIRA ET AL 2007 (Oncogene) Etude mêlant données CGH et microarray Exploitation des données CGH peu convaincante. Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
9 Dans la littérature ARMENGOL ET AL 1997 (Brit Journ of Cancer) : Abérations fréquentes ( 10% à 30% des échantillons) Trisomies 8, 12 et 1q corrélées avec pronostics faibles. BRISSET ET AL 2001 (Cancer Genet and Cytogenet) : OZAKI ET AL 2001 (Gene Chrom. Cancer) : KIURU-KUHLEFELT 2002 (phd thesis) : Anormalités fréquentes : trisomies + pertes en 16q et 19q Aucune ne peut être associé à des critères histo-cytologiques. Globalement, pas de corrélation significative entre abérations et pronostic Corrélations faibles pour les abérations fréquentes FERREIRA ET AL 2007 (Oncogene) Etude mêlant données CGH et microarray Exploitation des données CGH peu convaincante. Tendance générale mais pas de corrélation précise Anormalités survie Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
10 Exploration des données - vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
11 Exploration avec VAMP Détection des régions anormales Pas d amplicon Gain du chromosome 8 dans 16 échantillons Beaucoup d anormalités locales Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
12 Exploration avec VAMP Détection des régions anormales Pas d amplicon Gain du chromosome 8 dans 16 échantillons Beaucoup d anormalités locales Analyse des régions fréquemment altérées Peu de gain Très peu de pertes Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
13 Exploration avec VAMP Détection des régions anormales Pas d amplicon Gain du chromosome 8 dans 16 échantillons Beaucoup d anormalités locales Analyse des régions fréquemment altérées Conclusion Peu de gain Très peu de pertes Les tumeurs d Ewing sont stables génétiquement Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
14 Tentatives de classification des tumeurs Données CGH brutes NO NO M_fol M_fol C_line M_diag M_fol M_fol NO NO NO M_diag NO M_diag NO NO NO M_fol C_line M_diag C_line M_fol M_diag M_diag M_diag M_diag M_fol C_line M_fol NO M_diag M_diag NO NO C_line NO C_line M_fol NO NO NO M_diag NO M_diag M_fol C_line M_diag Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
15 Tentatives de classification des tumeurs Régions fréquemment altérées Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
16 Tentatives de classification des tumeurs Conclusion Difficultés à classifier les tumeurs Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
17 Tentatives de classification des tumeurs Plus généralement Difficultés à relier anormalités et physiologie... Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
18 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
19 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Alternative Etude de la variabilité inter-patients Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
20 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Alternative Etude de la variabilité inter-patients Problème n 2 : Corrélation cause Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
21 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Alternative Etude de la variabilité inter-patients Problème n 2 : Corrélation cause Alternative Utiliser les connaissances sur les régulations systémique Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
22 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Alternative Etude de la variabilité inter-patients Problème n 2 : Corrélation cause Alternative Utiliser les connaissances sur les régulations systémique Problème n 3 : Intégration des données Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
23 Changer de paradigme Problème n 1 : Pertinence de motifs globaux dans les données CGH? Alternative Etude de la variabilité inter-patients Problème n 2 : Corrélation cause Alternative Utiliser les connaissances sur les régulations systémique Problème n 3 : Intégration des données Alternative Niveau d abstraction suffisant (intuition) Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
24 Biologie des Systèmes? Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
25 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
26 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
27 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
28 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
29 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
30 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
31 Vue globale Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
32 Hypothèses de départ Microarray : mesure de l état transcriptionnel à l équilibre CGH : mesure du nombre de copies de gènes Réseau d influences qualitatives : la logique colle à l intuition des biologistes formalisme adapté à Bioquali Le nombre de copies d un gène influence son expression Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
33 Codage des variations entre 2 patients Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
34 Codage des variations entre 2 patients 124 gènes dans le réseau Pour chaque gène : CGH Nombre de copies (NC) microarrays Niveau d expression (NE) Comparaison des patients 2 à 2 signes de variation 39 patients 741 comparaisons Chaque comparaison a : 10 gènes varient en NC 27 gènes varient en NE Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
35 Analyse des contradictions Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
36 Analyse des contradictions 1200 contradictions (17%) CGH Vs Expression Réparties dans 374 comparaisons N impliquant que 69 gènes sur 124 Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
37 Enrichissement d un modèle Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
38 Enrichissement d un modèle Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
39 Enrichissement d un modèle Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
40 Enrichissement d un modèle Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
41 Bioquali : test de consistance Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
42 Bioquali : test de consistance Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
43 Bioquali : test de consistance Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
44 Bioquali : test de consistance Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
45 Résultats Bioquali lancé sur 741 modèles enrichis 301 modèles consistants 335 modèles inconsistants avec inconsistance locale, tous prévisibles 39 modèles consistants mais attendus consistants 414 anticorrélations NC/expression (34%) expliquées par les régulations du modèle 105 modèles inconsistants avec inconsistance globale Conclusion Bioquali capte l effet de régulations modélisées dans le réseau. Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
46 Conclusion Approches classiques peu opérantes sur les tumeurs d Ewing Etudier la variabilité entre patients Confrontation Modèle / Données Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
47 Perspectives A court terme Analyse des sous-réseaux inconsistants Calcul des prédictions Comparaison avec des réseaux aléatoires Travailler sur GenoCluster Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
48 Perspectives A court terme Analyse des sous-réseaux inconsistants Calcul des prédictions Comparaison avec des réseaux aléatoires Travailler sur GenoCluster A plus long terme : généralisation de l approche Test sur un autre cancer (vessie) Incorporation d autres types d influences (microrna, compétitions...) Vers des modèles dynamiques? Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
49 Remerciements SITCON project : http ://bioinfo-out.curie.fr/projects/sitcon/ Rennes - IRISA/INRIA Tatiana Baumuratova (IRMAR) Carito Guziolowsky Michel Le Borgne Ovidiu Radulescu Anne Siegel et le reste de l équipe Symbiose! Institut Curie, Paris Gautier Stoll (Bioinformatique) Andrei Zinovyev (Bioinformatique) Emmanuel Barillot (Bioinformatique) Philippe Hupé (Bioinformatique) Franck Tirode (Biologie) Olivier Delattre (Biologie) Sylvain Blachon (IRISA/INRIA Rennes - projet SITCON) Anomalies chromosomiques et tumeurs d Ewing 21 Octobre / 28
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