Analyse rétrosynthétique

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1 Analyse rétrosynthétique

2 La synthèse vers l'arrière Termes utilisés: Molécule cible: molécule à synthétiser Déconnexion: coupure imaginaire d'une liaison, correspondant à l'inverse d'une réaction réelle Synthon: fragment schématique résultant d'une déconnexion, remplacé par un réactif dans la synthèse Equivalent synthétique (ES): réactif ayant les propriétés caractéristiques d'un synthon + H

3 1.1. Choix d'une déconnexion Concepts de base Les déconnexions doivent correspondre à des réactions connues et fiables. Les composés constitués de deux parties reliées par un hétéroatome sont déconnectés à côté de l'hétéroatome. Choisir les voies qui évitent les problèmes de chimiosélectivité, cela signifie en général qu'il faut déconnecter d'abord les groupements réactifs. Les déconnexions de deux groupes sont meilleures que celles d'un seul.

4 Exemple 1: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: Cl CH Cl

5 Exemple 2: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: CEt N H

6 Exemple 3: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: Ph H N Ph

7 Synthons accepteurs Synthons Equivalent synthétique + (cation alkyl) Cl, Br, I, Ts Ar + (cation aryl) ArN + 2 X HC + = (ion acylium) H C X (X = NH 2, ) C + = (ion acylium) C X (X = Cl, N' 2, ') H C + = (ion acylium) C 2 + CH 2 CH 2 C CH 2 =CH C ( = alkyl, ') + CH 2 CH 2 C N CH 2 =CH C N + CH 2 H (ion oxocarbénium) H CH + CH H (ion oxocarbénium) CH + 2 C H (ion oxocarbénium) 2 C= + CH 2 CH 2 H époxyde CH 2 CH 2 + CH 2 C CH 2 Br CH 2 C CH 2

8 Synthons donneurs Synthons éactif dérivé Equivalent Synth. (anion alkyl ou aryl) MgX, Li, 2 CuLi X CN (cyanure) NaCN HCN C C (acétylure) C CMgX, C CLi C C H CH 3 C CH 2 (ion ènolate) CH 3 C( M)=CH 2 (M = Li,B 2 ) CH 3 C CH 3 (Ph) 3 P=C() 2 (ylure) (Ph) 3 P + CH() 2 X H C() 2 X CH 2 CH N 2 (anion nitro) CH 2 CH 2 N 2

9 Classification des groupes fonctionnels. Groupes conférant un caractère électrophile (+) au C attaché NH 2, H,, =, =N, X (halogènes). Groupes conférant un caractère nucléophile ( ) au C attaché Li, MgX, Al 2, Si 3. Groupes conférant un caractère ambivalent (+ ou ) B 2, C=C 2, C C, N 2, N, S, S(), S 2

10 Pour guider l'analyse rétro synthétique, une charge + est placé sur le C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. H + + b a a IGF* b * Interconversion de Groupe Fonctionnel

11 La charge + est placé au C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. La molécule cible est analysée comme étant: «Consonante» si la polarité des C liés aux différents groupes est vraisemblable Ph H «Dissonante» si la polarité des C liés aux différents groupes n'est pas vraisemblable Ph + + H

12 Faisons l'analyse rétro synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3 H Ph + + a b a b

13 Faisons l'analyse rétro synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3 H Ph + + a b a b La distribution de charge est de type «consonante» et la présence d'une hydroxy cétone suggère une rétroaldolisation. La synthèse selon le chemin (b) est préférable car elle ne requière pas d'interconversion de groupe (réduction).

14 Faisons l'analyse rétro synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: + +

15 Faisons l'analyse rétro synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: + + La distribution de charge est de type «dissonante» et donc le C qui est (+) nécessite une inversion de polarité («umpolung» en allemand). L' -bromo cétone est une possibilité mais l'énolate est basique et peut déprotonner l' -halogéno cétone (voir Condensation de Darzen). Pour éviter ce problème une èneamine faiblement basique est utilisée lors de la synthèse.

16 Faisons l'analyse rétro synthétique de cette autre molécule bifonctionnelle en 1,4: + + H

17 Faisons l'analyse rétro synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4: + + H Dans ce cas l'inversion de polarité dans le synthon accepteur est obtenue en utilisant l'époxide électrophile comme équivalent synthétique.

18 1.2. Inversion de la polarité du C= En synthèse organique, le groupe C= est intimement lié à de nombreuses réactions créant un nouveau lien C C. Le C du groupe C= a un caractère électrophile et donc ce groupe réagit comme un cation formyl ou acyl. Une inversion de polarité nécessite un réaction de l'anion formyl ou acyl, il faut donc convertir le carbonyle en un groupe de polarité correcte facilement comme le groupe C N. D'autres possibilités existent.

19 Faisons l'analyse rétro synthétique en envisageant l'inversion de polarité: + H a b (umpolung)

20 Faisons l'analyse rétro synthétique en envisageant l'inversion de polarité: + H a b (umpolung) (a) se fait par réaction de Grignard sur du C 2. (b) l'ion cyanure offre une autre possibilité de synthèse, le groupe CN sera ensuite hydrolysé en acide carboxylique.

21 Anions acyles et formyles dérivés des 1,3 dithianes Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C= on utilise souvent des dérivés 1,3 dithianes. SH SH H() + H Ac. Lewis S S H() H 1,3 dithiane (un thioacétal) PKa = 31 (acétal pka ~ 40) n BuLi THF, 25 C S S H() ( ) Li + ' X S S H() ' HgCl 2 Hg H 2, MeH H() '

22 1. ' X 2. HgC 2 l, Hg MeH ' 1. ' X 2. Ni aney ' S S ( ) Li + ' CH HCEt ou HC()N' 2 'CEt ClCEt C 2 ' ' H ' H H H Et '

23 Anions acyles dérivés des nitroalcanes Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C= on peut utiliser le groupe nitro. N+ Base N+ Acyl anion ES Na + 'CH éaction Henry N 2 H ' Mélange de diastéréoisomères TiCl 3, H 2 ou H 2 S 4, H 2 éaction de type Nef ' H ' N+ réact. Nef H2S4 (10N), 10 ' gr. C= masqué avec une polarité inverse.

24 Faisons l'analyse rétro synthétique de la jasmone(tm) en appliquant l'inversion de polarité via la formation d'un anion nitro: Quelques indices: Procédéz d'abord à une IGF ( motif ènone) uverture du cycle Distribution de charge sur les fonctions présentes = dissonante Deux synthons: un des 2 nécéssite un ES avec inversion de polarité

25 Anions acyles dérivés des cyanhydrines Les cyanhydrines dont la fonction oxygénée est protégée sont gr. C= masqués avec une polarité inverse. CH + HC N H C CN H Cyanhydrine H 2 C=CHEt cat. H + CHMe(Et) C CN H Cyanhydrine avec protégé LDA THF CHMe(Et) C CN ( ) Li + ' X CHMe(Et) C CN ' 1) HCl aq. Dilué (Hydrolyse gr. Protecteur) 2) NaH aq. Dilué (élinination CN) '

26 Alternative intéressante, faire l'acylation Nu de Me 3 SiCN avec des aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques: CH Me 3 SiC N Cat. ZnI 2 TMS C CN H 1. LDA, THF 78 à i PrCl TMS C CN i Pr 1. H +, H 2 2. NaH aq. 95% pour l'ensemble

27 Anions acyles dérivés des éthers énoliques L'hydrogène des éthers énoliques peuvent être déprotonnés par le tert BuLi. L'alkylation de l'anion vinylique obtenu donne une voie de synthèse des méthylcétones. H 2 C Et H t BuLi, THF 65 C H 2 C Et Li 1. X 2. H +, H 2 H 3 C éther énolique équivalent d'un anion acyle

28 Anions acyls dérivés des acétylures de lithium Le traitement des acétylures de lithium avec un halogénure d'alkyle primaire ou avec un aldéhyde ou une cétone produit l'acétylène monosubstitué ou l'alcool propargylique. Br + [ Li C C H] C C H Cat. HgS 4 1 seulement H 2 S 4, H 2 CH 3 H THF CH + [ Li C C H] C C C H Cat. HgS 4-78 C H u cétone H 2 S 4, H 2 CH H CH 3

29 1.3. Etapes du planning d'une synthèse Pour planifier la synthèse les facteurs suivants peuvent êtres impliqués: Construction du squelette carbonné Interconversion des groupes fonctionnels Contrôle de la stéréochimie relative Contrôle de l'énantiosélectivité

30 Construction du squelette carbonné éaction des organolithiens et des organomagnésiens avec des aldéhydes, cétones, esters, époxides, halogénures d'acides et nitriles. éaction d'halogénures 1 avec C N pour alonger la chaîne de 1 C. Alkylation d'ions énolates pour introduire un groupe alkyle sur le C adjacent à un C=. Condensation aldolique (intermoléculaire ou intramoléculaire), de Claisen, de Dieckmann. Addition de Michaël, addition d'organocuprates (additions 1,4). Alkylation et acylation de Friedel Crafts sur substrats aromatiques. éaction de Diels Alder donnant des cyclohexènes. Métathèse des oléfines (CM)

31 ésumé des déconnexions importantes H MgX + HCH Addition 1,2 H MgX + Addition 1,3 CN H H Br H + NaCN S N 2 + Condensation aldolique H + Condensation Claisen addition 1,2 + Condensation Claisen addition 1,2 + Addition 1,4 de Michaël C C

32 ésumé des déconnexions importantes (suite) C H C éaction de Wittig + Ph3 P+ Br CCH 3 + CCH 3 Cycloaddition de Diels Alder CCH 3 CCH 3

33 éalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: n C 4 H 9 CH 2 H

34 Introduction d'un auxiliare activé Un auxiliaire activé peut faciliter la formation du lien C C, ceci est souvent le cas lorsqu'on à des charges dissonantes. Après avoir rempli son rôle, le groupe est retiré. Ph Ph (dissonant) CH ( céto acides se décarboxylent)

35 éalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante: CH 3 CH 3 H