Métabolisme énergétique du Glucose

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1 Métabolisme énergétique du Glucose Principales voies du métabolisme du glucose. Glucose Glycogène Glycogénogenèse Glucose1P Glucose6P Voie des pentoses phosphastes PentoseP Glycolyse Pyruvate ycle de Krebs 1

2 Protéines Polysaccharides Lipides Acides aminés Sucres simples Acides gras Glycolyse Pyruvate ATP Acétyl oa ycle de l acide citrique Phosphorylation oxydative ATP La glycolyse est partagée par tous les êtres vivants. Son ancienneté l'a placé à une position clef (centrale) dans le métabolisme cellulaire. I La glycolyse Glycolyse dérive du grecque glik (sucre) et lyssis (dissolution) 2

3 Les grandes étapes historiques 1897: ans et Eduard Buchner découvrent que des extraits acellulaires de levure permettent la fermentation des sucres. 1905: arden et Young découvrent que pour dégrader les sucres il faut du phosphate. des réactifs comme l acide iodoacétique et le fluorure de sodium bloquent le métabolisme des sucres et induisent l accumulation des métabolites intermédiaires qui peuvent donc être identifiés. 1940: Embden, Mayerhof et Parnas proposent la séquence de 10 réactions de la voie de «glycolyse». Types de réaction se produisant au cours de la glycolyse 1 Transfert de phosphoryle. Un groupement phosphoryle est transféré de l ATP à un intermédiaire de la glycolyse par une kinase. kinase R + ATP R P + ADP Déplacement de phosphoryle. Un groupement phosphoryle est déplacé d un atome d oxygène à un autre, au sein d une molécule, par un mutase. P R 2 P mutase R 2 3

4 3 Isomérisation. Un cétose est converti en aldose, ou vice versa, par une isomérase. 2 isomérase R étose R 4 Déshydratation. Une molécule d eau est éliminée par une déshydratase Déshydratarase Aldose livage aldonique. Une liaison est coupée par une réaction inverse de la condensation aldolique par une aldolase R R Aldolase R + R Les deux phases de la glycolyse Phase I: Investissement d énergie (Réactions 1 5): est une phase préparatoire de la glycolyse. Ici le sucre à 6 (glucose) est phosphorylé et coupé en deux parties (3: glycéraldéhyde 3P) avec consommation de 2 molécules d ATP. Phase II: Récupération d énergie (Réactions 6 10): les deux molécules de glycéraldéhyde 3P sont converties en pyruvate avec formation de 4 molécules d ATP. Le rendement net est de 2 molécules d ATP. 4

5 La première étape de la glycolyse utilise de l ATP 2 Glucose 2P 3 2 exokinase + ATP + ADP + + Glucose 6 phosphate (G6P) Mg2+ Substrat 1: Glucose Substrat 2: MgATP Adénosine P P P le Mg 2+ est essentiel pour l activité de l hexokinase: les cations font d écran aux charges négatives sur les oxygènes des groupes phosphate. ela rend le P en position γ plus susceptible a l attaque nucléophile du groupe 6 du glucose. Deuxième étape transformation d un aldose en cétose (Phosphoglucose isomérase) 2P 3 2 Glucose 6 phosphate (G6P) Phosphoglucose isomérase 2P Fructose 6 phosphate (F6P) 5

6 Troisième réaction, deuxième étape d utilisation d ATP (Phosphofructokinase) 2P ATP Fructose 6 phosphate (F6P) Phosphofructokinase 2P 3 2 2P ADP + + Fructose 1,6 bisphosphate (FBP) La réaction est similaire à celle de l hexokinase. type: attaque nucléophile au groupe 1 du F6P sur l atome de phosphore γ de l ATP complexé avec Mg 2+. La phosphofructokinase a un rôle très important dans la régulation de la glycolyse. et enzyme forme la véritable étape d admission dans la voie. Quatrième réaction, Scission du fructose en deux trioses (Aldolase) 2P 3 2 2P 3 2 FBP Aldolase Pour mémoriser la structure 2P Dihydroxyacétone phosphate (DAP) 2P 3 2 Glycéraldéhyde 3 phosphate (GAP) Acétone Glycérol 6

7 Réaction 5: Triose phosphate isomérase (TIM) cétotriose 2P 3 2 Dihydroxyacétone phosphate (DAP) 2P 3 2 Glycéraldéhyde 3 phosphate (GAP) aldotriose 2P 3 2 Intermédiaire enediol Triose phosphate isomérase (TIM) 7

8 La première phase de la glycolyse ATP Glucose Kinase G6P P Isomérase ATP F6P P Kinase P FBP P Aldolase P GAP DAP P Isomérase Réaction 6: Glycéraldéhyde 3 phosphate déshydrogénase (GAPD) 2P 3 2 Glycéraldéhyde 3 phosphate (GAP) + NAD + + Pi GAPD P 3 2 2P 3 2 1,3bisphosphoglycerate (1,3 BPG) + NAD + + et enzyme catalyse la première étape dans laquelle de l énergie est extraite du substrat et stockée dans un cofacteur, qui sera par la suite utilisé par la chaine respiratoire mitochondriale pour produire de l ATP. La réaction d oxydation de l aldéhyde par le NAD+ est exergonique. Elle est couplée à la réaction avec Pi qui forme une liaison à fort contenu d énergie. ette liaison sera plus tard transférée à l ADP pour former ATP (voir réaction de la PGK). 8

9 Réaction 7: Phosphoglycérate kinase (PGK) P 3 2 2P ADP 1,3bisphosphoglycerate (1,3 BPG) PGK 2P 3 2 3phosphoglycerate (3 PG) + ATP PGK (structure en coquille) Réaction n 8: Phosphoglycérate mutase (PGM) P 3 2 PGM P 3 2 3phosphoglycerate (3 PG) 2phosphoglycerate (2 PG) ette réaction est catalysée à travers l intervention d une forme phosphorylée de l enzyme qui dans une première réaction phosphoryle la position 2 avec la formation d un intermédiaire bisphosphorylé et puis récupère le groupe phosphate de la position 3. 9

10 Réaction n 9: Enolase P 3 2 2phosphoglycerate (2 PG) Enolase 2 P 3 2 Phosphoénolpyruvate (PEP) La réaction consiste dans une déshydratation réversible. ette réorganisation moléculaire augmente le G d hydrolyse de la liaison phosphoanhydride; ce que permettra au produit de transférer le groupe phosphate à l ADP avec formation d ATP. Réaction n 10: Pyruvate Kinase (PK) P 3 2 PK + ADP ATP 3 Phosphoénolpyruvate (PEP) Pyruvate 10

11 Glycolyse La glycolyse est la première partie de la dégradation du glucose (suivi par le cycle de l acide citrique (cycle de Krebs) et par la chaîne de transport des e ) La glycolyse a lieu dans le cytoplasme 10 réactions Deux phases (activation et récupération d énergie) Production d ATP (en petite quantité par rapport à la production d ATP totale obtenue par dégradation complète du glucose) Production de NAD (molécule à haute énergie utilisée par la production d ATP dans les mitochondries) II Régulation de la glycolyse 11

12 Régulation de la glycolyse Régulation d une voie métabolique 12

13 Régulation de la glycolyse exokinase: inhibé par le produit (glucose 6phosphate) Phosphofructokinase: enzyme clé (étape d engagement) activé par AMP et F2,6BP (fructose 2,6bisphosphate) inhibé par ATP et citrate (intermédiaire de la voie suivant d oxydation du pyruvate) Pyruvate kinase: activé par F1,6BP (produit de l étape d engagement de la glycolyse) inhibé par ATP, phosphorylation réversible (contrôlé par le taux de glucose sanguin, forme phosphorylée moins active) La Glucokinase 2 Glucose Glucokinase + ATP + ADP + + 2P 3 2 Glucose 6 phosphate (G6P) Glucokinase variant de l exokinase exprimé par le les hépatocytes et les cellules beta du pancréas. Glucokinase présente un K M élevé pour le glucose. donc essentiellement actif en présence de fortes [glucose]. Un des effets de l insuline, hormone produite lorsque le taux sanguin de glucose est élevé (hyperglycémie), est d activer la transcription du gène codant la Glucokinase. La Glucokinase n est pas inhibée par le glucose6phosphate. e qui veut dire que les cellules du foie continue à capturer et à phosphoryler du glucose même lorsque la concentration en glucose6phosphate est élevée. 13

14 Régulation hormonale du couple GKK / G6P Glucagon Insuline Glucokinase/hexokinase Glucose Glucose 6P Libération du glucose Glucose6phosphatase utilisation du glucose Glucagon Insuline Rôle de PFK2 La phosphofructokinase 2 catalyse soit la réaction de phosphorylation (kinase), soit la réaction de déphosphorylation (phosphatase), mais pas au même temps. e choix entre le deux fonctions est contrôlé par phosphorylation de l enzyme PFK2. PFK2 PFK2P + PFK 14

15 Régulation hormonale de la PFK2 L insuline active une série de signaux qui activent l utilisation du glucose: déphosphorylation de la PFK2 activité de kinase production de F2,6BP qui active la glycolyse et bloque la néoglucogenèse. Le glucagon active une série de signaux qui bloquent l utilisation du glucose et activent sa production: phosphorylation de la PFK2 activité de phosphatase déphosphorylation F2,6BP élimination de l activateur de la glycolyse (et inhibiteur de la gluconéogenèse) III La destinée du Pyruvate 15

16 a) formation d acide lactique et cycle de cori 16

17 La fermentation homolactique + NAD + + LD + NAD + 3 Pyruvate LD Lactate déshydrogénase 3 L lactate Foie ycle de ori Les mammifères Les bactéries (lactobacilus) 17

18 b) formation d ethanol La fermentation alcoolique Pyruvate Acétaldéhyde Ethanol Pyruvate décarboxylase 3 NAD NAD + Alcool déshydrogénase 3 18

19 Anaérobie : bilan Glycolyse Glucose + 2 Pi + 2 ADP 2 Pyruvate + 2 ATP Fermentation lactique Glucose + 2 Pi + 2 ADP 2 Lactate + 2 ATP Fermentation alcoolique Glucose + 2 Pi + 2 ADP Éthanol ATP La respiration est 19 fois plus efficace que la glycolyse dans la production d ATP. 19