Principe de la dynamique moléculaire

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1 Principe de la dynamique moléculaire Dynamique moléculaire : Problème des N-body, N atomes/particules/... qui interagissent ; Lois de la physique ; Trajectoire dans le temps. Versus modèle stochastique : Promenade au hasard, pas de trajectoire ; Minimisation d une fonction d énergie.

2 Principe de la présentation Je vous écris une longue lettre parce que je n ai pas le temps d en écrire une courte. Blaise Pascal Bases de mathématiques ; Bases de physique ; Caractéristiques d une bonne simulation ; Mise en oeuvre de la simulation ; Applications. Vision d un informaticien : des maths qui s exécutent.

3 La relation entre Travail, Potentiel, Force I W = b Exemple 1D, F = mg : b a a F d r = Ψ(a) Ψ(b) b mg dh = mgh a = mga mgb Ψ(h) = mgh F = dψ dh

4 La relation entre Travail, Potentiel, Force II En 3D : W = b Potentiel ssi force conservatrice a F d r? = Ψ(a) Ψ(b) Travail indépendant du chemin : F d r = 0 F = Ψ Le gradient Ψ est le gradient de Ψ. Le gradient est un vecteur. Il donne la direction de croissance maximale de Ψ. Ψ = ψ x i + ψ y j + ψ z k

5 Calcul des forces mutuelles et performance Le calcul des F i est en O(n 2 ) ; 1000 atomes 1e6 calculs ; atomes 16e10 calculs...

6 Intégration n-body problem : détermination de r(t + t), v(t + t),... ; 2, 3 corps, expression analytique possible ; > 3, compliqué : méthode numérique, approximation

7 Newton roule des mécaniques F = m a = m d 2 r dt 2 = Ψ Taylor r(t + t) = r(t) + v(t) t r(t + t) = r(t) + v(t) t + a(t) t 2 2 r(t + t) = r(t) + v(t) t + a(t) t a (t) t 3 6 (MRU) (MRUA) (...) r(t + t) = r(t) + r (t) t + r (2) (t) t r (n) (t) t n 2 n! v(t + t) = v(t) + v (t) t + v (2) (t) t a(t + t) = a(t)

8 Intégration de Verlet r(t + t) = r(t) + v(t) t + a(t) t 2 2 r(t t) = r(t) v(t) t + a(t) t a (t) t 3 6 a (t) t 3 6 r(t + t) + r(t t) = 2 r(t) + a(t) t 2 Verlet r(t + t) = 2 r(t) r(t t) + a(t) t 2 pas auto-démarrant (dépend de r(t) et r(t t)) pas d expression explicite de la vitesse : v(t) = r(t+ t) r(t t) 2 t ou v(t + t 2 ) = r(t+ t) r(t) t Peu de stockage, r (2 fois) et a

9 Leap-frog 1. v(t + t 2 ) = v(t t 2 ) + a(t) t 2. r(t + t) = r(t) + v(t + t 2 ) t Pas la vitesse au temps t (désynchronisation vitesse/temps) : v(t) = v(t+ t 2 )+ v(t t 2 ) 2 Difficile de calculer l énergie cinétique (et donc totale)

10 Velocity Verlet 1. r(t + t) = r(t) + v(t) t + a(t) t2 2 (MRUA) 2. a(t + t) = F (t+ t) m 3. v(t + t) = v(t) + a(t)+ a(t+ t) 2 t

11 Beeman s r(t + t) = r(t) + v(t) t + 2 a(t) t 2 v(t + t) = v(t) + a(t) t a(t) t 6 a(t t) t 2 6 a(t t) t 6 Meilleur expression de la vitesse, de l énergie cinétique

12 Critères de qualité d un algorithme Conservation de l énergie, de quantité de mouvement ; Long pas ( t) ; Petite utilisation de mémoire ; Nombre d évaluation de forces ; Synchronisation des positions et des vitesses ; Auto-démarrage.

13 Du choix du pas ( t) Les valeurs de r, v, a sont approximées durant le pas, par exemple, MRUA ; Pas trop grand, à l extrême, les atomes pourraient se traverser ; Pas trop petit, gourmand en calcul ; Grand pas, grande erreur. Remarque Le pas est de l ordre de la femto seconde (10 15 seconde)!!! Système Sortes de mouvement présents t (s) Atomes Translation Molécules rigides Translation et rotation Molécules flexibles, liaisons rigides Translation, rotation, torsion Molécules flexibles, liaisons flexibles Translation, rotation, torsion, vibration ou

14 Ensembles statistiques (Gibbs) Collections des systèmes possibles qui ont des états macroscopiques/thermodynamiques identiques. Microcanonical (NVE) : Nombre fixe d atomes (N), Volume fixe (V), Énergie totale fixe (E) ; Canonical (NVT) : N, V, Température (T), fixes ; Isobaric-isothermal (NPT) : N, Pression (P), T, fixes ; etc.

15 Mise en oeuvre d une simulation 1. Initialisation positions initiales, par exemple depuis des données expérimentales (PDB,...) vitesses initiales, par exemple, Maxwell-Boltzmann 1 f v = ( m ) 3 2 e m v2 2kT 2πkT souvent, ajustement des vitesses pour que p = 0 2. Équilibration : monitoring d états macroscopiques au cours du temps jusqu à stabilisation (structure, pression, température, énergie,...) ; 3. Production : Établissement d une trajectoire (positions, vitesses, etc. conservées à intervalle régulier) ; Mesure de paramètres (T, E c,...). 1. Dans le livre, explication de génération de nombres aléatoires suivant une distribution normale, Box-Muller,...

16 Le calcul de la température Théorème d équipartition : E c = N i=1 p i 2 2m i = N f kt 2 avec N f = 3N N C le nombre de degrés de liberté.

17 Constraints vs restraints Constraints : une exigence que le système est obligé de suivre. Par exemple, distance fixe de liaison entre atome (permet d augmenter le pas). Restraints : une valeur désirée ; le système peut dévier mais il est encouragé à ne pas le faire.

18 Propriétés dépendantes du temps - Corrélation temporelle Rappel, Dans le livre, Avec le temps, ρ x,y = cov(x, y) σ x σ y { C xy = cov(x, y) c xy = ρ x,y C xy (t) = cov(x(t), y(0)) (Pearson) On a C xy (0) = C xy et C xy ( ) = xȳ.

19 Auto-corrélation Temps de relaxation : temps de perte de la corrélation. Par exemple, pour la vitesse c v v = 1 N N i=1 v i (t) v i (0) v i (0) v i (0) Le temps de relaxation est le temps t tel que c v v = 0. Petit temps de relaxation par rapport au temps de relaxation permet une plus grande précision statistique dans l estimation de paramètres.

20 Température et pression constante NVT, intéressant pour étudier les changements en fonction de la température (par exemple, folding/unfolding), méthodes : stabilisation de la température via un facteur (v i = λv i ) via la loi d équipartition ; simulation d une source de chaleur externe, un bain ; réassignation à des particules sélectionnées au hasard d une vitesse selon distribution de Maxwell-Boltzmann. NPT, intéressant pour étudier les changements en fonction de la pression. On fait varier le volume. Beaucoup de méthodes similaires à celles pour la température.

21 Application : affiner une structure expérimentale (X-ray, NMR) I Restrained molecular dynamics : une pénalité de potentiel est ajoutée aux conformations qui ne sont pas en accord avec les données expérimentales. X-ray R factor = Fobs F calc Fobs Classique : moindre carrés ; Restrained MD E tot = Ψ(r N ) + E sf avec la pénalité E sf = S F obs F calc 2.

22 Application : affiner une structure expérimentale (X-ray, NMR) II NMR k l (d d l ) 2 d < d l penalty = 0 d l d d u k u (d d u ) 2 d u < d avec d l, d u les distances inférieures et supérieures considérées et d la distance de la conformation courante. Time-averaged NMR Refinement Parfois, switch rapide entre deux conformations. NMR donne une moyenne. penalty = k ( d(t) d 0 ) 2 avec d(t) = 1 t t 0 d(t)dt.

23 Application : G Protein-coupled receptors I Integral membrane protein ; Difficiles à manipuler expérimentalement ; Importance de l environnement dans la stabilisation de l état natif. La rhodopsin une des plus étudiée ; récepteur de lumière faible ; présente en quantité significative dans les cellules en bâtonnet.

24 Application : G Protein-coupled receptors II Interaction lipides-protéine ω 3 polyinsaturés (Rod outer segment) et haute concentration en cholestérols. Y a-t-il des interactions avec la rhodopsin ou l effet est sur l élasticité des membranes ou autre propriété? MD : interactions guidées par l entropie Oligomérisation? MD : La variation de l épaisseur d une bicouche hydrophobe influence l oligomérisation.

25 Application : G Protein-coupled receptors III Mécanisme d activation Quel est la nature des changements conformationnel apparaissant durant l activation? Pas de crystal actif,... MD : une solution attractive pour explorer les changements. 2 modèles de protonisation après l isomération rétinal. MD : On simule, éventuellement avec des modèles quantiques, pour les départager. Y a-t-il un changement d hydratation après activation? MD : On constate un accroissement important d hydratation entre le dark state et l état meta-i.

26 Application : G Protein-coupled receptors IV Simulation de l interaction des protéines GPCR-G Mécanisme entier d activation, interaction avec la protéine G et dissociation en du trimère ; Challenge : pas de données expérimentales de haute résolution du complexe en entier, le complexe est très grand aux standards actuels (surtout avec H 2 O). MD : simulation avec atomes pendant plus d 1µs!!!