Syndromes coronariens aigus ST-: traitements antiagrégants-anticoagulants: recommandations 2011

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1 Syndromes coronariens aigus ST-: traitements antiagrégants-anticoagulants: recommandations 2011 Nicolas Delarche CNCH, Paris, le 24 novembre 2011 Conflits d interets Consultant pour: Daiichi-sankyo / lilly Astra-zeneca Medicine company 1

2 SCA à haut Risque SCA à très haut risque Scores Risques hémorragiques Grace 2007! 2010! 2011 crusade Prise en charge des SCA ST- Groupe très hétérogène de patients Pronostic équivalent à celui des STEMI à 1 an: (Terkelsen CJ, Eur Heart J 2005;26(1):18-26) Mortalité intra hospitalière mortalité à 1 an SCA 14% 28% SCA non ST+ 13% 31% SCA ST+ 11% 21% SCA avec BB 33% 55% Importance de la stratification précoce individuelle des risques 2

3 Evaluation personnalisée du risque Risque ischémique Stratification: scores de morbimortalité et saignements Stratégie thérapeutique maximale Moindre Risque hémorragique Intérêts des scores Les scores de risque ischémique, (intermédiaire, haut, ou très haut) couplé au score GRACE de morbi-mortalité conditionnent le délai de réalisation des explorations invasives. Les scores de risque hémorragique conditionnent les associations thérapeutiques anticoagulantes et antiagrégantes 3

4 Stratification du risque Un organigramme décisionnel simple 4

5 Dans la démarche diagnostique, pas de changement? Troponine ultrasensible Les recommandations 2010 SCA à très haut et haut risque ischémique 2010 Variations du ST, Élévation de la troponine, Diabète, Hypotension, BMI élevé, Risque immédiat et à long terme de décès et évènements cardiovasulaires 5

6 Vers une simplification de la stratification en 2011 Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) 6

7 Score GRACE et pronostic 72h 2h 24h Délai de prise en charge et scores 7

8 Délais de revascularisation des SCA ST- Exploration urgente < 2h (I-C) si: -angor réfractaire, -Instabilité hémodynamique -Insuffisance cardiaque -Instabilité rythmique ventriculaire Exploration dans les 24 h (I-A) si: -score GRACE > 140 -Ou au moins 1 critère primaire de haut risque Exploration dans les 72 h (I-A) si -au moins 1 critère de haut risque -Ou symptomes récidivants En résumé 8

9 «Heart team» Risques hémorragiques: Classifications des saignements 9

10 Critères de risques hémorragiques: Facteurs de risque hémorragique Facteurs généraux Age > 75 ans Anémie Insuffisance rénale Sexe féminin Poids < 60 kgs ou BMI < 20 Troubles de l hémostase et thrombocytopénie Traitement antérieur par des agents AAP et trithérapie antithrombotique Saignements gastro-intestinaux Atcd d hémorragies digestives Atcd d ulcère gastroduodénaux Sexe féminin, Traitement au long cours par AINS Polypes intestinaux age > 75, Saignements intracraniens antécédents d hémorragies, Atcd d avc ou ait Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn HTA Abord artériel fémoral Explorations sanglantes Ponction fémorale, hématome au point de ponction Athéromatose périphérique 10

11 Stratification du risque hémorragique en 2011: Score Crusade Score Crusade 11

12 Un SCA à haut risque? Mme Ga.., 81 ans, présente une douleur thoracique spontanée de durée environ 20 mn, elle consulte aux urgences ECG normal, la troponine T est a 2.22 à la 6 heure TA 18/9 FC 72 killip 1 Patiente hypertendue sous trithérapie ( Coaprovel et Amlor), créatinémie= 150 µmol/l Score de GRACE? Risque hémorragique? 157 Femme, > 75 ans,hta, insuffisance rénale, Crusade: 43 (risque 10%) Bilan du SCA à haut risque: En fonction des scores de gravité de risque ischémique, les explorations invasives sont programmées: Immédiatement (I-C) (<2h), Dans les 24 heures,(i-a) Et dans tous les cas, au mieux, dans les 72 premières heures (I-A); En tenant compte des scores de risque hémorragique, le délai de prise en charge conditionne le choix des traitements anticoagulants et antiagrégants 12

13 Prise en charge thérapeutique: enjeux traitements anticoagulants traitements antiagrégants les associations Bénéfices ischémiques et risques hémorragiques Bénéfices ISCHEMIQUES Risques HEMORRAGIQUES EVALUATION des RISQUES 13

14 Enjeux de la prise en charge Balance entre risques hémorragiques et bénéfices antiischémiques des thérapeutiques: un des grands défis de la recherche clinique des prochaines années; Les risques hémorragiques conditionnent le pronostic: une transfusion de produit sanguin en phase hospitalière accroît le risque de décès de 4 à 5* à 1 mois et 6 mois Sites d action des thérapeutiques du SCA ST- 14

15 Les recommandations 2011 sur les traitements anti-agrégants Récepteurs plaquettaires Anti GP2B3A GP Ib-IX-V GP IIb-IIIa GP IIb-IIIa thienopyridines aspirine TPα TXA2 COX1 P2Y12 ADP GPCR family P2Y1 ADP Thrombin receptor PAR-1 Molécule en developpement 15

16 Recommandations 2011 sur les traitements antiagrégants Double anti-agrégation plaquettaire: Aspirine (I-A): mg per os puis mg per os quotidiens Clopidogrel (I-A):si le patient ne peut recevoir ni prasugrel ni ticagrelor Charge: 300 mg puis 75 mg par jour (I-A) Charge: 600 mg si geste invasif (I-B) + dose de 2*75 mg/j pendant 7j (IIa-B) Prasugrel (I-B): Charge: 60 mg puis dose quotidienne de 10 mg, (si anatomie coronaire connue, si non prétraités, si angioplastie coronaire et si absence de contre-indications ou risques hémorragiques) Ticagrelor (I-B): Charge: 180 mg puis 90 mg *2 quotidiens, (chez tous les patients à risque ischémique modéré à haut, quelque soit le traitement initié) 16

17 L Aspirine I-C Baisse de 20% des décès et récidives Les études des AAP 17

18 Tableau comparatif des inhibiteurs P2Y12 18

19 Métabolisme du prasugrel Métabolisme intestinal : Hydrolyse en thiolactone Métabolisme hépatique : Cyt P450 = 1 seule étape : métabolite actif Plusieurs Cyt P450 : CYP 3A4 +++ CYP 2B6 +++ CYP 2C19 CYP 2C9 Fixation aux protéines plasmatiques : 98% 19

20 Interactions médicamenteuses et prasugrel Atorvastatine : Pas de modification de pharmaco-cinétique à 80 mg Lanzoprazole : Idem Inhibiteurs du Cyt P450 CYP 3A4 : NIZORAL Idem Inducteurs du Cyt P450 CYP 3A4 RIFADINE idem Pas interaction avec inducteurs ou inhibiteurs du CYP 3A4 Métabolisme du prasugrel Aucune variation : Pharmacocinétique Pharmaco-dynamique Clinique Lors des variations génotypiques : CYP 3A4 CYP 2B6 CYP 2C19 CYP 2C9 20

21 TRITON-TIMI 38 TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel TRITON-TIMI 38 : Schéma de l étude SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée Aspirine N = Double aveugle CLOPIDOGREL dose de charge 300 mg dose d entretien 75 mg PRASUGREL dose de charge 60 mg dose d entretien 10 mg Durée moyenne du traitement : 12 mois (6-15 mois) Durée médiane du traitement : 14,5 mois Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals Critère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI* * Non liés à un PAC Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:

22 TRITON : 74% de patients ST- Répartition des patents de l étude TRITON (avant randomisation) N = SCA ST- (angor instable / NSTEMI) à risque modéré à élevé - Symptômes d ischémie 10 minutes et survenant dans les 72 heures avant la randomisation - Score de risque TIMI 3 et - Déviation du segment ST 1 mm ou élévation des biomarqueurs cardiaques de nécrose N = 3534 SCA ST+ - IDM avec sus-décalage du segment ST Wiviott et al. Am Heart J 2006;152: TRITON-TIMI 38 : Critère principal d efficacité Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal 15 Critère principal (%) 10 5 HR 0,77 p = 0,0001 HR 0,80 p = 0,0003 Clopidogrel 138 événements Prasugrel 12,1 (781) 9,9 (643) HR 0,81 (0,73-0,90) p = 0,0004 NNT = 46 RRR -19% 0 ITT = Nb patients perdus de vue = 14 (0,1%) Jours Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; RRR = Réduction du Risque Relatif ITT = Intention de traiter ; HR = Hazard ratio ; NNT = Nombre de patients à traiter Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:

23 TRITON : critère principal % ARR 2.4% ARR 2.2% ARR 19% RRR 21% 12,1 12,4 RRR 12,1 18% RRR 10 Critère principal (%) ,9 10 9,9 Clopidogrel Prasugrel 0 Tous All ACS SCA STEMI AI/NSTEMI UA/NSTEMI (n=13608) NNT=46 P<0.001 (n=3534) NNT=42 P<0.019 (n=1004) NNT=46 P<0.002 Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357: SOUS GROUPES 23

24 Complications hémorragiques 24

25 hémorrague mineure et majeure après CABG 30,00% 26,70% 25,00% taux hémorragies 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 5% 11,30% 3,30% 2% 2% prasugrel clopidogrel 0,00% jours 4-7 jours > 7 jours EN 25

26 TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent % de sujets 2, ,5 1,0 0,5 0,0 Clopidogrel Prasugrel 1 an : 1,06 vs 2,15% HR 0,48 (0,36-0,65) p < 0,0001 Jours 2,35 HR 0,48 (0,36-0,64) p < 0, ,13 RRR -52% p<0,0001 Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium) Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ; RRR = Réduction du Risque Relatif Wiviott S et al. Lancet 2008; 370: TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent en fonction du délai Clopidogrel Prasugrel % de patients 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Thromboses de stent précoces (J 0 30) 1,44 p = 0,0001 RRR = -71% 0,42 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Thromboses de stent tardives (J ) 0,91 0,42 p = 0,04 RRR = - 54% 0, , Jours Jours Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium) Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ; RRR = Réduction du Risque Relatif Wiviott et al. Lancet 2008;371:

27 TRITON : thromboses de stent 3,5 3 p< p< p< % RRR 57% RRR 2,8 42% RRR Patients (%) 2,5 2 1,5 1 2,2 1,1 2 0,9 1,6 Clopidogrel Prasugrel 0,5 0 Clopidogrel (n=6422) Prasugrel (n=6422) Clopidogrel (n=4789) Prasugrel (n=4789) Clopidogrel (n=1633) Prasugrel (n=1633) Population globale AI/NSTEMI STEMI Wiviott et al. Lancet 2008;371: TRITON-TIMI 38: Balance Efficacité / Tolérance Critère principal (%) Clopidogrel Prasugrel Prasugrel Clopidogrel 12.1 HR 0.81 ( ) P= NNH = 167 Jours Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357: PAC : Pontage Aorto-Coronaire Décès CV, IdM, AVC Saignements majeurs TIMI sans rapport avec un PAC events NNT = events HR 1.32 ( ) P=

28 Critère principal (%) TRITON-TIMI 38: Diabétiques (n=3146) Décès CV/IMD/AVC non fatals Saignements TIMI majeurs non liés à un pontage Clopidogrel Prasugrel HR 0.70 p<0.001 NNT=21 Clopidogrel 2.6 Prasugrel 2.5 RRR -30% Jours Wiviott SD et al. Circulation. 2008;118: Publication de la cohorte optimale TRITON Publiée en ligne le 4 aout 2011 sur le site de l American Journal of Cardiology * Conclusion : 28

29 TRITON-TIMI 38 : cohorte optimale Patients < 75 ans, 60 kg, sans antécédent AVC/AIT 16 Critère principal (%) % de la population de TRITON Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal HR 0.74 (95% CI: ) p<0.001 NNT 37 HR 1.24 (95% CI: ) p=0.17 NNH 222 Saignements majeurs TIMI Clopidogrel 11,0% Prasugrel 8,3% Prasugrel 2,0% Clopidogrel 1,50% RRR -26% p<0.001 p = 0.17 NS Wiviott SD et al. Circulation 2010;122: Indication d Efient : Patients < 75 ans, 60 kg, sans antécédent AVC/AIT Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un SCA (AI/NSTEMI ou STEMI) traités par angioplastie primaire ou retardée Dose de charge de 60 mg puis 10 mg/j en dose d entretien (en association à l aspirine 75 à 325 mg) Durée de traitement jusqu à 12 mois recommandée RCP Efient 29

30 Reco ESC 2011 : SCA ST- Reco Efient : Classe I PLATO Étude multi-centrique randomisée SCA ST- / ST+ Critère primaire ISCHEMIQUE : Décès origine cardio-vasculaire IDM AVC Critère primaire HEMORRAGIQUE : Hémorragies 30

31 Caractéristiques PLATO Caractéristiques PLATO Ticagrelor clopidogrel 31

32 Traitements associés Ticagrelor clopidogrel p Traitements associés Ticagrelor clopidogrel p 32

33 Plato: Critère primaire RRR 16% Saignements 33

34 Saignements Saignements 34

35 Effets secondaires Antagonistes P2Y12 35

36 Les recommandations 2011 sur les traitements anticoagulants 36

37 Les anticoagulants Anticoagulation is recommended for all patients in addition to antiplatelet therapy (I-A); The anticoagulation should be selected according to both ischaemic and bleeding risks and according to the efficacysafety profile of the choosen agent (I-C) Fonction de la stratégie invasive: <2h >2h < 72h Traitements anticoagulants en 2011 Si patient à très haut risque ischémique stratégie invasive immédiate (< 2h) avec: HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu à l angioplastie (I-C); Si haut risque de saignement préférer: Bivalirudine en monothérapie: bolus 0.75 mg/kg + entretien 1.75 mg /kg/h (I-B) 37

38 Traitements anticoagulants Patient à haut risque ischémique ou intermédiaire prise en charge différée (24-72h):. 1) Fondaparinux 2.5 mg sc /j (I-A);. 2) Enoxaparine: 1 mg/kg 2*/j, (0.75 mg/kg si âge > 75) (II-B); 3) HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu à l angioplastie (I-C); 4) Bivalirudine 0.1 mg/kg IV bolus, puis perfusion 0.25 mg/kg/h (I-B); Traitements anticoagulants en 2011 Pendant l angioplastie: Si HNF seule: ACT S Si HNF + antigp IIb-IIIa: ACT s Si Enoxaparine: Dernière injection entre 8-12h: bolus 0.3 mg/kg IV Dernière injection > 12H, bolus 0.75 mg/kg IV Si Bivalirudine: bolus additionnel 0.5 mg/kg et perfusion augmentée à 1.75 mg/kg/h Si Fondaparinux: bolus HNF 85 UI/kg Dans tous les cas: arrêt de l anticoagulant après la procédure!!! 38

39 HBPM versus HNF Death/MI/RI/Major Bleeds: Day 30 Cumulative Hazard Enoxaparin Fondaparinux HR % CI P< Days 39

40 Death, MI, RI, Major Bleeding at 6 Months Cumulative Hazard Enoxaparin Fondaparinux HR % CI P< Days Acuity 40

41 Acuity: Résultats du critère principal 9.1% des patients sous ANGIOX ont reçu provisoirement GP IIb/IIIa Saignements majeurs : défini dans ACUITY comme non-gabg intracrânien, rétropéritonéal ou saignement intra-occulaire ; saignement du point de ponction nécessitant une intervention ; hématome de 5 cm de diamètre ; réduction de la concentration d hémoglobine de 4g/dl sans une source manifeste de saignement ; réduction de la concentration d hémoglobine de 3g/dl avec une source manifeste de saignement ; ré-opération pour saignement ; utilisation d un produit sanguin en transfusion Stone GW et al. N Engl J Med. 2006;355: Place des antigp2b3a dans les recommandations

42 Place des antigp2b3a dans les recommandations 2011 The choice of combination of oral antiplatelet agents, a GP IIb-IIIa receptor inhibitor, and anticoagulants should be made in relation to the risk of ischaemic and bleeding events, (I-C) Among patients who are already pretreated with DAPT, the addition of a GP IIb-IIIa receptor for high risk PCI is recommended if the risk of bleeding is low, (I-B) Eptifibatide or tirofiban added to aspirin should be considered prior to angiography in high risk patients not preloaded with P2Y12 inhibitors, (IIa-C) In high risk patients, eptifibatide or tirofiban may be considered prior to early angiography in addition to DAPT if there is ongoing ischaemia and the risk of bleeding is low, (IIb-C) GP IIb-IIIa receptor inhibitors are not recommended routinely before angiography in an invasive treatment strategy, (III-A) Checklist 2011 du SCA ST- 42

43 Checklist avant la PCI en pratique, Privilégier la voie d abord radiale: Réduction de 60-70% des complications hémorragiques, (Triton, Mortal), Identifier les patients à risque hémorragique et éviter les surdosages: prudence chez les patients à plus haut risque: age > 75 ans, petit poids, insuffisance rénale, antécédents d AVC ou saignements 43

44 SCA ST- Stratification du risque ischémique Niveau de risque? Score GRACE? SCA très ht risque Coro immédiate < 2h SCA à ht risque (GRACE > 140) Coro < 24 h SCA à ht risque (GRACE < 140) ou à risque intermédiaire Coro < 72 h Anticoagulants: HNF (I-C) Bivalirudine (I-B) Risque hémorragique: score CRUSADE AAP: aspirine + prasugrel ou ticagrelor Si risque hémorragique: clopidogrel 600 mg +/- AntiGp2b3a en salle Anticoagulants: Fondaparinux (I-A) + Hnf Bivalirudine (I-B) Hbpm (II-B) HNF (I-C) Ne pas oublier à la sortie 44