PHARMACOCINÉTIQUE. Prof. Philippe POCHART Année ère partie

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1 PHARMACOCINÉTIQUE Prof. Philippe POCHART Année ère partie 1

2 Plan du Cours A - Introduction à la pharmacocinétique B - Administration intra-vasculaire C - Administration extra-vasculaire D - Administration réitérée E - Biodisponibilité et bioéquivalence F Notion de pharmacocinétique non linéaire G - Modifications de la pharmacocinétique 2

3 A Introduction à la pharmacocinétique I - Définitions et buts II - Absorption des médicaments III - Distribution des médicaments IV - Métabolisme V - Les clairances 3

4 I Définitions et buts Etude du devenir d un médicament dans l organisme Approche expérimentale Modélisation Détermination des paramètres pharmacocinétiques d un médicament Choix de la voie d administration Adaptation des posologies 4

5 Devenir du médicament dans l organisme 1 3 compartiment sanguin fèces urine compartiments tissulaires

6 Les 4 étapes dans la pharmacocinétique d un médicament 1. Absorption 2. Distribution 3. Métabolisme 4. Elimination 6

7 II Absorption des médicaments Processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d administration à la circulation générale (site de mesure) La voie d administration influence cette première phase : La voie intra-veineuse est la voie de référence puisque par définition, toute la dose administrée atteint la circulation générale 7

8 1. Voies d administration d un médicament Voie intra-veineuse : notre référence Voie orale ou per os Voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inf et moyennes Voie sub-linguale : vers les veines linguales et maxillaires internes. Voie sous-cutanée : généralement sur l abdomen Voie cutanée ou trans-dermique Voie intramusculaire : quadrant supéro-ext fessier ou deltoïde Voie inhalée Voie nasale ou oculaire (collyres) Dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intravésicale, intra-thécale, intra-tumoral, 8

9 2. Modalités d absorption Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale, les 2 mécanismes importants : Diffusion passive Transport actif Facteurs influençant l absorption : Caractéristiques du médicament (pka,.) Caractéristiques de l individu (ph digestif, alimentation,etc.) 9

10 3. Evaluation de l absorption : la biodisponibilité La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation et la vitesse à laquelle elle l atteint. Exemple : comprimé de simvastatine à 40 mg (dose analytique). On lit que sa biodisponibilité absolue n est que de 5% seul 2 mg atteignent la circulation systémique, se distribuent dans l organisme et exercent leur effet hypocholestérolémiant (dose biodisponible). 10

11 4. Composantes de la biodisponibilité Le trajet de l intestin à la circulation systémique : M Lumière intestinale Circulation systémique Entérocytes Veine porte Foie Intestin Vers les tissus 11

12 Le système porte 12

13 2 «filtres» avant d atteindre la circulation systémique Passage par les entérocytes : P-gp et CYP3A4 Passage par le foie : métabolisation, excrétion dans la bile effet de premier passage hépatique 13

14 M Le filtre des entérocytes Entérocytes M CYP 3A4 M M foie P-gp Intestin P-gp 14

15 Exemple de biodisponibilité 85 % 25 % 100 mg 85 mg 21 mg f = 0,21 15

16 5. Mesure de la biodisponibilité Aire sous la courbe (AUC) représente la quantité du principe actif ayant transité dans le sang du sujet au cours des 30 heures, donc la quantité de principe actif biodisponible 16

17 5. Mesure de la biodisponibilité F = 12,8 / 16 = 0,80 soit 80 ù 17

18 6. Facteurs modifiant la libération et l absorption des médicaments Facteurs physiologiques et pathologiques Facteurs physicochimiques liés à l alimentation Facteurs pharmacologiques 18

19 III Distribution des médicaments Poumons Coeur Organes Organes épurateurs 19

20 1. Notion de volume apparent de distribution Dose = 10 mg Volume = 1 Litre C 1 = 10 mg.l -1 C 1 V D 1 Dose Volume Dose C 1 10 mg.l mg 10 mg.l -1 V D1 Dose C 1 1Litre 20

21 Dose = 10 mg Volume = 1 Litre C 2 = 0,1 mg.l -1 V D 2 Dose C 2 10 mg 0,1mg.L -1 V D2 Dose C Litres 21

22 Poumons Coeur Organes V D Dose C 0 Organes épurateurs Le volume apparent de distribution est défini à l état d équilibre comme étant une constante de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi 22

23 Dose V Dose V.C D D 0 C 0 Connaissant V D pour un médicament, on peut déterminer la dose requise pour obtenir une concentration donnée. 23

24 2. Volumes apparents de distribution de quelques médicaments V D (L.kg -1 ) V D (pour 70kg) Gentamicine 0,25 18 Diazepam 1,1 77 Chloroquine Ne pas attribuer aux valeurs ainsi obtenues une correspondance à des entités physiologiques (volumes liquidiens de l organisme, ) 24

25 Gentamicine : solubilité H 2 O 100 g.l C Log P = - 1,88 Diazepam : solubilité H 2 O 50 g.l C Log P = 2,82 Chloroquine : solubilité H 2 O 10,6 g.l C Log P = 4,63 P = Coefficient de partage octanol/eau : Log P = Log (C octanol /C eau ) 25

26 3. Facteurs influençant la distribution, donc V D Liaisons aux protéines plasmatiques Les volumes liquidiens de l organisme Liaisons aux protéines tissulaires Perfusion sanguine Certaines barrières physiologiques 26

27 3.1 Liaison aux protéines plasmatiques Vp lié libre C C f Compartiment plasmatique Vt lié libre Compartiment extraplasmatique Fraction libre plasmatique F f Cf C C : concentration plasmatique totale C f : concentration plasmatique libre V p : volume plasmatique Seule la fraction libre d un médicament est susceptible de diffuser vers l organe cible et d exercer un effet pharmacologique 27

28 Electrophorèse des protéines sériques 28

29 Le complexe médicament-protéines est caractérisé par: -La constante d affinité -Le nombre de sites de fixation -Le % de médicament fixé 29

30 Protéines concernées : Albumine ( 40 g.l -1 soit 60% des protéines plasmatiques) α 1 -glycoprotéine acide (orosomucoïde, 1 g.l -1 ) d autres : Globulines α, β, χ, lipoprotéines Les PA acides sont préférentiellement liés à l albumine et les substances basiques à l α 1 -glycoprotéine acide. Le complexe médicament-protéines est caractérisé par : Constante d affinité Nombre de sites de fixation % de PA fixé Fonction du % de liaison aux protéines plasmatiques : fortement fixés (> 90%) moyennement fixés (30 a 90%) faiblement fixés (<30%) 30

31 MÉDICAMENTS FORTEMENT FIXÉS (> 90%) Médicaments «acides faibles» -Fixation exclusivement à l albumine -Fixation réversible -Peu de sites -Saturation et interaction possibles Exemples : - Diurétiques - Barbituriques - Hypocholestérolémiants... Médicaments «bases faibles» -Fixation avec : - lipoprotéines - Glycoprotéine - χ-globuline -Fixation réversible -Nombreux sites -Pas de saturation, peu d interactions Exemples : - β-bloquants - Nombreux antidépresseurs... 31

32 QU IMPLIQUE LA FIXATION PROTÉIQUE? Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus! Forme liée = forme de stockage ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l effet pharmacologique Modification du volume de distribution Le plus souvent, si forte fixation: Volume de distribution et index thérapeutique faibles 32

33 EXEMPLE: Détermination de la constante d affinité L interaction protéine-médicament obéit à la loi d action de masse : p + m pm d où K A =[pm]/[p][m] = Constante d affinité Il est également possible de déterminer le nombre de moles de médicament liées par mole de protéine. r = [pm]/[p 0 ] ou p 0 est la concentration totale en protéines 33

34 Ex: Orosomucoïde et Taxotère Taxotère (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons). Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique. Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde) Echappement thérapeutique chez certains patients! Diminution forme libre active? Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible? Mais moins de toxicités chimio-induite? 34

35 3.2 Volumes liquidiens de l organisme Liquides Volumes en litres Eau extra-cellulaire plasma 3 liquides interstitiel Eau intra-cellulaire Eau totale

36 Modification de ces volumes : 1- Etats physiologiques - âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...) - Grossesse - corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des molécules polaires!). 2- Etats pathologiques -Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) - Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie) - Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes inflammatoires aigüs... 36

37 37

38 3.3 Certaines barrières physiologiques Modifications de certaines barrières physiologiques : placenta, barrière hémato-encéphalique (inflammation des méninges,...) 38

39 IV Métabolisme 1. Voies du métabolisme des médicaments 2. Activités des métabolites 3. Mono-oxygénases à CYP Cycle entérohépatique 39

40 1. Voies du métabolisme des médicaments hépatocyte 40

41 2. Activités des métabolites 41

42 3. Mono-oxygénases à CYP450 Réactions de mono-oxygénation : - Production à partir d O2, une forme d oxygène activé appelée oxène : O électrophile puissant qui réagit avec de nombreux composés. Ex : cyclohexane cyclohexanol 1-hexène 1-époxy hexane - Consommation d une molécule d O2 par molécule de substrat - Apparition d un O dans le produit et l autre dans H2O 42

43 3.1 Système multi-enzymatique composé de : Cytochrome P450 Site de liaison du substrat et du dioxygène (O2) NADPH cytochrome P450 réductase Transfert d un ou de deux électrons du NADPH vers le CYP450 43

44 Modèle d association entre les CYPs et la réductase au sein du REL Dans le REL, la concentration en réductase 5 à 10 fois < à celle des CYPs 44

45 3.2- La super-famille des cytochromes P450 Présents dans tout le monde vivant (animaux, plantes, champignons, protozoaires, bactéries) Actuellement plus de gènes connus. Champignons gènes, Bactéries gènes Chez l homme 57 gènes et 59 pseudogènes connus, répartis en 18 familles dont 3 impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques. 45

46 Nomenclature des CYP (nomenclature détaillée et mise à jour sur : 46

47 47

48 48

49 49

50 3.3-- Variations physio-pathologiques de l expression des CYPs 50

51 3.4- Polymorphisme génétique CYP2D6 métabolise de nombreux médicaments : Métaboliseurs lents (homozygotes mutés, 5% des caucasiens) Métaboliseurs rapides (hétérozygotes ou homozygotes sauvages) Métaboliseurs ultrarapides (plus de 2 allèles actifs par duplication du gène CYP2D6, 2% des caucasiens) Détection par la mesure du rapport (métabolisé/non métabolisé) urinaire Conséquences cliniques importantes -> risques d intoxication ou d inefficacité du traitement 51

52 3.5- Variabilité environnementale de l expression Phénomènes d induction et d inhibition connus depuis longtemps: cas du phénobarbital (barbiturique) Induction : Augmentation d un facteur 2 à 30 Variable en fonction de facteurs génétiques (10% de sujets fortement inductibles) Tous ne sont pas inductibles ex : pas d inducteur connu pour 2D6 52

53 Quelques inducteurs de CYP 53

54 Inhibition : Inhibition réversible : fixation réversible d un xénobiotique substrat au site actif Inhibition irréversible : fixation irréversible d un xénobiotique ou de l un de ses métabolites sur un CYP. Rôle important dans les interactions médicamenteuses risques de surdosage 54

55 Inhibiteur puissant Inhibiteur modéré 55

56 g- Conséquences toxicologiques des variations de CYP Cancer (aflatoxine B1 transformée en époxyde mutagène, hydrocarbures cycliques benzo(a)pyrène, ) Pharmaco-xéno-génétique (ex codéine transformée en morphine par CYP 2D6 ) Interactions médicamenteuses : ex. Cyclosporine métabolisée par CYP 3A4 + rifampicine diminution de l effet thérapeutique + kétoconazole risque de toxicité rénale ou neurologique 56

57 4. Cycle entérohépatique : exemple du kétoprofène Intestin Circulation systémique Médicament Acide glucuronique Bactéries intestinales Médicament conjugué Nombreux composés endogènes : bilirubine, acides biliaires, cholestérol, Médicaments : digitaliques, morphine, rifampicine, 57

58 V Elimination : les clairances Concept de clairance (de l anglais to clear) introduit en pharmacocinétique par Rowland en Permet de décrire l élimination d une substance soit par un organisme entier (clairance totale), soit par des organes épurateur (clairance rénale, hépatique, ). Ces différents mécanismes d élimination s additionnent (additivité des clairances) pour concourir à l élimination totale (clairance totale). 58

59 1. Concepts et définitions Q Ca Organe épurateur Q Cv Q = débit dans l organe Ca = concentration afférent (artérielle) Cv = concentration efférente (veineuse) Extraction (filtration, Métabolisme, sécrétion, ) 59

60 Coefficient d extraction : E (Ca - Cv) Ca Varie entre 0 et 1 Exprime la capacité de l organe considéré à capter le produit à partir du fluide qui le perfuse. E=0,7 à chaque passage d un V donné, l organe extrait 70% de la concentration afférente. 60

61 Si on tient compte de Q (débit) on obtient (Ca - Cv) Q.E Q. Cl Ca Cette valeur est la clairance Cl (Ca -Cv) Q. Ca vitesse d'élimination concentration (da/dt) C 61

62 La clairance (Cl) indique la capacité de l organe à épurer totalement un volume de fluide par unité de temps. L unité est généralement L.h -1 ou ml.min -1 Il existe différentes clairances (selon le fluide épuré, l organe épurateur, les mécanismes mis en jeu) Sa valeur ne peut excéder la valeur maximale du débit : E=1 Cl=Q 62

63 Additivité des clairances Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale +. = ΣCl partielles 63

64 Additivité des clairances clairance totale clairance hépatique ORGANISME clairance rénale FOIE métabolisme REINS excrétion 64

65 2. Clairance totale Un de paramètres les plus importants en pharmacocinétique. Organe épurateur = somme de tous les organes épurateurs Fluide épuré = sang ou plasma Mécanisme épurateur = somme de tous les mécanismes 65

66 da/ Cl tot dt C Cl tot 0 ( da/ dt) dt Cdt Cl tot D F AUC 0 0 D = dose administrée F = facteur de biodisponibilité 66

67 La clairance rénale 3 mécanismes au niveau rénal : 1- Filtration glomérulaire 2- Réabsorption tubulaire 3- Sécrétion tubulaire 67

68 La clairance rénale d une substance La clairance rénale est le volume de sang débarrassé d une substance par unité de temps Cl rénale Cl filtration Cl sécrétion Cl réabsorpti on Cl rénale da / C dt C C U p D U 68

69 La clairance rénale de la créatinine muscles Créatine phosphate Créatinine - Cp stable, non liée aux protéines - Filtrée, pas réabsorbée, très peu excrétée reflet du débit de filtration glomérulaire 69

70 La clairance rénale de la créatinine Prélèvement sanguin : Dosage de la créatinine plasmatique Cp Recueil des urines de 24 heures : Mesure du volume urinaire Du Dosage de la créatinine urinaire Cu Cl da/ C dt C C U p D U 70

71 La clairance rénale de la créatinine Prélèvement sanguin : Dosage de la créatinine plasmatique Cp = 100 µmol.l -1 Recueil des urines de 24 heures : Mesure du volume urinaire Du = 1,5 L pour 24 h Dosage de la créatinine urinaire Cu = 12 mmol.l -1 Cl C C U p D U 1 12 mmol. L 1500 ml ml.min _1 0,1 mmol. L 2460min 71

72 La clairance rénale de la créatinine Stade Définition Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m²) 1 Fonction rénale normale > 90 2 Insuffisance rénale légère Insuffisance rénale modérée Insuffisance rénale sévère Insuffisance rénale terminale < 15 72

73 La clairance rénale d une substance Cl r du glucose :? Cl r de l urée : environ 70 ml.min -1 Filtrée, réabsorbée et sécrétée de façon variable 73

74 3. Demi-vie Temps au bout duquel C = C 0 / 2 On peut montrer que : t 1/ 2 ln2 V Cl D La demi-vie est la résultante de 2 paramètres : la clairance et le volume de distribution 74

75 3. Demi-vie C0 Aprèsun t1/ 2 la concentration résiduelle est C1 2 1 C0 Après2 t1/ 2 la concentration résiduelle est C2 C C0 C0 Après3 t1/ 2 la concentration résiduelle est C3 C Aprèsn t 1 la concentration résiduelle est C / 2 n C 2 0 n 75

76 3. Demi-vie Nombre de demivie (% dose administrée) Fraction éliminée On considère que la quasi-totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vie. 76

77 B Administration intra-vasculaire I Notions préliminaires II Cinétique plasmatique III Détermination des paramètres V - Exemples IV Perfusion intraveineuse 77

78 I Notions préliminaires Administration intravasculaire rapide (qqs secondes à 1 minute) Amène directement le médicament dans la circulation La référence en pharmacocinétique clinique 78

79 1. Transfert et cinétique linéaire Transfert d un principe actif à travers une barrière, souvent d ordre 1 da dt k. A k constante de vitesse de transfert A quantité de médicament présente à l instant t L intégration de cette équation donne : Le volume restant constant : A C A. e 0 C. e 0 kt kt 79

80 2. Compartiments et modèles mathématiques 1 Détermination de l évolution de la concentration sanguine du PA en fonction du temps : C = f(t) 2 Modélisation mathématique en assimilant l organisme à 1,2 ou plus volumes distincts : compartiments Le PA va s échanger entre les différents compartiments suivant des cinétiques définies (ordre 1) 3 Le modèle mathématique permet de calculer les paramètres pharmacocinétiques nécessaires à établir les schémas thérapeutiques (posologie, voie, fréquence d administration, ) 80

81 II Cinétique plasmatique 1- Injection iv rapide d une quantité Q de PA 2- On trace expérimentalement le plus précisément possible C = f(t) (prélèvements rapprochés, méthodes analytiques performantes, ) Aspects différents : Tracé simple de type exponentiel Organisme = ensemble homogène vis à vis de la cinétique du PA utilisation d un modèle monocompartimental Tracé complexe Organisme = ensemble hétérogène vis à vis de la cinétique du PA recours à un modèle bi- ou pluricompartimental 81

82 1. Modèle monocompartimental c t courbe de type exponentiel simple 82

83 1. Modèle monocompartimental A 0 C Elimination du PA par processus de transfert : da k Adt. 10. k 10 Compartiment ayant un V constant : dc k C. dt 10. Soit en intégrant : k C C e t 83

84 On linéarise le tracé exponentiel en utilisant des coordonnées semi-logarithmiques c c 0 k10t C C0e ln c ln C ln C0 k10t ln c 0 k 10 t t L ordonnée à l origine de cette droite correspond à la concentration initiale C 0 et la pente négative à la constante de vitesse d élimination k 10 84

85 2. Modèle bicompartimental Two Compartment Model courbe complexe 85

86 A 0 V 1 Compartiment 1 C 1 Compartiment 2 k 12 V 2 C k 2 21 k 10 da dt k A k A k A 2 Avec A 1 = V 1.C 1 et A 2 = V 2.C 2 86

87 da dt k A k A k A 2 Avec A 1 = V 1.C 1 et A 2 = V 2.C 2 Les V étant constants, l équation donne par intégration une somme de 2 exponentielles C 1 t B e t A. e. 87

88 La courbe expérimentale peut-être considérée comme la résultante de ces deux fonctions. lnc lnb lna t C A e t. B. e Après transformation logarithmique, la courbe peut se décomposer en 2 droites : Phase de distribution (phase α) Phase d élimination (phase β) A partir de ces droites on peut déterminer A, B, α et β. 88

89 Les constantes k10, k12 et k21 peuvent être calculées à partir de A, B, α et β à l aide des formules suivantes A. B. k 21 A B. k 10 k 21 k 12 k 21 k 10 89

90 Méthode des résiduels ou des différences : On extrapole la droite correspondant à la phase d élimination jusqu à l axe des ordonnées : Intersection B Pente β On détermine pour chaque temps de prélèvement la différence entre la concentration réelle (courbe) et les concentrations homologues sur la droite extrapolée. On reporte sur le tracé et on obtient une droite de pente élevée, caractérisant les cinétiques précoces d élimination et de diffusion. L intersection de cette droite avec l axe des ordonnées donne A, et la pente permet d évaluer α. 90

91 lnc lnb 91

92 III Détermination des paramètres pharmacocinétiques Temps de demi-vie plasmatique Aire sous la courbe (AUC) Volume apparent de distribution Clairance plasmatique totale 92

93 1. Temps de demi-vie plasmatique 1.1 Modèle monocompartimental C C 0 e kt C C 0 e kt C 1 kt1 / 2 pour t / 2 on a e C 2 ln C C 0 1 ln ln 2 kt 1 2 t d'où : ln 2 k 93

94 1.2 Modèle bicompartimental La phase β repésentant l élimination on obtient le temps de demi-vie à partir de celle-ci : t 1 2 ln 2 94

95 1.3 Calcul en pratique C c 0 ln C 2 0 ln C 0 kt 1 2 C 0 2 k On peut alors calculer la constante de vitesse d élimination k (ou β ) : t k ln 2 t 1 2 ou ln 2 t 1 2 t

96 2. L aire sous la courbe AUC 2.1 Définition Surface délimitée par les axes de coordonnées et la courbe de concentration plasmatique entre t=0 et t=, soit : AUC ( 0, ) C.dt 0 Caractérise la quatité de PA qui est entrée dans l organisme, et la vitesse de son élimination. S exprime en unité de concentration x unité de temps, par exemple : µg.h.ml -1 96

97 ) 0, (.. k e C dt C e C dt AUC kt kt k C k C k C k e C kt ) 1 ( 0 k C AUC 0 ) 0, ( 2.2 Modèle monocompartimental

98 98 0 ) 0, ( )... ( dt B e e A AUC t t B A AUC (0,) 2.3 Modèle bicompartimental t t t t e B e A dt e B dt e A B A B A

99 2.4 Graphiquement Méthode des trapèzes S i C i 2 C i 1. t i1 t i AUC(0, ) t S 0 i C k t C t k : surface de la phase terminale de t à 99

100 3. Volume apparent de distribution V D 3.1 Définition Volume hypothétique dans lequel le PA est uniformément réparti et à la même concentration que dans le plasma. Permet d apprécier l importance de la diffusion du PA dans l organisme : VD > 0,6 L.kg-1 forte diffusion VD < 0,3 L.kg-1 faible diffusion 100

101 3.2 Modèle monocompartimental da k. Adt. k. VD. C. dt A V D k. 0 A. dt k. V 0 Cdt k. D V D A0 A0. k A k. AUC(0, ) k. C C AUC(0, ) V D A C

102 Modèle bicompartimental B A A A V. ).AUC(0, 0 0 On peut définir plusieurs volumes de distribution. On évalue notamment un V β : On peut déterminer le volume du compartiment 1 sachant que la concentration initiale dans ce compartiment est C1 0= A+B B A A C A V

103 4. Clairance plasmatique totale 4.1 Définition La clairance totale Cl tot représente le volume de plasma totalement épuré du PA par unité de temps. Elle caractérise l importance des différents facteurs responsables de l élimination. Elle correspond à la somme de plusieurs clairances en rapport avec les divers processus d élimination. Elle s exprime généralement en ml.min

104 4.2 Modèle monocompartimental et Cl tot D F AUC C0 AUC( 0, ) k A 0 0 AUC(0, ) D où Cl tot A0 A k. C0 C k 0 0 Cl k. V tot D 104

105 et D où 4.3 Modèle bicompartimental Cl tot D F AUC A 0 0 AUC(0, ) A B AUC(0,) A0 Cl tot. V A B Cl. V tot 105

106 IV Exemples Exemple 1: modèle monocompartimental Exemple 2: modèle bicompartimental 106

107 1. Exemple 1: modèle monocompartimental Une molécule M est administrée à 10 sujets par voie intraveineuse à la dose de 1 mg.kg -1. Le poids moyen des sujets est de 79 kg. Les concentrations plasmatiques obtenues à différents temps apparaissent dans le tableau suivant. A partir de ces résultats expérimentaux, déterminez les paramètres pharmacocinétiques pour cette molécule temps (h) C (µg.ml -1 ) 1 0, , , , , , , , , , , , , , , , , ,

108 1ère étape : On trace la courbe expérimentale C=f(t) 0,160 0,140 0,120 0,100 0,080 0,060 0,040 0,020 0, On obtient un tracé simple de type exponentiel, on va donc pouvoir utiliser un modèle monocompartimental 108

109 ln (1000.C) 2ème étape : On linéarise soit en utilisant du papier semi-log, soit en traçant ln(c)=f(t). 6 ln(1000.c 0 )=5 ln(74)=4, C e h temps (h) ,148g. ml 0,074g. C 2 ml 1 109

110 3ème étape : A partir du temps de demi-vie plasmatique, on peut calculer : Constante de vitesse d élimination L AUC(0,) Volume apparent de distribution AUC(0, ) Clairance plasmatique totale 1 2 t 1 35h 2 ln 2 0,693 k 0, 0198 h 10 t 35 C k ,144 0,0198 7,27g. ml 1. h A0 79mg V D 549L 6 1 C mg. ml 0 Cl tot k. V D 181ml.min

111 4ème étape : Conclusion La molécule M est intéressante car elle a une élimination relativement lente (t 1/2 = 35 h) et diffuse bien dans l organisme (V D = 6,9 L.kg -1 ). 111

112 2. Exemple 2: modèle bicompartimental Une molécule N est administrée à un sujet de 95 kg par voie intraveineuse à la dose de 30 mg. A partir de ces résultats expérimentaux, déterminez les paramètres pharmacocinétiques pour cette molécule 112

113 1ère étape : On trace la courbe expérimentale C=f(t) C µg.ml -1 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, t (heures) On obtient un tracé complexe nécessitant le recours à un modèle pluricompartimental. 113

114 2ème étape : On linéarise en traçant ln(c)=f(t). Courbe biphasique avec deux portions de droite en semi-log. Le modèle sera donc bicompartimental : C B e t Ae.. Graphiquement on détermine : A = 0,388 µg.ml -1 α = 0,912 h -1 B = 0,239 µg.ml -1 β = 0,022 h

115 C Ae. B. e t 0,388. e 0,912t 0,239. e 0,22t On peut alors calculer : t t V 2 2 ln 2 ( ) ln 2 ( ) 0,693 0, ,693 0,022 1 AUC Cl tot A B 0,76 h 31,5 h k k k A. B. 0,361h A B. 1 0,055h k 21 k -1 ( 0, ) 11,288µg.h.ml 21 k A0 120,61L soit 1,27 L.kg -1.AUC(0, ) A AUC ,65 L.h soit 44,1ml.min (0, ) ,517h 1 115

116 V Données cinétiques urinaires Milieu biologique facile à obtenir Détermination des concentrations du PA inchangé en fonction du temps Or dar dt A t k r 0 A A. e t kt En intégrant on obtient t 0 k r : constante de vitesse d excrétion rénale A t : quantité de pa présente dans le compartiment d où da dt r.dt da dt r kt d où A A 1 e r k k 0 r t 0 k A r r 0 0 k A e e kt kt.dt k A r 0 e k kt t 0 116

117 117 kt r r e A k k A r r A k k A kt r t r e 1 A A Quand t grand Et donc Demi-vie d élimination : t 1/2r

118 A rt A r 1 e kt Au temps t la quantité restant à excréter D est : D A rt A r A r e kt On linéarise en passant en ln : ln( D) ln( A rt Ar ) ln( Ar ) kt k r Constante de vitesse d élimination : k r Clairance rénale : Cl r =k r.v D 118

119 VI Perfusion intraveineuse Permet de déliver une quantité de PA par unité de temps Concentration stable Administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration (intéressant pour les PA dont l index thérapeutique est faible) Associe un processus d ordre 0 (apport du PA à vitesse constante) à un processus d ordre 1 (élimination du PA). 119

120 1. Cinétique plasmatique Variation en fonction du temps de la concentration plasmatique d un PA lors de son administration par perfusion intraveineuse à débit constant. On distingue 3 phases : 120

121 Deux processus entrent en compétition : - l apport du médicament, d ordre 0, la vitesse de perfusion est constante - La vitesse d élimination, d ordre 1, la vitesse est proportionnelle à la quantité présente à chaque instant da dt k0 Ve k0 ( ke. A) Phase 1- Accumulation du PA dans l organisme : A est faible donc k e.a est petit devant k 0 A augmente Phase 2- Equilibre (ou steady-state) : k e.a est égal à k 0 A restera constante Phase 3- Décroissance des concentrations : losque la perfusion est arrêtée, k 0 = 0 A diminue selon processus classique 121

122 Modèle monocompartimental : En intégrant da dt VdC k0 ( ke. A) d'où k0 ( ke. V. C) dt C k V. k (1 e ) 0 k t 0 k t e e k (1 e Cl - Pour t = 0, e -k et est égale à, donc C = 0 - Quand t augmente, e -k et diminue et donc C augmente, phase d accumulation - Au bout d un certain temps, e -k et devient négligeable, on atteint l état d équilibre C SS k Cl k0 k. V 0 e e t1/ 2. k0 ln(2). V Rq : Css directement proportionnelle à vitesse de perfusion et à la demi-vie et inversement proportionnelle au volume de distribution ) 122

123 VdC dt A l arrêt de la perfusion k 0 = 0 d où k ( k. V. C) ( k. V. ) On se retrouve avec l équation générale C ket C e CSS e e C e k e t 123

124 2. Calcul des paramètres pharmacocinétiques On a C t k (1 e Cl ) C (1 e 0 ket ke t SS ) D où ( C SS C ) C. e t SS k e t On linéarise ln( C SS C t ) ln C SS k e t La représentation graphique permet de déterminer ainsi k e On calcule ainsi la clairance totale le volume de distribution et la demi-vie C SS k0 d'où Cl Cl k0 V k e. C SS t 1/ 2 k C 0 SS ln(2). V. C k 0 SS 124

125 3. Détermination des données nécessaires à la mise en place d une perfusion Durée et débit de perfusion Délai nécessaire à l obtention de C SS Dose de charge 125

126 a- Durée et débit de la perfusion Tempsde perfusion Dose k 0 Le calcul du débit de perfusion, c.a.d. du volume d une solution de PA délivré par unité de temps, va donc pouvoir être déterminé à partir de la concentration du PA dans la solution perfusée. Selon le mode d administration utilisé (pompe à perfusion ou goutte à goutte) celui-ci sera exprimé soit en ml.h -1, soit en nombre de gouttes par minute. 126

127 b- Délai nécessaire à l obtention du plateau d équilibre C t C SS (1 e k e t ) Soit f SS, la fraction de C SS obtenue en fonction du temps, on peut écrire : f C ln( 2 ) t ket SS 1 e Or ket t ln( 2 ) ln( 2 ) N C SS t 1/2 t 1/2 t Où N est le nombre de demi-vies, on a donc : f SS 1 e ln (2) N 1 0,5 N 127

128 Valeurs de f SS en fonction de N N f SS 1 0,50 2 0,75 3 0,87 4 0,94 5 0,97 6 0,98 7 0,99 8 0, , ,999 1,000 Le délai nécessaire pour obtenir C SS ne dépend que de la demi-vie du PA En pratique, la C SS est considérée atteinte après une durée de perfusion d environ 5 demi-vies. Quelque soit la vitesse de perfusion, C SS demandera toujours le même laps de temps pour être obtenue. Si on double la vitesse de perfusion, la CSS sera doublée mais nécessitera toujours le même temps, soit 5 demi-vies, pour être atteinte. Pour les PA qui ont une demi-vie longue, soit normalement soit du fait de certaines conditions pathologiques, la C SS sera longue à obtenir. 128

129 d- Dose de charge (modèle monocompartimental) Afin d obtenir une concentration thérapeutique dans un délai plus court on administre une dose de charge (D C ) tout en mettant la perfusion en place. Cette DC doit permettre d obtenir d emblée une concentration égale à C SS. Elle doit donc être égale à la quantité de PA présente dans l organisme à l état d équilibre. D où : 0 0 DC V. CSS V. ke. V ke k k 129

130 d- Dose de charge 130

131 Fin de PK 1 ère partie 131