Pronostic du Carcinome HépatoCellulaire :

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1 Pronostic du Carcinome HépatoCellulaire : Comparaison de différentes classifications Sandra Collette Master 2 (Bordeaux 2) Responsables : J-C. Barbare, F. Bonnetain, X. Paoletti 1

2 Carcinome HépatoCellulaire (CHC) ème cause de décès parmi tous les cancers (ds( le monde) 3 ème 90% des CHC, maladie préexistante : la cirrhose Étiologie principale diffère selon la population France -> > alcool (60%) Pays asiatiques ou africains -> > VHB (70%) Pays américains -> > VHC (60%) Différents traitements possibles selon la gravité de la cirrhose Traitement chirurgical, palliatif ou symptomatique 2

3 Classifications pronostiques outils d aide à la décision dans le choix du trt obtenir des groupes de patients homogènes Classification Foie Tumeur État général Okuda 1985 CLIP 1998 Ascite, Albuminémie, Bilirubinémie Child-Pugh Taille - Taille, nb nodules, thrombose portale, α-foetoprotéine - BCLC 1999 Child-Pugh + Okuda Taille, nb nodules, thrombose portale OMS 3

4 Objectifs Évaluer et comparer la qualité pronostique de différentes classifications existantes sur des données de patients français atteints de CHC Améliorer ces classifications par l ajout de variables déterminées à l inclusion des patients Déterminer un critère de sélection des patients pour les futurs essais cliniques sur le CHC 4

5 Données Essais cliniques issus de la FFCD Essai 9402 : Étude randomisée Chimio- embolisation lipiodolée + Tamoxifène versus Tamoxifène dans les CHC sur cirrhose (122 patients) Essai 9403 : Étude randomisée Tamoxifène versus Traitement symptomatique dans les CHC sans autre possibilité thérapeutique (416 patients) Aucun effet traitement 5

6 Méthodes statistiques (1) Critère d évaluation: : Survie globale = durée (en mois) entre la date de randomisation et la date de décès ou de dernières nouvelles Mesure d association: outils de l analyse de survie (Log-Rank, Kaplan Meier, Modèle de Cox) Population: : Patients des 2 essais Analyse stratifiée sur l essai car populations différentes 6

7 Méthodes statistiques (2) Mesures de comparaison des scores : «Qualité» informative du score : Test du rapport de vraisemblance (LR X²) Critère d Information d Akaike (AIC) Évaluation de la capacité discriminante : C-Statistic 1 D-Statistic 2 Précision de la prédiction : V-Statistic 3 1 Multivariable prognostic models : issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy,, and measuring and reducing errors, Harrell A new measure of prognostic separation in survival data, Royston & Sauerbrei Predicitve accuracy and explained variation, Schemper

8 Statistique de Harrell adaptation de la courbe ROC aux données de survie. proportion de prédictions concordantes parmi l ensemble des couples de patients possibles. Exemple : soit un patient A qui a un plus mauvais score pronostique que le patient B. Si la durée de survie de A est plus courte (longue) que B, la prédiction est concordante (discordante). Si l un des 2 patients a été censuré (encore en vie à la date de point) avant l événement de l autre, le couple n est pas comptabilisé. résultat est compris entre 0,5 (aucune discrimination) et 1 (discrimination parfaite). Formule : c=(e+t/2)/n avec E, le nombre de couples concordants, T, le nombre de couples «jumeaux» c'est-à- dire qui ont le même score et N, le nombre de couples total. 8 dire qui ont le même score et N, le nombre de couples total.

9 Statistique de Royston Mesure de dispersion Score : Patient : * * * * * * * * * * * * Rang : z = sqrt(pi/8)* (pi/8)*invnorm((rang )/(N+0.25)) Modèle de COX: λ(t,z)= λ 0 (t)*exp exp(βz) D-Statistique = β 9

10 1 D = n y i _ y Statistique de Schemper «predictive accuracy» compare la précision de la prédiction avec (Dx) et sans (D) covariables (scores) D = 1 n y i _ y Application aux données de survie : on compare temps par temps l écart prédit/observé Proportion de variation expliquée par le score : ( D Dx ) V = D Similitude avec le R² 10

11 Analyse descriptive (%) (%) OMS 0 OMS 1 OMS 2 0 Ictere Hepatalgies Metastases Thrombose portale Figure 1 : Répartition des patients par score OMS selon l essai, n=538 Figure 2 : Répartition des patients selon différentes caractéristiques cliniques par essai, n = 538. Score OMS = État général du patient : OMS 0 Activité normale OMS 1 Activité physique diminuée OMS 2 Incapable de travailler 11

12 Analyse descriptive 538 patients -> > 502 patients décédés à la date de point Logrank : p<0,0001 n Médiane (mois) Survie à 1 an (%) Total Essai ,33 27, ,63 4,37 48,79 21,51 Figure 3 : Courbe de survie globale des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (méthode de Kaplan-Meier) selon l essai, n=538 12

13 CLIP 0 CLIP 1 CLIP 2 CLIP 3 CLIP 4 CLIP 5-6 BCLC A BCLC B BCLC C BCLC D Comparaison des scores Figure 4 : Répartition des patients par score pronostique, n=538 CLIP 0 CLIP 1 CLIP 2 CLIP 3 CLIP 4 CLIP 5-6 BCLC A BCLC B BCLC C BCLC D 13 Okuda II Okuda III Okuda I Okuda III Figure 5 : Médiane de durée de survie (en mois) selon le score pronostique, n=538 Okuda I Okuda II médiane (en mois) nombre de patients

14 AIC = 4780 LR X² = 86,44 C-statistique = 0,63 D-statistique = 1,01 Vs-statistique = 11,40 AIC = 4756 LR X² = 97,38 C-statistique = 0,66 D-statistique = 1,01 Vs-statistique = 13,38 AIC = 4810 LR X² = 55,24 C-statistique = 0,60 D-statistique = 0,79 Vs-statistique = 9,63 Figure 6,7,8 : Courbes de survie pour chacun des scores pronostiques (Okuda, CLIP, BCLC), n=538 14

15 Amélioration des scores Méthode : Analyse de survie multivariée : toutes les variables significativement liées à la survie en analyse univariée Analyse de survie multivariée : score + autres variables significativement liées à la survie Critère : qualité informative du modèle Résultats : Score CLIP -> > score OMS Score Okuda -> > score OMS / α-fœtoprotéine Score BCLC -> α-fœtoprotéine 15

16 Discussion Résultats : Classification CLIP + OMS A valider (essai FFCD CHOC) Limites : Population ciblée Patients français graves mais pas trop Perspectives : Classification pour le choix du traitement Population plus large de patients français atteints de CHC 16

17 Conclusion Futurs essais thérapeutiques FFCD : CLIP + OMS Choix de traitement :??? 17