RappoRt d'activité Impulser la recherche clinique

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1 RappoRt d'activité 2008 Impulser la recherche clinique

2 Sommaire La lettre du Président 4 L interview de la Directrice Scientifique 6 Bilan des inclusions en ACCORD (Digestif) 14 FEDEGYN 28 GERICO (Oncogériatrie) 30 GETUG (Urologie) 34 poumon 44 sarcome 48 sein 58 Groupe des Essais Précoces 74 Pharmacovigilance 80 Publications 84 Collaborations 86 Activité Recherche Clinique des Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC) 90 Observatoire du médicament 96 Recherche translationnelle 102 Fédération des Comité de patients en Recherche clinique en Cancérologie (FCPRCC) 106 Organigramme et contacts 108

3 Le BECT ACCORD : Actions concertées dans les cancers Colorectaux et Digestifs AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ARC : Assistant de recherche clinique ASCO : American Society of Clinical Oncology BECT : Bureau d Études Cliniques et Thérapeutiques BPC : Bonnes Pratiques Cliniques CADUSEIME : Cancer du sein métastatique Carmina : Carcinome mammaire innovation en néo-adjuvant CLCC : Centre de Lutte contre le Cancer CNIL : Commission Nationale de l Informatique et des Libertés COS : Comité d orientation stratégique COPIL : Comité de pilotage CPP : Comité de Protection des Personnes DHOS : Direction de l Hospitalisation et de l Organisation des Soins DRC : Direction de la Recherche Clinique EIG : Evènement Indésirable Grave EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer EMEA : European Agency for the Evaluation of Medical Products ESMO : European Society for Medical Oncology [18F]-FLT : 3 -désoxy-3 - Fluoro[18F]-Fluoro-thymidine FCPRCC : Fédération des Comités de Patients en Recherche Clinique en Cancérologie FEC : Fluoro uracile, Epirubicine, Cyclophosphamide FFCD : La Fédération Francophone de Cancérologie Digestive FNCLCC : Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer GEP : Groupe Essais Précoces GERICO : Gériatrie Oncologie GETUG : Groupe d Études des Tumeurs UroGénitales GIST : Gastro Intestinal Stromal Tumors IDMC : Independant Data and Monitoring Comittee INCa: Institut National du Cancer IMRT : Intensity-Modulated Radiation therapy ITT : Intention de Traitement LNCC : Ligue Nationale contre le Cancer MERRI : Missions de Recherche, de Référence et d Innovation PAC : Programme d Actions concertées PACS : Programme adjuvant cancer du sein PEGASE : Programme d évaluation des greffes autologues dans le cancer du sein PHRC : Programme Hospitalier de Recherche Clinique PRODIGE : Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive SUSAR : Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction RE : Récepteur de l Estradiol RP : Récepteur de la Progestérone TEP : Tomodensitométrie par émission de Positons TMA : Tissue Micro Array TGNS : Tumeurs germinales non séminomateuses URC : Unité de recherche Clinique VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor Bureau d Études Cliniques et Thérapeutiques Créé en 1994, le Bureau d Etudes Cliniques et Thérapeutiques (BECT) est avant tout un opérateur de recherches cliniques en cancérologie. Il fédère les unités de recherche clinique des 20 Centres de lutte contre le cancer (CLCC). Il est soutenu financièrement par un partenaire caritatif unique : la Ligue nationale contre le cancer. L objectif du BECT est de développer une recherche clinique et translationnelle, à la fois pertinente et rigoureuse, dans le but d améliorer les traitements contre le cancer et la prise en charge des patients. Sa stratégie de recherche privilégie les domaines moins exploités par l industrie pharmaceutique tels que les pathologies orphelines (sarcome, canal anal ) ou ceux concernant certaines catégories de la population telles que les personnes âgées atteintes d un cancer. En dehors de la recherche clinique proprement dite, le BECT assure différentes missions auprès des centres. Ainsi il a créé en 1998, en partenariat avec la Ligue nationale contre le cancer, les Comités de Patients pour la Recherche clinique en cancérologie (CPRCC) afin de favoriser l implication des malades dans la recherche clinique sur les cancers. Le BECT a également mis en place en 2004 l Observatoire du médicament pour apprécier la pertinence des prescriptions dans les CLCC. Principaux sigles 4 RappoRt d'activité 2008 Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer 5

4 D.R. Le BECT est aujourd hui un véritable opérateur de recherches, à même de répondre aux nombreux défis scientifiques et médicaux auxquels notre discipline doit répondre. Avec l arrivée des thérapeutiques ciblées et des nouveaux outils que sont la génétique moléculaire, la génomique et la protéomique, les méthodologies de la recherche ont évolué. L objectif d un essai n est plus simplement de démontrer que tel médicament est supérieur ou équivalent à tel autre. Il est aussi de mieux comprendre la biologie La lettre Professeur Thomas Tursz, Président de la FNCLCC et du BECT Le BECT, l innovation au service des patients Plus qu un regroupement d établissements, la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer regroupe avant tout des professionnels de la cancérologie partageant une même vision de leur discipline. Cette communauté de pensée et d action au service des malades repose sur des valeurs telles que la multidisciplinarité, la prise en charge globale et la recherche permanente de l innovation. Ces mêmes valeurs président à la mise en œuvre de la recherche clinique que nous menons au travers du Bureau d Etudes Thérapeutiques et Cliniques. des cancers afin de déterminer les mécanismes qui conduisent à ce qu un médicament soit efficace chez un patient et pas chez un autre. L essai thérapeutique est ainsi devenu en soi, un outil de recherche et de décryptage de l hétérogénéité des réponses thérapeutiques observées chez nos patients. Cette démarche nous permet de faire évoluer l approche de la prise en charge : de traitements standards, qui conduisent dans un certain nombre de cas à sur ou à soustraiter les patients, il nous faut tendre vers une prise en charge thérapeutique véritablement individualisée qui tienne compte à la fois des mécanismes d action des médicaments et des caractéristiques des patients vis-àvis des critères identifiés de réponse et de non-réponse. La recherche translationnelle est la voie vers cette approche. C est pourquoi nous nous sommes résolument engagés à mettre en place et à soutenir ce type de recherche dans le maximum de nos essais. Pour autant, les questions posées sont complexes ; elles nécessitent des moyens importants et des engagements sur le long terme. Chercher et si possible trouver des réponses ne peut être le fait de cliniciens ni même de centres isolés. De telles recherches reposent inévitablement sur des équipes structurées disposant de ressources suffisantes en terme de recueil, de validation et d analyse des données. Le BECT est reconnu comme étant pleinement opérationnel pour coordonner des équipes de recherche sur le terrain, tout en assurant le data management et le contrôle qualité. La recherche translationnelle suppose également une utilisation rationnelle des banques de tumeurs et des centres de ressources biologiques, lesquels doivent disposer des outils nécessaires pour réaliser les études adéquates. Ainsi, l infrastructure de la recherche translationnelle ne peut être disséminée sur tout le territoire. Un nouveau maillage non seulement des patients mais aussi de la circulation des prélèvements tumoraux et des outils de diagnostic est indispensable. Le BECT est clairement le nœud qui doit permettre ce maillage entre les patients, les ressources biologiques, les plates-formes technologiques et les équipes cliniques. La qualité des études cliniques ne repose plus aujourd hui uniquement sur celle du recueil des données. Elle intègre également la qualité des prélèvements, de leur cheminement, des plateaux techniques, des outils d analyse. Les ressources dont dispose le BECT et le professionnalisme de ses équipes sont en mesure de répondre à ces nouvelles complexités dans la réalisation des essais. Enfin, à l évidence, la coopération est plus que jamais nécessaire. Plutôt que la compétition et la concurrence entre équipes et groupes, ce sont de synergies dont nous avons besoin. Ces dernières années, nous avons mis en place différents partenariats, avec notamment la Fédération de Cancérologie des CHU et la Fédération Française de Cancérologie Digestive. En 2008, les coopérations ont été renforcées non seulement avec ces deux fédérations, mais aussi avec d autres groupes académiques tels que : l Association Française d Urologie, l Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique et le Groupe Français des Sarcomes. De même, le BECT va devenir le bureau de liaison de l European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) pour l ensemble des centres investigateurs français, qu ils soient ou pas des CLCC. Cela nous permet d assurer une meilleure coordination et représentation des centres qui participent aux essais stratégiques de l EORTC. La mise en place de ces différentes coopérations a contribué au saut quantitatif de l activité du BECT en Les 52 études en cours de réalisation représentent une population théorique de patients à inclure. Surtout, le nombre de patients réellement inclus a fait un bond de 86%, passant de 1188 en 2007 à 2212 en Cela témoigne de la place acquise par le BECT et la FNCLCC en tant qu opérateur majeur de la recherche clinique en France. Ces chiffres indiquent aussi que nous avons dépassé les 10% de patients de la file active inclus dans des essais, objectif affiché par le Plan Cancer. Les CLCC sont actuellement les seules structures qui, globalement, présentent un tel taux d inclusion. Notre but est d aller encore plus loin, pour atteindre 15%. Ces avancées sont également le fruit du travail de toutes celles et de tous ceux qui se sont impliqués, à un titre ou un autre, dans les activités du BECT. Pour les aider dans leur engagement, nous avons entrepris un certain nombre d évolutions structurelles. Ainsi, le Comité d Orientation Stratégique, qui impulse la politique scientifique de la Fédération, a été élargi et, dans une certaine mesure, rajeuni, afin d être encore plus représentatif des acteurs de la recherche en cancérologie. De même, les groupes coopérateurs seront rénovés dans leur organisation afin de leur permettre d être plus efficients. Enfin, le BECT a été doté d une directrice scientifique, en la personne du Dr Jocelyne Bérille. Sa double culture académique et industrielle, son parcours marqué par le souci constant du professionnalisme et de l innovation sont autant de qualités dont le BECT bénéficie désormais. Toute notre démarche refonde la vision transversale de la cancérologie. Celle-ci repose sur la multidisciplinarité mais aussi sur un continuum qui va du soin à la recherche, et qui renforce le concept dont les CLCC ont voulu être les préfigurateurs en France, les Comprehensive Cancer Centers. A ce titre, le BECT et tous les Centres jouent un rôle essentiel pour faire que l innovation soit menée en France et en Europe de façon utile, rationnelle et évaluée, et soit ainsi accessible le plus rapidement possible et de manière égalitaire aux patients. En guise de conclusion, je tiens à dire que je considère le BECT comme l un des plus beaux enfants de la Fédération. C est le lieu où s épanouissent toutes les valeurs de celle-ci. Il m apparaît être l incarnation de la Fédération en action. C est au sein du BECT que se déclinent l ensemble des programmes de la Fédération auprès des malades, autour des bonnes pratiques, de la qualité, de l évaluation, de l innovation, de la prise en charge globale et de la participation des patients à leur propre prise en charge. Professeur Thomas Tursz 6 RappoRt d'activité

5 Docteur Jocelyne Bérille directrice scientifique de la FNCLCC et du BECT L'interview D.R. Quel est le bilan chiffré de l année 2008? Nous avons promu cinq nouveaux essais, tout en poursuivant la réalisation de 52 essais en cours d activité, dont 30 sont en phase de recrutement. Il faut noter que le nombre de patients inclus dans nos études a augmenté de 86 %, passant de 1188 en 2007, à 2212 en L'interview Docteur Jocelyne Bérille, Directrice Scientifique de la FNCLCC et du BECT Des priorités de recherche axées autour des patients. Opérateur de recherches de la FNCLCC, le BECT a pour mission de mener des études cliniques et translationnelles à la fois rigoureuses et pertinentes afin d améliorer le traitement des cancers et la prise en charge des patients. L année 2008 a été notamment marquée par une forte augmentation des inclusions dans les essais, explique le Dr Jocelyne Bérille, directrice scientifique. Comment s explique cette augmentation du nombre de patients inclus? Le recrutement dans certaines études est très important. C est notamment le cas dans deux essais réalisés avec la Fédération Française de Cancérologie Digestive (FFCD) dans le cadre du groupe PRODIGE. Ainsi, les inclusions de l étude ACCORD 11/ PRODIGE 4 dans le cancer du pancréas métastatique ont un an d avance par rapport au calendrier initial, ce qui est remarquable pour cette pathologie. De même, dans l essai ACCORD 12/ PRODIGE 2, qui étudie l apport d un traitement par radiochimiothérapie néo-adjuvante dans le cancer du rectum, 598 patients ont été inclus, avec six mois d avance sur la date prévue. Autres exemples, nous avons contribué pour environ 30 % des inclusions dans deux études internationales auxquelles nous participons, l une dans le traitement des GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumors) avec l EORTC, qui a inclus 908 patients, l autre dans celui du sarcome d Ewing incluant des enfants (EURO- EWING), qui compte fin 2008, 2570 inclusions. Il s agit d essais dans des tumeurs rares ou des pathologies orphelines. C est une des priorités du BECT? Tout à fait et nous suivons en cela les orientations stratégiques définies dans le cadre de notre partenariat avec la Ligue nationale contre le cancer, qui est notre partenaire caritatif unique. Ces orientations prévoient également de développer les recherches sur les populations dites orphelines. Le groupe GERICO, consacré aux patients âgés, a ainsi inclus 300 patients dans 6 études ces dernières années. Quelles sont les autres orientations du BECT? Nous nous attachons à évaluer des traitements demandant une expertise particulière. Cela a conduit à la mise en place en 2008 de l étude ACCORD 15/ PRODIGE 5 qui étudie l apport de la chimio-hyperthermie peropératoire, une technique très pointue, dans le traitement des carcinoses péritonéales d origine colorectale. De même, le BECT participe à une étude internationale de radiothérapie adjuvante post-chirurgicale chez des patientes de moins de 50 ans présentant des facteurs pronostiques défavorables ; et nous nous intéressons aux traitements de prévention, notamment dans le cancer du sein. Ainsi, une étude a été ouverte en 2008 pour proposer 2008 : 86% d inclusions supplémentaires et 30 études en cours de recrutement un traitement préventif de ce cancer par hormonothérapie chez des femmes ménopausées présentant une mutation BRCA 1 ou 2. Nous participons également à une large étude, Oncogenesis, chez les femmes dont une proche parente a présenté un cancer du sein. Le BECT est également actif en matière de recherche translationnelle? C est l un des grands axes de notre développement et nous sommes fiers d être le deuxième recruteur de l essai international MINDACT qui compare, chez des patientes avec un cancer du sein opéré, deux modes de prise en charge ; celui-ci est déterminé soit en fonction de la signature génomique de la tumeur, soit selon les facteurs pronostiques déjà connus et décrits. Cette étude prévoit le recrutement de 6000 patientes dont 600 en France. Elle permettra à terme de mieux sélectionner les patientes qui bénéficieront d une chimiothérapie post-opératoire. Parallèlement, la mise en place du Groupe d Essais Précoces (GEP) a permis d établir des partenariats rapprochés avec différentes firmes pharmaceutiques, ce qui nous permet d avoir accès à des molécules innovantes et à de la recherche de transfert. La comparaison de stratégies thérapeutiques n est-elle pas aussi l une de vos priorités? C est effectivement le cas. Quatre études sont particulièrement représentatives de la réactivité du BECT dans ce domaine avec un taux d inclusion nettement en avance sur le calendrier initial : ACCORD 11 et ACCORD 12 dont j ai déjà parlé ; GETUG 16, une grande étude comparant l ajout d une hormonothérapie à la radiothérapie exclusive dans les traitements de rattrapage de rechute du cancer de la prostate ; enfin, ACCORD 13 qui compare deux traitements de chimiothérapie chez des patients atteints d un cancer colorectal métastatique. 8 RappoRt d'activité

6 L'interview La mise en place de partenariats se poursuit-elle? Nombre d études récentes lancées par le BECT sont le fruit de coopérations étroites avec d autres groupes académiques, ce qui explique l accroissement remarquable des inclusions dans nos essais en En particulier, nous pouvons citer l Association Française d Urologie, le Groupe des Sarcomes Français et la FFCD (partenariat PRODIGE). Par ailleurs, nous avons poursuivi une ouverture vers d autres structures de soins. A l heure actuelle, 30 % des patients inclus dans nos essais l ont été en dehors des CLCC. Enfin, nous poursuivons le développement de partenariats à l international, notamment avec l EORTC dans le cadre des essais MINDACT pour le cancer du sein et LUNGART pour le cancer du poumon. De même, des centres belges et américains ont rejoint en 2008 l essai PACS 08 qui évalue un traitement adjuvant séquentiel du cancer du sein chez des patientes dites «triples négatives». Comment définiriez-vous la place du BECT, aujourd hui, dans le champ de la cancérologie? Tout d abord, il faut souligner le renforcement des équipes Docteur Jocelyne Bérille directrice scientifique de la FNCLCC et du BECT du BECT, notamment le pôle pharmacovigilance qui compte désormais 5 personnes, et la création du poste de directeur scientifique. Notre Comité d Orientation Stratégique a aussi été élargi pour être plus représentatif de toutes les spécialités, ce qui permet d avoir une vision plus globale sur nos essais en cours ou à venir. Ces évolutions témoignent de notre volonté de toujours mieux répondre à nos missions, mais aussi d une reconnaissance accrue de la pertinence et de l efficacité du BECT en matière de recherche clinique Le BECT a été reconnu par la DHOS comme centre d investigation clinique éligible à la production et au financement des MERRI en oncologie. Rappelons, par exemple, que le BECT a été reconnu par la Direction de l Hospitalisation et de l Organisation des Soins comme un centre d investigation clinique éligible à la production et au financement des Missions de l Enseignement, de Recherche, de Référence et d Innovation (MERRI). Nos engagements de plus en plus forts dans des essais internationaux et l implication de centres européens ou américains dans nos études en sont une autre illustration. D ailleurs, la FNCLCC a donné son accord pour héberger le bureau de liaison de l EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) dès Ce bureau aura la charge de mettre en place en France toutes les études promues par l EORTC. A mon sens, le BECT est devenu un acteur majeur de la recherche en cancérologie, en sachant que notre préoccupation première reste les patients. N PROTOCOLE ACCORD 15/0608 ONCO 03/0701 (LIBER) ACCORD 17/0707 Titre abrégée N EudraCT/ Réf AFSSAPS CHIP LIBER Le bilan des inclusions du BECT 2008 Cinq nouveaux protocoles d essais cliniques ont été mis en place en 2008 Titre essai Essai de phase III évaluant la place de la chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) après résection maximale d une carcinose péritonéale d origine colorectale associée à une chimiothérapie systémique. Prévention du cancer du sein par le Létrozole chez la femme ménopausée porteuse d une mutation BRCA 1/2 PRODIGE Etude de phase II-III comparant la radiochimiothérapie avec le Folfox 4 à la radiochimiothérapie à base de 5FU-Cisplatine (schéma Herskovic) en traitement de première ligne du cancer de l oesophage inopérable. GEP 04/0606 RADHER PACS 09/0802 BEVERLY A phase II, randomized, multi-center study, assessing value of adding RAD 001 to trastuzumab as peroperative therapy of HER-2 positive primary breast cancer amenable to surgery. Essai de phase II d évaluation de l efficacité et de la tolérance du bevacizumab (AVASTIN ) dans les cancers du sein inflammatoire HER2-. Produits Eloxatine (oxaliplatine) Calcium lévofolinate (acide folinique) Fluorouracile Date d'ouverture de l'essai (ou 1ère MEP) 4/02/08 Fémara (létrozole) 8/02/08 FOLFOX Fluorouracile CISPLATINE Herceptin (trastuzumab) RAD 001 (everolimus) Avastin (bevacizumab) Farmorubicine (epirubicine) Endoxan (cyclophosphamide) Taxotère (docétaxel) Fluorouracile 12/03/08 14/04/08 17/12/08 Le nombre total de patients inclus sur l ensemble des programmes de recherche du BECT, ouverts aux inclusions, a été de 2213 patients pour l année RappoRt d'activité

7 évolutions des inclusions dans les essais promus par le bect de 2006 à 2008 NOMBRE DE PATIENTS INCLUS par les clcc L évolution des inclusions sur les trois dernières années est décrite dans l histogramme ci-contre. Nbre total patients inclus essais clinique Nbre total patients inclus par CLCC Félicitations à l ensemble des centres! Le nombre total des inclusions dans les recherches biomédicales du BECT est en augmentation de plus de 100 % (725 patients inclus en 2007 contre 1489 patients inclus en 2008) par rapport à l année 2007 qui avait été une année en demi-teinte du fait de l absence d ouverture d essais dans les cancers du sein. Forte participation des CLCC Comme pour les années précédentes, la répartition des inclusions par CLCC et par type de structure illustre toujours la forte participation des CLCC, avec 67% d inclusions dans les essais du BECT. NOMBRE DE PATIENTS INCLUS DANS UN ESSAI EN 2008 PAR TYPE DE STRUCTURES Totaux Groupes tumeurs Groupes tumeurs SITES INVESTIGATEURS + GEP Dont GEP Patients % ACCORD GERICO GETUG POUMON SARCOME SEIN essai GENESIS Centres de lutte contre le cancer (CLCC) , Centres hospitaliers (CH, CHG, CHR, CHU, , CHRU) Etablissements privés (cliniques, polycliniques, , centres hors CLCC) Assistance publique 89 4, Internationnal 43 1, Total SITES INVESTIGATEURS (CLCC) Centre Paul Papin ANGERS Institut Bergonié BORDEAUX Centre François Baclesse CAEN Centre Jean Perrin CLERMONT-FERRAND Centre Georges-François Leclerc DIJON Centre Oscar Lambret LILLE Centre Léon Bérard LYON Institut Paoli-Calmettes MARSEILLE Centre Val d'aurelle MONTPELLIER Centre Alexis Vautrin NANCY Centre René Gauducheau NANTES Centre Antoine Lacassagne NICE Institut Curie PARIS Institut Jean Godinot REIMS Centre Eugène Marquis RENNES Centre Henri Becquerel ROUEN Centre René Huguenin SAINT-CLOUD Centre Paul Strauss STRASBOURG Institut Claudius Regaud TOULOUSE Institut Gustave Roussy VILLEJUIF Totaux Groupes tumeurs + GEP Groupes tumeurs ACCORD GERICO GETUG POUMON SARCOME SEIN Dont essai GENESIS Total GEP 12 RappoRt d'activité

8 Les groupes tumeurs Dans son rôle de promoteur académique, le BECT en collaboration avec la Ligue Nationale Contre le Cancer, met en place et suit des études cliniques dans le cadre de Groupes Tumeurs (anciens Programmes d Actions Concertées / PAC). Ces groupes tumeurs correspondent à un portefeuille d essais définissant des approches stratégiques différentes dans une pathologie d organe. Ils sont en 2008 au nombre de sept : ACCORD (Actions dans les Cancers ColoRectaux et Digestifs) dans les cancers digestifs GERICO (Programme Gériatrie en Oncologie) pour les cancers du patient âgé GETUG (Groupe d Etudes des Tumeurs Uro-Génitales) dans les cancers uro-génitaux FEDEGYN pour les cancers gynécologiques (ovaire, utérus) Groupe POUMON dans les cancers broncho-pulmonaires Groupe SARCOME dans les sarcomes Groupe SEIN dans les cancers du sein, subdivisé en groupes d études : PEGASE (Programme de Greffes Autologues dans le cancer du SEin) CARMINA (CARcinome Mammaire Innovation NéoAdjuvant) PACS (Programme Adjuvant dans le Cancer du Sein), CADUSEIME (CAncer DU SEIn MEtastatique). Les groupes tumeurs

9 ACCORD (Digestif) Le groupe «tumeurs digestives» de la FNCLCC, à travers les études promues par le BECT, priorise les essais pluridisciplinaires, qui associent les oncologues médicaux, les gastro-entérologues, les radiothérapeutes, les chirurgiens, les anatomopathologistes, etc. Il souhaite mener des études de phases II innovantes susceptibles de servir secondairement de base de discussion pour préparer des études de phase III au sein de PRODIGE (partenariat FNCLCC-FFCD pour les études randomisées). Le PRODIGE permet ainsi d élaborer et de mettre en œuvre de grandes études nationales et internationales. Grâce à un rythme soutenu en matière d inclusions (exemples : Accord 11 et Accord 12), les réponses à des questions stratégiques de cancérologie digestive peuvent être publiées rapidement. Par ailleurs, le lancement récent d études de phase II ou III dans des pathologies plus rares telles que le canal anal, les cholangiocarcinomes, ou les carcinoses péritonéales, ou encore d études associées à de la recherche translationnelle, permettent d accroître la légitimité du groupe. Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy CONTACTS au 1 er JUIN 2009 ACCORD ANCIEN PAC ACCORD Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Etudes ouvertes aux inclusions en 2008 PRODIGE 7 : ACCORD 15/0608 : CHIP Dr François Quenet, Centre Val D Aurelle, Montpellier. ACCORD (Digestif) Essai de phase III évaluant la place de la chimiohyperthermie intrapéritonéale peropératoire (CHIP) après résection maximale d une carcinose péritonéale d origine colorectale associée à une chimiothérapie systémique. La carcinose péritonéale (CP) complique l histoire naturelle du cancer colorectal dans environ 10 % des cas de façon synchrone et 25 % de manière métachrone. Bien que parfois associée à d autres localisations métastatiques, elle en est la seule émanation métastatique dans 25 à 35 % des cas. Jusqu à une période récente, seuls les symptômes liés à la carcinose pouvaient être traités. Le traitement de référence était jusqu alors la chimiothérapie systémique et parfois la chirurgie, souvent simplement employée à des fins symptomatiques. Jusqu au début des années 90, les traitements étaient donc uniquement palliatifs. Un nouveau concept thérapeutique, développé en 1989 par Paul H. Sugarbaker, a permis de parvenir à un traitement à visée curative de la carcinose péritonéale. Il repose sur les progrès réalisés dans la connaissance des mécanismes d implantation des cellules tumorales sur le péritoine ou sur les zones dépéritonisées. La fixation des cellules cancéreuses sur la matrice extracellulaire se fait en quelques minutes par le biais des intégrines pour lesquelles elles ont une forte affinité. Cette liaison très forte ne peut être rompue par un lavage de la cavité péritonéale, quelle que soit la solution utilisée. Ce concept thérapeutique implique donc que le chirurgien retire complètement la maladie tumorale macroscopique, puis, qu une chimiothérapie particulière soit mise en route pour traiter la maladie microscopique résiduelle qui est à l origine des récidives quasi inéluctables de la carcinose péritonéale. Plusieurs protocoles de phases I et II ont permis d établir un mode opératoire parfaitement reproductible, utilisant l oxaliplatine à la dose maximale de 460 mg/m 2., en y associant, juste avant une perfusion IV de Fufol (Ac Fol : 20 mg/m² et 5-FU 400 mg/m²), afin de potentialiser l action de l oxaliplatine. A C C O R D Chef de Projets Christine MONTOTO-GRILLOT port tél c-montoto-grillot@fnclcc.fr Assistante de Projets Anne-Chantal LE GALL tél ac-legall@fnclcc.fr ARC Michèle TORRES-MACQUE port tél m-torres-macque@fnclcc.fr La faisabilité de ce mode thérapeutique est donc aujourd hui établie. La morbidité en est cependant encore importante puisqu elle se situe entre 30 % et 65 % de grade III, IV avec une morbidité chirurgicale spécifique de l ordre de 30 %. 16 RappoRt d'activité

10 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D Au cours de la dernière décennie, plusieurs études de phase II ont montré des résultats encourageants, permettant de penser que les effets secondaires importants du traitement pourraient être considérés comme acceptables en regard d une amélioration significative de la survie. Plusieurs études utilisant diverses combinaisons entre le 5-FU, le CDDP, la bleomycine, la vindesine et l etoposide ont été réalisées et ont montré un taux de réponse de 35 %. D autre part, l association de ces 4 produits en pré-opératoire a montré d encourageants résultats. Notre étude multicentrique de phase III a donc pour objet de définir véritablement la place de la chimiohyperthermie intra-péritonéale en la randomisant chez ces patients ayant pu bénéficier d une réduction tumorale chirurgicale maximale de leur carcinose, telle qu elle est réalisée et codifiée dans les procédures thérapeutiques de CHIP (ventre ouvert et ventre fermé). A ce stade du développement de la chimiohyperthermie, il est très important de connaître son impact face à une chirurgie de réduction maximale seule des métastases péritonéales pour confirmer les résultats obtenus en phase II. La première mise en place et le premier patient randomisé ont eu lieu en février Cet essai prévoit d inclure 264 patients en 53 mois. Au 31 décembre centres ont été déclarés au CPP - 10 centres sont ouverts aux inclusions - 3 centres sont actifs (Montpellier, Lyon sud et Dijon) - 31 patients ont été enregistrés - 15 patients ont été randomisés sur les 264 attendus PRODIGE 5 : ACCORD 17/0707 Pr.Thierry Conroy, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre les Nancy. Etude de phase II-III comparant la radiochimiothérapie avec le schéma FOLFOX à la radiochimiothérapie par 5FU-cisplatine (schéma HERSKOVIC) en traitement de première ligne du cancer de l œsophage inopérable. Le cancer de l œsophage est plus fréquent en France que dans les autres pays européens. L incidence est de 16 pour et 4500 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, avec un taux de mortalité de 94 % et une médiane de survie de 9 mois. Seules 26 % des tumeurs sont opérables, et même pour ces patients, le taux de mortalité per-opératoire est de 8 % et le taux de survie à 5 ans de 25 %. De nombreux traitements de chimiothérapies ont été testés, seuls ou combinés. Sept traitements ont montré une certaine efficacité dans le cancer de l œsophage, sur un petit groupe de patients : la mitomycine C (26 % de réponses objectives), cisplatine (CDDP) (19 %), vindesine (20 %), bleomycine (15 %), 5-fluorouracil (5-FU) (82 %), vinorelbine (20 %) et le paclitaxel (34 %) oct 9 janv oct Phase II Promotion Sanofi-aventis 97 janv cumul inclusions/semestre Des études utilisant la radiothérapie seule ont également été réalisées et ont montrées d encourageants résultats notamment après un pré-traitement par chimiothérapie et grâce à de meilleures techniques d irradiation. Dans les cancers avancés de l œsophage, des traitements par radiochimiothérapie ont été testés dans des phases II utilisant 5-FU et le CDDP ou la mitomycine, associés à Gy. Malgré l absence de chirurgie, le taux de réponse endoscopique complète varie entre 50 et 80 % avec un taux de survie à 2 ans de 40 % et une médiane de survie de mois, mais ceci aux dépens de toxicités de grade 3-4 plus élevées. 97 oct janv Arrêt inclusions Nombre de patients attendus oct janv dec Phase III Promotion FNCLCC PRODIGE De nouvelles associations de produits sont donc nécessaires afin de diminuer la récidive et le taux de métastases, et de permettre de plus fortes intensités de doses, ceci en vue d améliorer la survie de cette maladie de mauvais pronostic. Cette étude de phase II/III comparant la combinaison 5 F U - o x a l i p l a t i n e a c i d e folinique à l association 5FU-cisplatine en association avec la radiothérapie a démarré en octobre 2004 avec une promotion du laboratoire Sanofi-Aventis. Les résultats encourageants de cette phase II ont été présentés à l ASCO 2008 en poster-discussion, et ont permis de poursuivre en phase III. La promotion de cette phase III a donc été reprise par la FNCLCC fin 2007, après 2 ans d arrêt. La réouverture des centres pour la phase III ainsi que les inclusions ont débuté en mars 2008 Au 31 décembre centres ont donné leur accord de participation et ont signé les conventions pour la phase III centres ont été ré-ouverts aux inclusions - 11 centres sont actifs - 34 patients ont été inclus pour la phase III, soit un total de 131 patients sur les 266 attendus pour la phase II/III. 18 RappoRt d'activité

11 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D Etudes en cours en 2008 ACCORD 09/0201 (Close aux inclusions) Pr. Michel Ducreux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Etude randomisée de phase II, évaluant l association (radiothérapie docétaxel 5 fluorouracile) et l association radiothérapie docétaxel cisplatine) dans les adénocarcinomes du pancréas non résécables. L objectif de cette étude randomisée de phase II, était d évaluer l efficacité de 2 associations de radio-chimiothérapie, [radiothérapie docetaxel 5 fluorouracile] et [radiothérapie docetaxel cisplatine] dans les adénocarcinomes du pancréas non resécables, en termes de survie sans progression à 6 mois. L objectif de cet essai était d inclure 80 patients, sur une période initiale de 3 ans. L analyse intermédiaire sur les 40 premiers patients inclus a conclu à l inefficacité du bras 1 [Radiothérapie + Docetaxel + 5FU]. La randomisation dans ce bras 1 a donc été interrompue en août La phase II a été poursuivie en juin 2006 en incluant les patients uniquement dans le bras 2 [Radiothérapie + Docetaxel + Cisplatine]. Après l inclusion de 20 patients supplémentaires, permettant d obtenir une meilleure estimation du taux de survie sans progression à 6 mois et de la fréquence des principaux effets secondaires, une nouvelle analyse intermédiaire a eu lieu. Compte-tenu des critères d arrêt du protocole (interruption de l essai si 19 non-progressions ou moins étaient observées pour les 40 premiers patients du bras 2) et du faible rythme d inclusion, il a été décidé de clore cette étude aux inclusions. Au total, 71 patients sur 80 prévus ont été inclus en 4 ans (décembre 2003 à avril 2005). Les plus gros centres inclueurs ont été les centres de Marseille (Institut Paoli-Calmettes), Villejuif (Institut Gustave Roussy), Montpellier (Centre Val D Aurelle) et Nantes (Centre René Gauducheau). PRODIGE 4 ACCORD 11/0402 : OXIPAN Pr.Thierry Conroy, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre les Nancy. Etude randomisée de phase II/III comparant l association folfirinox (oxaliplatine/irinotécan/lv5fu) à la gemcitabine en première ligne de chimiothérapie de patients atteints d un cancer du pancréas métastatique. Cette étude randomisée de phase II/III, a pour objectif de comparer l association d une trithérapie, Folfirinox, à la gemcitabine en première nov fev mai aout nov 51 cumul inclusions/semestre fev mai aout nov Phase II Promotion ACCORD FNCLCC Nombre de patients attendus fev mai aout nov ligne chez des patients atteints d un cancer du pancréas métastatique, en comparant les taux de réponses objectives. Les mises en place de la phase II ont débuté en novembre 2004 et les premières inclusions en janvier La phase II a inclus 88 patients de janvier 2005 à octobre D encourageants résultats ont été présentés à l ASCO 2008 et ont permis de reprendre les inclusions de la phase III en mai Les centres les plus gros recruteurs sont : le Centre Léon Bérard de Lyon, le Centre Val d Aurelle de Montpellier, l Institut Gustave Roussy de Villejuif, l Institut Claudius Regaud de Toulouse et l Hôpital Robert Debré de Reims. En décembre 2008, s est tenu un Independant Data Monitoring Commitee (IDMC) qui a recommandé d augmenter le nombre de patients de 260 à 360, ceci aux vues du fort taux d inclusion, le rythme d inclusions ayant 1 an d avance sur le calendrier prévisionnel, et afin de répondre avec une meilleure puissance statistique à l hypothèse de départ, qui était de passer le taux de survie globale à 6 mois de 50 % pour le bras B (Gemcitabine) à 65 % pour le bras A (Folfirinox). Au 31 décembre centres ont donné leur accord de participation et ont été déclarés au CPP - 54 centres ont été ouverts aux inclusions centres ont inclus au moins 1 patient patients ont été inclus dans la phase III, soit un total de 246 sur les 360 attendus pour la phase II/III. PRODIGE 2 : ACCORD 12/0405 : STEREO (ClosE aux inclusions) Pr. Jean Pierre Gérard, Centre Antoine Lacassagne, Nice. Essai randomisé de phase III comparant l effet préopératoire de deux schémas de radio-chimiothérapie concomitante (45Gy vs 50 Gy + capécitabine + oxaliplatine) sur la stérilisation de la pièce opératoire dans les cancers résécables du rectum T3-T4-N0-M fev mai aout nov dec Phase III Promotion FNCLCC PRODIGE RappoRt d'activité

12 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D sept dec cumul inclusions/semestre Cette étude de phase III randomisée avait pour objectif de comparer une radiochimiothérapie (45 Gy/5 semaines + capecitabine concomitant) à une radiochimiothérapie (50 Gy/5 semaines + Xelox) avec comme critère principal le taux de pièces opératoires stérilisées. Si le critère de jugement principal est un critère de substitution (pièce opératoire stérilisée), le véritable bénéfice espéré pour le patient est une augmentation du taux de conservation sphinctérienne Nombre de patients attendus mars juin sept dec mars juin sept dec 502 mars juil 590 patients devaient être inclus sur une période de 3 ans. Les premières mises en place ont été effectuées dès septembre 2005 et les inclusions ont débuté en novembre Des résultats sur les 300 premiers patients ont été présentés à l ASCO 2008 en poster. Celui-ci a permis de confirmer le profil de survie de l étude FFCD 9203 (fluorouracil-rt 45 Gy) avec le bras A (capécitabine-rt 45 Gy), mais aussi de montrer des toxicités acceptables du bras B (Capox RT 50Gy), qui ne compromettaient donc pas la possibilité de tolérance à la chirurgie. La véracité de ces données sera confirmée après analyse sur les 590 patients. Les inclusions se sont terminées le 22 juillet 2008 avec un total de 598 patients, avec 3 mois d avance sur le calendrier prévisionnel. Les plus gros centres recruteurs ont été: le Centre Val d Aurelle de Montpellier (53 patients), le Centre Léon Bérard de Lyon (36 patients), l Hôpital Saint Louis de Paris (32 patients), la Clinique Armoricaine de St Brieuc (31 patients) et l Hôpital St André de Bordeaux (30 patients). L étude biologique associée à cette étude de phase III a pour objectif l identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse et de la toxicité de la radiochimiothérapie dans le cancer du rectum. L impact des polymorphismes génétiques constitutionnels et des altérations génétiques/épigénétiques somatiques sur la toxicité et la réponse à la radiochimiothérapie dans le cancer du rectum seront également recherchés. Nous disposons pour cela : - des prélèvements sanguins de 52 % des patients - des prélèvements biopsiques de 8,7 % des patients ACCORD 13/0503 : mexico (Close aux inclusions) Pr. Michel ducreux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Etude de phase II randomisée évaluant l efficacité et la toxicité de l association (Bevacizumab + Folfiri) et de l association (Bevacizumab + Xeliri) en première ligne de chimiothérapie des patients atteints d un cancer colorectal métastatique janv avril juil oct cumul inclusions/semestre Nombre de patients attendus janv avril juil oct janv Cette étude de Phase II avait pour but d évaluer la toxicité et l efficacité de deux combinaisons modernes d e f l u o r o p y r i m i d i n e s e t d irinotecan, la combinaison Folfiri et la combinaison Xeliri associées toutes deux au bevacizumab. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé dont la cible est le vascular endothelial growth factor (VEGF ou VEGF-A) qui est un ligand dont le rôle est essentiel dans le contrôle du développement et de la survie des vaisseaux tumoraux chez des patients ayant un cancer colorectal métastatique traité en première ligne. Les premières mises en place ont débuté en janvier 2006 et les inclusions en mars Les inclusions se sont terminées en janvier 2008 avec un total de 145 patients. Cet essai comprend également une partie de recherche biologique sur prélèvements sanguins. Un des objectifs de cette étude biologique est de faire progresser les connaissances sur le cancer colorectal avancé en effectuant un rapprochement entre les résultats des analyses sur les prélèvements sanguins (réalisés chez 91 % des patients) et l évolution sous traitement de la maladie. 22 RappoRt d'activité

13 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D ACCORD 14/0604 : raccer Dr David Azria, Centre Val d Aurelle-Paul Lamarque, Montpellier. Essai de phase II multicentrique étudiant l impact de la séquence thérapeutique radiochimiothérapie pré opératoire (50 Gy + capecitabine + oxaliplatine + cetuximab) suivie d une chirurgie TME puis d une chimiothérapie post opératoire (Folfox 4 + cetuximab) dans les cancers du rectum localement avancés métastatiques synchrones avec métastases résécables d emblée (T3-4 Nx ou T2 N+ M1). L objectif de ce protocole de phase II non randomisé est donc d évaluer la faisabilité et l efficacité d un nouveau traitement de radiochimiothérapie «optimale» à base de 5-FU oral et d oxaliplatine associée à un anticorps monoclonal chimérique antiher1 (le cetuximab) ayant montré son efficacité en pathologie colorectal métastatique et ayant prouvé un effet radiosensibilisant en situation préclinique sur le contrôle local des patients atteints d une tumeur localement avancée. La population concernée sera donc les patients à très haut risque d évolution dont ceux porteurs de tumeurs de type T3-T4 Nx ou T2N+ mais associée à des métastases hépatiques synchrones résécables d emblée. La première mise en place a eu lieu en juillet 2007 et le premier patient inclus en octobre Cet essai prévoyait initialement d inclure 103 patients en 18 mois. Cependant, compte tenu des résultats de plusieurs études qui ont montré que l utilisation du cetuximab était sous tendu par le statut KRAS, et qu il existait une corrélation entre le statut KRAS, la réponse et le taux de survie sans progression, un amendement a été apporté à cette étude en juillet Résultats obtenus en 2008 ACCORD 03 PRODIGE 2 : ACCORD 12 en conclusion Cet essai a fait l objet d'une présentation ORALE à la SFRO en 2008 ainsi qu à l ESTRO en septembre (pour en savoir plus, se référer à la page 85 de l onglet publications). Cet essai a fait l objet d'un POSTER sur la tolérance présenté à l ASCO en 2008, ainsi qu'une présentation ORALE à l ESTRO en (pour en savoir plus, se référer à la page 85 de l onglet publications). Le ACCORD a permis en 2008, l ouverture de 2 études : PRODIGE 7/ACCORD 15 et PRODIGE 5/ACCORD 17 (530 patients prévus), de compléter les inclusions de 3 études : ACCORD 9, PRODIGE 2/ ACCORD 12 ; ACCORD 13 (soit 814 patients au total) et de poursuivre les inclusions d ACCORD 11 et ACCORD 14 (419 patients prévus). Ainsi dorénavant, seuls les patients non mutés KRAS peuvent être inclus dans l essai. Le nombre de patients à inclure a donc été recalculé et diminué de 103 à 59 patients. Au 31 décembre centres ont donné leur accord de participation et ont été déclarés au CPP - 7 centres sont ouverts aux inclusions - 5 centres sont actifs - 12 patients ont été inclus Cette étude comporte également une étude biologique annexe qui a pour objectif de développer une nouvelle génération de marqueurs tumoraux pour une meilleure sélection des patients. En particulier, l objectif de cette étude est de mettre en évidence des facteurs biologiques, en rapport avec la voie de signalisation de l EGFR, prédictifs de la réponse au traitement par radio-chimiothérapie (Capecitabine + Oxaliplatine + Cetuximab) néoadjuvante dans les cancers du rectum. 24 RappoRt d'activité

14 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D Inclusions 2008 par type d établissement CLCC TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Alexis Vautrin 19 Centre Antoine Lacassagne 9 Centre Eugène Marquis 10 Centre François Baclesse 12 Centre Georges-François Leclerc 6 Centre Léon Bérard 23 Centre Oscar Lambret 11 Centre Paul Papin 0 Centre Paul Strauss 6 Centre René Gauducheau 9 Centre René Huguenin 1 Centre Val d'aurelle - Paul Lamarque 3 Institut Bergonié 13 Institut Claudius Regaud 6 Institut Curie 0 Institut Gustave Roussy 14 Institut Jean Godinot 0 Institut Paoli-Calmettes 3 Total 177 Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CH Avignon - Hôpital Henri Duffaut 2 CH Belfort Montbéliard - Hôpital André 1 Boulloche CH Boulogne sur Mer 4 CH d'abbeville 0 CH d'altkirch 0 CH de Beauvais 1 CH de Blois 0 CH de la Région d'annecy 1 CH de Pau 0 CH de Rodez 0 CH de Tarbes 0 CH du Hasenrain - Mulhouse 3 CH La Roche Sur yon 0 Inclusions 2008 par type d établissement Hôpitaux Publics (suite) CH Louis Pasteur - Dole 0 CH M. Joffre - Perpignan 3 CH Mont de Marsan 2 CH Oudot Bourgoin-Jallieu 3 CH Robert Boulin - Libourne 0 CH Valence 0 CHD Les Oudaries - La Roche sur Yon 0 CHI Elbeuf-Louviers-Val de Reuil (St Aubin les Elbeuf) CHR Metz Thionville - Hôpital Bon Secours 0 CHR Orléans - Hôpital la Source 3 CHR R Morlevat - Semur en Auxois 0 CHR Reims 15 CHRU Brest 0 CHRU Tours 0 CHU Amiens - Hôpital Nord 0 CHU Besançon 1 CHU Clermont Ferrand 0 CHU Côte de Nacre - Caen 2 CHU Dijon 11 CHU Hôpitaux de Bordeaux 14 CHU Limoges 0 CHU Nice 5 CHU Nimes 2 CHU Poitiers 0 CHU Rouen - Hôpital Charles Nicolle 7 CHU Toulouse 1 Hôpital Ambroise Paré - Marseille 0 Hôpital St Vincent de Paul à Lille 0 Hôpitaux Civils de Colmar 5 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg 2 Hospices Civils de Lyon 23 Total RappoRt d'activité

15 A C C O R D ACCORD (Digestif) Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy Pr Thierry CONROY, Centre Alexis Vautrin, Nancy ACCORD (Digestif) A C C O R D Inclusions 2008 par type d établissement ASSISTANCE PUBLIQUE Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 AP-HM Hôpital la Timone 3 AP-HM Hôpital Nord Marseille 6 AP-HP GIH Bichat Claude Bernard 0 AP-HP Hôpital Ambroise Paré 3 AP-HP Hôpital Avicenne 0 AP-HP Hôpital Bichat 1 AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou 0 AP-HP Hôpital Henri Mondor 1 AP-HP Hôpital La Pitié Salpétrière 1 AP-HP Hôpital Saint Louis 10 AP-HP Hôpital Tenon 0 Total 25 Inclusions 2008 par type d établissement etablissements PRIVES Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 Centre d'oncologie Saint Yves - Vannes 3 Clinique Armoricaine de Radiologie - Saint Brieuc Clinique Bourgogne - Lille 3 Clinique Charcot - Ste Foy Les Lyon 0 Clinique Clementville 0 Clinique Générale - Valence 1 Clinique JB Denis - Macon 0 Clinique Saint Jean - Lyon 2 Clinique Saint Pierre - Perpignan 1 Clinique Saint Vincent - Epernay 0 Clinique Sainte Marguerite - Hyères 5 Clinique Sainte Marie - Chalons sur Saone 0 Clinique Tivoli - Bordeaux 4 Clinique Victor Hugo - Le Mans 8 CMC Les Ormeaux Vauban Le Havre 2 Groupe Hospitalier Paris St-Joseph 0 Institut de Cancérologie de la Loire - St Priest en Jarrez Institut Privé de Cancérologie de Grenoble 0 Institut Sainte Catherine - Avignon 0 PolyClinique Bordeaux Nord Aquitaine 4 Polyclinique des 4 pavillons - Bordeaux Rive Droite Polyclinique des Minguettes - Venissieux 0 Polyclinique du Parc - Caen 3 Polyclinique du Parc - Toulouse 0 Polyclinique Francheville - Perigueux 1 Total RappoRt d'activité

16 FEDEGYN Le groupe FEDEGYN est un groupe en pleine restructuration suite à une baisse d activité notable durant ces 10 dernières années. Cependant, des points forts potentiellement très prometteurs peuvent être identifiés. Les axes stratégiques de développement en 2009 découlent de ces points forts : 1- La pluridisciplinarité : un rapprochement étroit avec le groupe des chirurgiens des centres est notamment prévu très prochainement. 2- La capacité à organiser la recherche de transfert. Cette recherche existe déjà dans plusieurs centres (Caen, Paris, Toulouse ). FEDEGYN est en position idéale pour développer cette recherche et bâtir des essais stratégiques basés sur la biologie, et participer au développement rationnel de thérapies ciblées en collaboration avec le GEP. 3- La capacité à réaliser des essais de radiothérapie, idéalement en association aux thérapies innovantes (ex : essai Cetuxicol). 4- La possibilité d exploiter les bases de données clinicobiologiques des centres. Coordonnateurs du Groupe Pr Florence Joly, Centre François Baclesse, Caen a laissé la présidence du groupe depuis janvier 2009 au Dr Paul Cottu, Institut Curie, Paris ANCIEN PAC gyneco Dr Paul Cottu. Institut Curie, Paris. FEDEGYN Depuis janvier 2007, le groupe gynécologie de la FNCLCC a été refondé, et rebaptisé FEDEGYN. Le Pr Florence Joly (Centre Baclesse, Caen) en a assuré la présidence jusqu en janvier 2009, aidée par un bureau. Un nouveau bureau a été élu en 2009, le Dr Paul Cottu (Institut Curie, Paris) est devenu le nouveau président. ORGANISATION GÉNÉRALE Conclusions Le bureau a pour mission d organiser les réunions plénières, et d assurer les relations avec les autres groupes coopérateurs français (GEP, PAC Sarcome, GINECO) et internationaux (EORTC, GCIG), ainsi qu avec l industrie pharmaceutique. Les réunions plénières ont lieu 3 fois par an et comportent systématiquement : un exposé scientifique ; le suivi des projets en cours ; une présentation de compagnie pharmaceutique («pipe-line»). Actuellement, le groupe est composé d oncologues médicaux (70 %), de radiothérapeutes (20 %), et de représentants des autres spécialités, et reste ouvert aux hôpitaux non FNCLCC (ex : Tenon, Diaconesses). En dehors de ses activités de recherche clinique, le Groupe a participé à plusieurs travaux académiques : rédaction et validation des SOR ovaire : chirurgie en 2007 ; traitements médicaux en Construction du site web tumeurs rares de l ovaire, en collaboration avec le groupe GINECO. Elargissement progressif du site à d autres tumeurs gynécologiques. Le groupe FEDEGYN avec sa nouvelle organisation a pour but de relancer une dynamique de recherche clinique en privilégiant les essais cliniques incluant des études de transfert, en développant des études de radiothérapie et des études médico-chirurgicales. Son succès dépend de l investissement de l ensemble des investigateurs des CLCC dans la proposition d essais au groupe, dans leur participation active pour inclure des patientes dans les essais. FEDEGYN CONTACTS au 1 er JUIN 2009 FEDEGYN Le soutien fédéral et l engagement institutionnel des centres seront à cet égard déterminants. La preuve en est de cette dynamique : la soumission au Comité d Orientation Stratégique de la FNCLCC de deux projets d études FEDEGYN fin d année Chef de Projets Fabienne Gouttenoire Assistante de Projets Christine REGNAULT ARC Laurent DELLUC La validation de ces essais par le COS laisse envisager l activation de ces études par le BECT, courant tél f-gouttenoire@fnclcc.fr tél c-regnault@fnclcc.fr tél l-delluc@fnclcc.fr 30 RappoRt d'activité

17 GERICO (Oncogériatrie) En 2008, le groupe GERICO n a pas ouvert de nouvel essai. Il a achevé avec succès les programmes encore ouverts. Il a travaillé sur la communication et la publication de plusieurs travaux : poster à ESMO et présentation orale au SIOG pour GERICO 06, poster à ESMO et au SIOG pour GERICO 4/5, finalisation de l article de GERICO 01 et préparation de celui de GERICO 02. L effort du groupe est désormais orienté sur la construction de deux programmes explorant les thérapies innovantes ciblées dans le cancer du sein ou du colon : association lapatinib + capecitabine (GERICO 09), schéma XELOX (défini dans GERICO 02) + bévacizumab (GERICO 08, perspectives de phase II randomisée). Il participe à un intergroupe avec le groupe GINECO sur l essai DOGMES dans le cancer du sein. Ses défis pour 2009 sont : 1- Faire évoluer les critères principaux de jugement pertinents en recherche clinique oncogériatrique (autonomie, qualité de vie, critères composites vs survie sans progression et taux de réponse par exemple), 2- affronter la question de l espérance de vie (pronostic hors cancer) et de son intégration dans les questions posées (score de mortalité), 3- développer la recherche en intervention gériatrique spécifique, 4- mieux interagir avec les autres groupes d organes de la Fédération. Dr Etienne Brain, Centre René Huguenin, Saint-Cloud CONTACTS au 1 er JUIN 2009 GERICO ANCIEN PAC gerico Dr Etienne Brain, Centre René Huguenin, Saint-Cloud ETUDES en cours en 2008 GERICO 03 (ClosE aux inclusions) Dr Jean-Michel Hannoun-Levi, Centre Antoine-Lacassagne, Nice. GERICO (Oncogériatrie) Traitement radio-chirurgical du cancer du sein sans envahissement ganglionnaire de la femme âgée de plus 70 ans : étude de phase II multicentrique de la faisabilité et de la reproductibilité d une radiothérapie concentrée et focalisée. Cet essai de phase II a pour objectif d étudier la faisabilité et la reproductibilité d une irradiation partielle du sein par curiethérapie interstitielle comme seul traitement post tumorectomie par les agents physiques, dans le traitement radiochirurgical du cancer du sein de la femme âgée de plus de 70 ans. La curiethérapie réalisée en haut débit de dose, basée sur une reconstruction scanner volumétrique, permet d analyser avec précision les volumes traités et irradiés ainsi que le volume cible (Histogrammes dose-volumes). Le critère principal d évaluation permettant de juger la qualité technique de l implant repose sur des critères dosimétriques représentés par l Index Qualité (IQ) de l application exprimé en %. Cette qualité est jugée acceptable pour un IQ < 10 %, moyennement acceptable entre 10 et 20 % et non acceptable si l IQ 20 %. L essai avait été mis en place en juillet 2004 dans 9 centres (dont 7 CLCC). Après une analyse intermédiaire en 2006, évaluant le nombre d Index Qualité jugé «non acceptable», l étude avait pu reprendre progressivement pour atteindre l objectif d inclusion de 42 patientes. Depuis mai 2008 : l étude a été fermée aux inclusions avec un total de 46 patientes incluses pour 80 patientes enregistrées dans l essai par 7 centres actifs. Les principaux centres recruteurs restent le Centre Antoine Lacassagne de Nice et l Institut Gustave Roussy de Villejuif avec respectivement 23 et 16 patientes incluses. Un abstract sur les résultats de l étude a été soumis pour le congrès de l ASTRO Une étude médico-économique associée sera également analysée à partir des questionnaires collectés. G E R I C O Chef de Projets Fabienne Gouttenoire tél f-gouttenoire@fnclcc.fr Assistante de Projets Christine Regnault tél c-regnault@fnclcc.fr ARC Laurent Delluc tél l-delluc@fnclcc.fr 32 RappoRt d'activité

18 GERICO (Oncogériatrie) Dr Etienne Brain, Centre René Huguenin, Saint-Cloud Dr Etienne Brain, Centre René Huguenin, Saint-Cloud GERICO (Oncogériatrie) G E R I C O Résultats obtenus en 2008 GERICO 06 Dr Etienne Brain, Centre René Huguenin, Saint Cloud. Essai clinique multicentrique pilote de chimiothérapie adjuvante chez les patientes de plus de 70 ans : impact sur l indépendance et la qualité de vie de l administration d une chimiothérapie à base d anthracyclines en situation adjuvante chez des patientes présentant un cancer du sein opérable d emblée, récepteurs hormonaux négatifs (RH-), avec envahissement ganglionnaire (pn+) ou pn0 mais de grade SBR III et 2 cm. administrée toutes les 2 semaines dans le traitement du cancer du sein métastatique chez la femme âgée de plus de 70 ans. Cette étude débutée en France en février 2005 avait été également ouverte en Suisse et Italie et devait impliquer le Royaume-Uni. Suite à la survenue de deux décès toxiques consécutifs à deux pneumopathies (l une infectieuse - pneumocystose - et l autre interstitielle), un Comité de surveillance a statué sur la suspension des inclusions fin août Avec le recul et les données recueillies, l essai avait été définitivement clos aux inclusions en patientes avaient été incluses par 4 centres français (Institut Paoli- Calmettes, Institut Curie, Centre Henri Becquerel, Institut Gustave Roussy). - Un poster a été présenté lors du Congrès de l ESMO Stockholm 2008 ainsi que lors du Congrès International d Oncogériatrie de la SIOG - Montréal Les résultats seront également présentés lors d une session Poster au prochain Congrès International de Gériatrie-Gérontologie IAGG - Paris G E R I C O Cet essai de phase II multicentrique et prospectif chez la femme âgée de plus de 70 ans, opérée d un cancer du sein non hormonosensible, avait pour objectif principal d évaluer l impact sur l indépendance et la qualité de vie d une chimiothérapie adjuvante standard de type «Anthracyclines», doxorubicine + cyclophosphamide, la doxorubicine lyposomale, Myocet remplaçant dans cette association la doxorubicine conventionnelle pour réduire le risque de cardiotoxicité. Le caractère innovant de cet essai est la mise en place d une évaluation gériatrique approfondie afin de corréler la faisabilité du traitement avec l état gériatrique des patientes. Cette étude a démarré en janvier 2006 et a impliqué 17 centres parmi lesquels 12 ont recruté des patientes. La méthode d analyse en 2 étapes selon Fleming a interrompu les inclusions au seuil des 20 patientes, entre les 15 septembre et 17 novembre 2006, pour atteindre ensuite l objectif final des 40 patientes incluses et donc arrêt des inclusions le 2 novembre Inclusions 2008 par type d établissement CLCC TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Alexis Vautrin 0 Centre Antoine Lacassagne 7 Centre Léon Bérard 0 Centre Oscar Lambret 0 Centre Paul Strauss 0 Institut Bergonié 0 Institut Gustave Roussy 8 Total 15 - Un poster a été présenté lors du Congrès de l ESMO - Stockholm 2008 (prix du meilleur poster) - Les résultats de l essai ont également donné lieu à une présentation orale lors du Congrès International d Oncogériatrie de la SIOG - Montréal Les résultats, avec mise à jour des suivis à un an, seront également présentés lors d une session orale au prochain Congrès International de Gériatrie-Gérontologie IAGG - Paris GERICO 04 Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Hospices Civils de Lyon 0 Total 0 Dr Suzette Delaloge, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Cet essai international de phase II se proposait d évaluer l impact sur l autonomie des activités de la vie instrumentale et quotidienne (définie selon l indice IADL et ADL) d une chimiothérapie par docétaxel ASSISTANCE PUBLIQUE TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 AP-HP Hôpital La Pitié Salpétrière 0 AP-HP Hôpital Saint Louis 0 Total 0 34 RappoRt d'activité

19 ANCIEN PAC getug GETUG (Urologie) Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil ETUDES en cours d inclusion en 2008 GETUG 13 Dr Karim Fizazi, Institut Gustave Roussy, Villejuif. GETUG (Urologie) Pac Getug G E T U G Le Groupe d Etudes des Tumeurs Urogénitales maintient son dynamisme sur les essais en cours d inclusion. En effet, pour l année 2008, 565 patients ont été inclus dans le Groupe GETUG, soit 69 % de patients de plus qu en Au cours de cette année 2008, 328 patients ont été inclus dans les CLCC et 232 dans les centres hospitaliers, les cliniques et les hôpitaux de l assistance publique. Ceci témoigne d une véritable collaboration inter-institutionnelle en terme de recherche clinique dans la prise en charge des cancers uro-génitaux. Cette étude de stratégie adaptée au pronostic chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées (appelées TGNS) de mauvais pronostic s est poursuivie en De nouveaux centres se sont joints aux centres déjà actifs prouvant l intérêt scientifique de la question posée. Cette étude est internationale puisque le MD Anderson à Houston (Etats-Unis) et le NCI de Bratislava (Slovaquie) collaborent également. La survie sans progression de patients atteints de TGNS de mauvais pronostic est l objectif de l essai. Ces patients qui présentent une décroissance lente du taux sérique des marqueurs tumoraux après 1 cycle du protocole Bléomycine Etoposide Cisplatine (BEP) vont recevoir de manière aléatoire soit 3 cycles supplémentaires de Bléomycine Etoposide Cisplatine (groupe BEP) soit un protocole Taxol-BEP-Oxaliplatine/Cisplatine-Ifosfamide- Bléomycine appelé dose-dense. Suite au 3 ème IDMC ayant eu lieu fin 2006, le schéma de traitement dosedense validé (sans oxaliplatine) et l introduction systématique de facteurs de croissance ont permis de poursuivre les inclusions et d observer l absence de toxicité grave. Il est prévu d inclure 240 patients au total sur une période de 6 ans (l incidence de ce cancer étant faible). L étude a été ouverte en novembre 2003 et au au 31 décembre 2008, 150 patients ont été enregistrés dont 25 aux Etats-Unis et 13 en Slovaquie. Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Ap-Hp Créteil CONTACTS au 1 er JUIN 2009 GETUG GETUG 14 Pr Bernard Dubray, Centre H. Becquerel, Rouen. Cette étude compare l efficacité d une hormonothérapie courte préalable et concomitante à une radiothérapie conformationnelle exclusive à visée curative, chez des patients atteints d un cancer localisé à la prostate de pronostic intermédiaire. Chef de Projets Muriel HABIBIAN tél m-habibian@fnclcc.fr Assistante de Projets Cécile LOUVET tél c-louvet@fnclcc.fr ARC FNCLCC Rachida ZANFONGNON tél r-zanfongnon@fnclcc.fr L objectif principal est de tester l'intérêt d'une hormonothérapie courte par blocage androgénique complet de 4 mois chez des patients bénéficiant de l'escalade de dose en radiothérapie externe. 450 patients doivent être inclus sur une période de 7 ans. Ouverte en 2003, 321 patients ont été inclus en RappoRt d'activité

20 GETUG (Urologie) Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil GETUG (Urologie) G E T U G oct jan GETUG-AFU 15 Dr Gwenaëlle GRAVIS, Institut Paoli-Calmettes, Marseille. Cet essai compare l association d un traitement hormonal + docétaxel à un traitement hormonal seul, en première ligne de traitement des patients atteints d un cancer de la prostate métastatique hormonosensible oct Nombre de patients attendus jan 2006 oct jan oct 295 jan oct dec L objectif principal de cette étude est de comparer le bénéfice sur la survie globale à 36 mois du docétaxel + hormonothérapie au traitement hormonal seul. Un des objectifs secondaires de cet essai est de réaliser deux études parallèles : - Etude des profils d expression génique tumoraux à l aide de bio-puces à ADN et de «tissue micro-arrays», ceci dans le but de rechercher des liens statistiques entre ces profils d expression génique tumoraux et les paramètres pronostiques (survie globale, survie sans progression clinique ou biologique) dans chacun des bras du protocole et sur l ensemble des 2 bras. - Etude exploratoire protéomique sérique en SELDI-TOF MS visant à rechercher des corrélations avec les paramètres histocliniques et/ou moléculaires déjà établis, identifier une ou des signature(s) protéique(s) à valeur pronostique et ou prédictive de la réponse thérapeutique. En décembre 2008, les 378 patients attendus étaient inclus. Cette étude ouverte en 2004 est donc maintenant fermée aux inclusions et ce avant la fin de la période d inclusion qui était prévue en avril oct 28 jan Les patients inclus dans cet essai présentent un adénocarcinome de type pt2, ou pt3 ou pt4 (par atteinte de col vésical) et traité préalablement par chirurgie. Après randomisation, le patient reçoit : - soit le bras A : radiothérapie exclusive - soit le bras B : radiothérapie + Zoladex 152 oct 202 Nombre de patients attendus jan Des objectifs secondaires d é v a l u a t i o n d e l a s u r v i e g l o b a l e, d e la survie spécifique sans métastases, des toxicités aiguës et tardives et du taux d obtention du nadir du taux de PSA sont prévus. Enfin, un questionnaire de qualité de vie est rempli par le patient un an et cinq ans après la radiothérapie ; une évaluation de la dépendance fonctionnelle des patients de plus de 75 ans est aussi recueillie un an et cinq ans après la radiothérapie. Cette étude a été ouverte aux inclusions en octobre 2006 avec 47 centres et le rythme d inclusion a d emblée été soutenu. En effet, 429 patients étaient déjà inclus sur les 466 attendus initialement. Fin 2008, un amendement a été déposé afin d augmenter le nombre de patients à inclure qui est maintenant de 738. GETUG-AFU Dr Pierre RICHAUD, Radiothérapeute, Institut Bergonié, Bordeaux. Investigateur co-coordonateur : 382 oct dec 327 Pac Getug G E T U G Pr. Vincent RAVERY, GETUG-AFU 16 Dr Christian CARRIE, Centre Léon Bérard, Lyon. L étude a pour objectif de comparer l'efficacité d'une hormonothérapie courte par Zoladex concomitante à une radiothérapie versus une radiothérapie exclusive, dans le traitement de rattrapage des rechutes biologiques de cancer de la prostate après chirurgie. Urologue, Hôpital Bichat, ApHp, Paris. Etude randomisée multicentrique comparant une radiothérapie adjuvante immédiate associée à une hormonothérapie courte par un analogue LH-RH (Décapeptyl LP) versus une radiothérapie différée à la rechute biochimique associée à une hormonothérapie courte par un analogue LH-RH (Décapeptyl LP) chez des patients opérés d un cancer de la prostate pt3 R1 pn0 ou pnx, de risque intermédiaire. 38 RappoRt d'activité

21 GETUG (Urologie) Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil GETUG (Urologie) G E T U G L étude s adresse aux patients opérés par prostatectomie radicale pour un cancer de prostate pt3 R1 pn0 ou pnx et avec un PSA post-opératoire indosable. Elle vise à comparer l efficacité d un traitement adjuvant postopératoire systématique par hormonothérapie courte et radiothérapie de la loge de prostatectomie au même traitement délivré au moment de la récidive biochimique (0,2 ng/ml < PSA < 2 ng/ml). La définition de la recidive biochimique est la suivante : le PSA > 0.2 ng/ml est confirmé par un dosage en élévation à au moins 1 mois d intervalle et impérativement avant que le PSA soit > 2 ng/ml. Après sélection et randomisation des patients, deux stratégies sont donc comparées : - Un bras A de traitement avec Décapeptyl LP et radiothérapie conformationnelle de la loge prostatectomie à 66 Gy (7 semaines de traitement) mis en route uniquement au moment de la rechute biochimique. - Un bras B de traitement avec Décapeptyl LP et radiothérapie conformationnelle de la loge prostatectomie à 66 Gy mis en route dans les 6 mois suivant la chirurgie. Le but de cet essai de phase III est de comparer un bras radiothérapie 80 Gy versus un bras radiothérapie 70 Gy en association avec une hormonothérapie longue (agonistes de la LH-RH pendant 3 ans maximum) dans les cancers de la prostate du groupe défavorable. La radiothérapie sera réalisée par technique conformationnelle incluant ou non l IMRT. Cet essai multicentrique, sera mené en ouvert avec une randomisation en 2 groupes parallèles. L objectif principal de cet essai est l évaluation de l impact d une augmentation de dose de 10 Gy sur la survie sans progression clinique ou biochimique à 5 ans. L étude s adresse aux patients qui présentent un adénocarcinome de la prostate «groupe défavorable» défini par un des facteurs suivants : stade clinique T3 ou T4 ou score de Gleason 8 ou un taux de PSA sérique 20 ng/ml et 100 ng/ml. Dans cet essai, 500 patients sont attendus dans une période d inclusion de 5 ans. Pac Getug G E T U G Le critère de jugement principal est la survie sans évènement, calculée de la date de randomisation jusqu à la date de première mise en évidence d une progression documentée, ou de décès (quel qu en soit la cause), ou de dernières nouvelles. Collaborations internationales Etude autorisée en 2008 GETUG-AFU 18 Les autres critères évalués sont la survie globale, les toxicités aiguës ou tardives ainsi que la qualité de vie et la dépendance fonctionnelle des patients de plus de 75 ans. Cette étude a été ouverte aux inclusions en décembre 2007 et doit permettre d inclure 718 patients en 5 ans. Au 31 décembre 2008, 30 patients étaient inclus. Afin de favoriser les inclusions, il a été décidé de créer et de diffuser des documents d aide aux inclusions dans tous les centres participants. L autorisation de la DGS et l avis favorable du CPP pour ce projet ont été obtenus en 2008 et les mises en place auront lieu début GETUG 13 Cette étude de phase III sur la stratégie adaptée au pronostic pour l usage d une chimiothérapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic, concerne des pathologies rares qui nécessitent une extension internationale pour permettre un recrutement suffisant dans un délai raisonnable. Le centre du MD Anderson Cancer à Houston aux Etats-Unis participe depuis 2004 à l étude et a enregistré, fin 2008, 25 patients sur 150. Le National Cancer Institute de Klenova à Bratislava en Slovaquie a rejoint l étude au cours de l été 2005 et a enregistré 13 patients sur 150 patients enregistrés au total. En résumé, le groupe GETUG a été très actif en 2008 avec la poursuite des inclusions dans 4 larges études prévoyant plus de 2000 patients attendus, la finalisation des inclusions de l étude Getug 15 et l approbation de l étude Getug 18 par le comité d éthique. Dr Christophe HENNEQUIN, Hôpital St Louis, Paris. 40 RappoRt d'activité

22 GETUG (Urologie) Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil GETUG (Urologie) G E T U G Inclusions 2008 par type d établissement CLCC TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Alexis Vautrin 18 Centre Antoine Lacassagne 14 Centre Eugène Marquis 30 Centre François Baclesse 12 Centre Georges-François Leclerc 7 Centre Henri Becquerel 17 Centre Jean Perrin 0 Centre Léon Bérard 26 Centre Oscar Lambret 2 Centre Paul Papin 10 Centre Paul Strauss 0 Centre René Gauducheau 17 Centre René Huguenin 3 Centre Val D'aurelle - Paul Lamarque 43 Institut Bergonié 25 Institut Claudius Regaud 12 Institut Curie 39 Institut Gustave Roussy 35 Institut Jean Godinot 8 Institut Paoli-Calmettes 10 Total 328 Inclusions 2008 par type d établissement Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CH de Chambery 4 CH de Gap 0 CH de la Région d'annecy 0 CH de Roanne 2 CH de Rodez 0 CH de Vichy 0 CH du Hasenrain - Mulhouse 2 CH La Roche Sur yon 6 CH Louis Pasteur - Chartres 0 CH Mont de Marsan 1 CHI de Créteil 0 CHP Saint Grégoire 0 CHR Metz Thionville - Hôpital Bon Secours 2 CHR Orléans - Hôpital la Source 0 CHRU Brest 0 CHRU Tours 5 CHU Besançon 16 CHU de Tours 0 CHU Hôpitaux de Bordeaux 5 CHU Limoges 2 CHU Nîmes 1 CHU Poitiers 17 Pac Getug G E T U G HIA Val de Grâce - Paris 4 Hôpital Foch - Suresnes 6 Hôpitaux Civils de Colmar 0 Hospices Civils de Lyon 2 Total 75 ASSISTANCE PUBLIQUE Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 AP-HM Hôpital la Timone 1 AP-HP Hôpital Avicenne 0 AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou 6 AP-HP Hôpital Henri Mondor 17 AP-HP Hôpital La Pitié Salpétrière 1 AP-HP Hôpital Saint Louis 3 AP-HP Hôpital Tenon 0 Total RappoRt d'activité

23 G E T U G GETUG (Urologie) Inclusions 2008 par type d établissement Etablissements Privés Pr Stéphane Culine, Hôpital Henri Mondor, Créteil TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Catalan d'oncologie - Perpignan 6 Centre Catherine de Sienne - Nantes 2 Centre de Radiothérapie de la Robertsau - Strasbourg 9 Centre d'oncologie de la Theuillerie - Ris Orangis 1 Centre d'oncologie Saint Yves - Vannes 0 Centre Etienne Dolet 0 Clinique Armoricaine de Radiologie - Saint Brieuc 25 Clinique de Valdegour - Nimes 0 Clinique d'occitanie - Muret 0 Clinique du Parc - Toulouse 29 Clinique du Pont de Chaumes - Mautauban 4 Clinique Hartmann - Neuilly-sur-Seine 1 Clinique Saint Jean Languedoc - Toulouse 1 Clinique Sainte Marguerite - Hyères 1 Clinique Valdegour - Nimes 8 Groupe de Radiothérapie et d'oncologie des Pyrénées - Pau 2 Groupe Hospitalier Paris St-Joseph 6 Institut de Cancérologie de la Loire - St Priest en Jarrez 23 Institut Privé de Cancérologie de Grenoble 6 Institut Sainte Catherine - Avignon 2 Oncodoc Centre Radiothérapie Oncologie 1 PolyClinique Bordeaux Nord Aquitaine 0 Polyclinique de la Louvière - Lille 0 Polyclinique de l'ormeau 0 Polyclinique des 4 pavillons - Bordeaux Rive Droite 0 Polyclinique du Parc - Caen 1 Polyclinique du Parc - Cholet 0 Polyclinique Marzet 1 Total 129 Pac Getug G E T U G etranger TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Belgique - Clinique Saint Luc 0 Slovaquie - NCT Bratilava 3 USA - MDACC - Houston 3 Total 6 44 RappoRt d'activité

24 POUMON Depuis 1999, année de création de l Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT), le groupe POUMON, qui a largement contribué à fonder les bases de cet intergroupe, a eu des difficultés à maintenir son activité. En effet, l activité a été portée par le groupe IFCT. Malgré une réunion annuelle d une vingtaine de participants, peu d essais ont été mis en place : 4 essais sur le cancer bronchique à petites cellules, un essai de phase II randomisée sur le cancer bronchique non à petites cellules, coordonné par Thierry Le Chevalier et enfin l essai LungART, soutenu par l Institut National du Cancer (INCa) et à ouverture internationale. Un groupe de personnes dédiées a mis beaucoup d énergie dans le lancement de la seule étude active au sein du groupe poumon : Lung ART PROTEGE 01/0601, un essai de phase III (monitoré par l IFCT), ouvert en juillet Cet essai pose une question majeure pour la prise en charge des patients ayant bénéficié d une exérèse complète de leur Cancer bronchique non à petites cellules. Cependant, le recrutement est lent notamment en raison du retard à l ouverture des centres. Ces ouvertures étaient conditionnées par la validation d un contrôle de la qualité de la prise en charge de radiothérapie. Pour l année 2008, il n y a pas eu de réunion du groupe Poumon. Aucun autre essai n est à ce jour en discussion dans le groupe dont la pérennité est donc remise en question en Dr Cécile Le-péchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif Chef de Projets Fabienne Gouttenoire tél f-gouttenoire@fnclcc.fr CONTACTS au 1 er JUIN 2009 POUMON Assistante de Projets Christine REGNAULT tél c-regnault@fnclcc.fr ANCIEN PAC poumon ARC Laurent DELLUC tél l-delluc@fnclcc.fr Dr Cécile Le-péchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. etude en cours d inclusions en 2008 PROTEGE 01/ IFCT05/03 «Lung ART» Dr Cécile Le-pÉchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. POUMON Essai de phase III comparant une radiothérapie médiastinale conformationnelle post-opératoire à l absence de radiothérapie après chirurgie complète chez des patients présentant un Carcinome Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) avec envahissement médiastinal N2. Dans une pathologie aussi fréquente que le Carcinome Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC), alors que le nombre de survivants augmente grâce à l amélioration de la prise en charge chirurgicale et à la chimiothérapie (CT) adjuvante, il semble important, d évaluer par une nouvelle étude randomisée, une radiothérapie post-opératoire (RPO) plus moderne. Cet essai randomisé, multicentrique international a pour objectif principal de comparer une radiothérapie médiastinale conformationnelle post-opératoire (54 Gy en 27 à 30 séances) à l absence de radiothérapie après chirurgie complète chez des patients présentant un Carcinome Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) avec envahissement médiastinal N2. D après la littérature, le taux de survie sans récidive à 3 ans étant de 30 %, et le risque de rechute locale atteignant également 30 % à 3 ans, après exérèse complète d un CBNPC avec envahissement médiastinal (pn2 chirurgical en l absence de traitement d induction ou N2 prouvé histologiquement avant chimiothérapie pré-opératoire), nous faisons l hypothèse que ces résultats pourraient être améliorés avec une radiothérapie plus moderne et conformationnelle. Aussi, pour mettre en évidence une différence de 10 % en terme de survie sans récidive à 3 ans avec une radiothérapie conformationnelle post-opératoire, il faut inclure un total de 700 patients (test bilatéral, puissance de 80 %, α=5 % ; analyse avec une médiane de suivi de 3 ans). Vue la toxicité rapportée dans les études précédentes, une étude de recherche translationnelle est également associée à ce projet, afin d explorer de possibles facteurs prédictifs de toxicité, ainsi que des facteurs prédictifs d efficacité du traitement (analyse sur les blocs tumoraux et prélèvements sanguins). Un contrôle de qualité indépendant concernant la radiothérapie conformationnelle est intégré à l étude. De plus, une étude médico-économique spécifique est menée en parallèle, pour les centres français uniquement. Ce projet international est en collaboration avec plusieurs intergroupes dont l IFCT, l EORTC (avec les groupes Radiotherapy Oncology Group et POUMON 46 RappoRt d'activité

25 POUMON Dr Cécile Le-péchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Dr Cécile Le-péchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif. POUMON Lung Group) et autres groupes dont l Espagne (LARS-G : Lung cancer Adjuvant Radiotherapy Spanish Group). Cette étude, portant sur 700 patients (dont environ 300 pour la France) a reçu l avis favorable du CCPPRB le 22 juin 2006 et retour de la DGS en août Une version amendée au protocole a été validée par le CPP et la DGS en octobre et novembre La 1 ère mise en place de l essai a été réalisée le 8 février Inclusions 2008 par type d établissement CLCC (suite) Centre René Gauducheau 0 Centre Val d'aurelle - Paul Lamarque 0 Institut Claudius Regaud 0 POUMON Des amendements au protocole ont été proposés dernièrement afin, entre autre, d améliorer le recrutement. Etat d avancement à Fin décembre 2008 EN FRANCE - 45 centres ont été déclarés aux Autorités Ethiques et règlementaires - 38 ont eu une visite de mise en place - 28 centres ouverts aux inclusions, c est-à-dire, qui ont validé l étape indispensable de contrôle qualité de la radiothérapie qui consiste à réaliser un plan de radiothérapie pour un patient virtuel (Dummy-run) patients inclus par 13 centres (dont le 1 er le 7 août 2007). EN ESPAGNE - 6 centres déclarés et ouverts aux inclusions sur les 8 centres participants. Institut Curie 0 Institut Gustave Roussy 1 Total 10 Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CHI de Créteil 0 CHRU Tours 0 CHU Clermont Ferrand 0 CHU Côte de Nacre - Caen 3 CHU Toulouse 2 Hôpitaux Civils de Colmar 1 Hospices Civils de Lyon 0 Total 6 POUMON EORTC - 19 centres répartis sur 6 pays (Belgique, Pays Bas, Royaume-Uni, Italie, Pologne, Slovénie) ont donné leur accord de participation. Les démarches règlementaires sont en voie de finalisation. ASSISTANCE PUBLIQUE Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 Inclusions 2008 par type d établissement CLCC En fin d année 2008, il a été envisagé, de procéder à un transfert de promotion de cet essai, de la FNCLCC vers l IGR : des réunions en ce sens ont eu lieu afin d aboutir à ce changement de façon optimale pour tous. AP-HP Hôpital Avicenne 0 AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou 1 AP-HP Hôpital Saint Antoine 0 AP-HP Hôpital Saint Louis 0 AP-HP Hôpital Tenon 3 Total 4 TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Antoine Lacassagne 2 Centre Eugène Marquis 1 Centre François Baclesse 0 Centre Georges-François Leclerc 0 Centre Henri Becquerel 0 Centre Jean Perrin 0 Centre Oscar Lambret 2 Centre Paul Papin 0 Centre Paul Strauss 4 etablissements PRIVES TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Catherine de Sienne - Nantes 0 Centre d'oncologie et de Radiothérapie du 0 Parc - Dijon Clinique Armoricaine de Radiologie - Saint 2 Brieuc Clinique Victor Hugo - Centre Jean Bernard 2 Institut Sainte Catherine - Avignon 1 Total 5 48 RappoRt d'activité

26 SARCOME Le Sarcome de la FNCLCC a débuté ses activités en 1999 avec une grande étude internationale dans une tumeur rare, le sarcome d EWING. Grâce aux collaborations étroites entre le Groupe Sarcomes Français (GSF) et la Société Française d Oncologie Pédiatrique (SFCE), la France a contribué à l inclusion de près de 30% des 2570 patients inclus à ce jour dans cette étude. Depuis 1999, 9 études ont été initialisées avec l inclusion de plus de 1300 patients. Elles ont déjà fait l objet de 2 présentations orales à l ASCO, et deux publications dans le Journal of Clinical Oncology. Cette forte activité du groupe est le fruit d une collaboration étroite avec les groupes académiques français mais également internationaux tels que l EORTC. De plus, tous nos essais cliniques sont adossés à des études de transfert, nos études ciblant des sous-groupes de tumeurs de plus en plus homogènes sur le plan moléculaire. Les sarcomes sont maintenant considérés comme un groupe de maladies différentes en fonction de leurs biologies qui nécessitent des prises en charge thérapeutiques différenciées, les GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumours) en étant l exemple type. Notre groupe est dédié à l amélioration du pronostic et de la qualité de vie de nos patients grâce à son implication dans la recherche clinique et translationnelle. Dr Odile Oberlin, Coordonnateurs du Groupe Coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, Coordonnateur adultes, Centre Léon Bérard, Lyon Chef de Projets Marta JIMENEZ tél m-jimenez@fnclcc.fr CONTACTS au 1 er JUIN 2009 SARCOME Assistante de Projets Patricia NEZAN tél p-nezan@fnclcc.fr ANCIEN PAC sarcome ARC Coordonnateur Céline MAHIER-AIT OUKHATAR tél c-mahier@fnclcc.fr ARC Etude Sarcome 09 Bochra HACHANI tél b.hachani@fnclcc.fr Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon Etudes en cours en 2008 SARCOME 01 EURO EWING 99 Dr Odile Oberlin, Institut Gustave Roussy, Villejuif. SARCOME Protocole de traitement des tumeurs d Ewing : essais randomisés avec évaluation médico-économique. Comparaison de chimiothérapies de consolidation : - VAI versus VAC pour les tumeurs de risque standard - chimiothérapie à haute dose versus chimiothérapie conventionnelle pour les tumeurs de haut risque. L année 2008 a vu la poursuite du recrutement dans les localisations R1 (tumeurs localisées de risque standard), R2 loc (tumeurs localisées de mauvais pronostic) et R2 pulm (tumeurs métastatiques aux poumons et à la plèvre) avec respectivement 255, 60 et 58 patients inclus en France pour un total, tous groupes confondus, de 2596 patients en base. Le fait majeur a porté sur la mise au jour en France de cas de toxicités post-radiques graves, létales dans certains cas, principalement sur la moelle épinière et sur l appareil digestif pour les patients de mauvais pronostic recevant une radiothérapie après l association busulfan-melphalan (BUMEL). Certains de ces cas étaient connus et déclarés aux autorités depuis 2003 et avaient d ailleurs conduit à une adaptation du protocole de radiothérapie en limitant la dose d irradiation reçue par la moelle épinière après une exposition au BUMEL. A la suite de ces premiers cas, une étude a été menée directement sur les dossiers hospitaliers par le groupe des radiothérapeutes de la SFCE. Cette étude a permis de reclasser comme toxiques certains événements qui n avaient pas été considérés comme reliés au traitement auparavant. Au total, 4 décès toxiques suite à une radiothérapie sur le tube digestif et 3 toxicités médullaires majeures sont à déplorer en France en rapport direct avec une potentialisation de la toxicité radique par le BUMEL. Immédiatement, les autorités de santé et le CPP ont été informés de ces cas, en même temps que les investigateurs de l essai et les groupes coopérateurs internationaux participants. La toxicité de la chimiothérapie haute dose à base de BUMEL, dans cette population de patients de mauvais pronostics, est connue depuis longtemps et des règles d arrêt avaient clairement été définies d emblée à la rédaction du protocole, le taux de décès toxiques ne devant pas dépasser 5 %. Ce taux n a pas été atteint dans la population générale de l étude, mais a été atteint dans la sous-population de patients de mauvais pronostic avec des tumeurs axiales. La conséquence immédiate a été la suspension de l étude pour les patients R2 à risque, c est-à-dire ceux présentant une localisation tumorale pelvienne impliquant une irradiation de tout ou partie du tube digestif. L analyse a également identifié que le risque d apparition de ces toxicités était associé à une dose élevée d irradiation. Ces doses d irradiations plus élevées ne sont pas administrées dans les autres pays participants SARCOME 50 RappoRt d'activité

27 SARCOME Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon SARCOME SARCOME ce qui explique probablement pourquoi seule la France a déclaré ce type d événement. Les investigateurs oncologues et radiothérapeutes ont été très largement sensibilisés à ces risques et aux actions à mettre en œuvre pour les éviter. Il leur a été également rappelé l importance de respecter les procédures et les délais de déclaration des événements indésirables graves (EIG) auprès de la pharmacovigilance du promoteur qui joue le rôle primordial de sentinelle de la sécurité des essais cliniques. SARCOME 07 : LMS TAXOGEM Investigateurs coordonnateurs : Sarcomes de tissus mous : Pr Florence Duffaud, Hôpital de la Timone, Marseille. Localisations utérines : Dr Patricia Pautier, Institut Gustave Roussy, Villejuif. SARCOME 09 : OS 2006 Investigateurs coordonnateurs : Les premiers résultats obtenus sur les localisations non utérines ont été présentés oralement à la conférence de l ASCO en juin 2008 (Duffaud et al, J Clin Oncol 26: 2008, abstr 10511). On ne retrouve pas de différence en terme de réponse objective (5 % dans les 2 bras), de survie sans progression à 6 mois (46 % dans les 2 bras) et de survie globale (65 % à 9 mois dans les 2 bras) alors qu il existe une activité intéressante des 2 traitements, notamment sur la survie sans progression. Aucun argument ne permet donc de privilégier la combinaison à la gemcitabine seule dans les léiomyosarcomes non utérins. Les résultats sur les léiomyosarcomes utérins sont attendus pour SARCOME Etude de phase II randomisée étudiant l'efficacité de la gemcitabine et de l'association gemcitabine/docétaxel en deuxième ligne dans les léiomyosarcomes utérins ou des tissus mous métastatiques et/ou en rechute inopérables. Gemcitabine Gemcitabine + Docetaxel Le traitement systémique des patients atteints de sarcomes des tissus mous en phase avancée ou métastatique reste insatisfaisant avec peu d anticancéreux efficaces. Pour les sarcomes des tissus mous évolués, il n existe pas de chimiothérapie de deuxième ligne de référence après échappement à une première ligne de chimiothérapie à base d anthracycline seule ou associée à l ifosfamide. Même si la stratégie thérapeutique a été la même pour tous les sous-types histologiques de sarcomes, il devient maintenant évident que chaque sous-type histologique distinct a un comportement clinique différent et présente une chimiosensibilité différente. En 2004, la pratique clinique passe d une chimiothérapie indifférenciée pour tous les soustypes histologiques de sarcomes des tissus mous à une chimiothérapie spécifique pour chaque sous-type histologique distinct de sarcome. D où le souhait d étudier l activité clinique de la gemcitabine et de l association gemcitabine et docétaxel dans le sous-type histologique des léiomyosarcomes en phase métastatique ou inopérables. D1 D8 D15 D1=D29 D8 D15 G G G G G G Randomization CYCLE N CYCLE N+1 G G+D G G+D D1 D8 D1=D22 D8 Lenogastrim D9-D15 Lenogastrim D9-D15 Enfants : Dr Laurence Brugières, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Adultes : Dr Sophie Piperno-Neumann Institut Curie, Paris. Etude Intergroupe (SFCE/GSF-GETO) OS2006 Zoledronate- Ostéosarcome. Protocole de traitement des ostéosarcomes de l enfant, de l adolescent et de l adulte comportant un essai randomisé et des études biologiques. Les biphosphonates sont des analogues synthétiques des pyrophosphates endogènes dont la fonction principale est d inhiber la résorption osseuse. Leur utilisation s est imposée depuis une dizaine d années pour le traitement de l ostéoporose, des pathologies ostéolytiques dans le traitement de l hypercalcémie et, plus récemment, dans la prévention des complications des métastases osseuses. In vitro, plusieurs publications montrent un effet bénéfique des biphosphonates sur des lignées d ostéosarcome par l inhibition de la prolifération cellulaire, l induction d apoptose, la réduction de l invasion cellulaire. Deux modèles animaux ont été étudiés et semblent indiquer que le zolédronate peut avoir une efficacité sur la prolifération des cellules d ostéosarcome non seulement au niveau osseux mais également au niveau des localisations pulmonaires. L ensemble de ces résultats pré-cliniques constitue une base solide pour l élaboration d un protocole de recherche clinique afin de déterminer si les N-Biphosphonates potentialisent l effet anti-tumoral des agents alkylants. L objectif principal de cet essai de phase III est d évaluer l efficacité de l adjonction d un traitement par zolédronate au traitement classique, associant chimiothérapie et chirurgie, sur la survie sans événement des malades adultes et enfants porteurs d un ostéosarcome. Il est prévu de randomiser 470 patients (235 dans le bras zolédronate dans le bras sans zolédronate). 52 RappoRt d'activité

28 SARCOME Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon SARCOME SARCOME Etudes closes Depuis septembre 2007, l étude est en phase active de recrutement avec 67 patients inclus en 2008 soit un total de 97 patients, dont 48 participent à l essai randomisé. Depuis la suspension temporaire de l étude en 2006 liée à l apparition d une hypocalcémie sévère chez un jeune patient, le recrutement accuse un retard qui n a pas été comblé sur l année Seuls 26 centres sur les 49 centres ouverts dans toute la France sont réellement actifs sur 2008 et un nombre plus important que prévu de patients présente des contre-indications au traitement. Il reste que cette étude est difficile à proposer, et que le taux de refus est élevé, aussi bien chez les adultes qu en pédiatrie. La sécurité des patients reste un sujet d actualité dans cette étude avec la tenue de 2 sessions du Comité de Surveillance des Données (IDMC), en juillet puis en décembre 2008, pour évaluer la balance bénéficerisque au regard des données de toxicités rapportées et tenues à jour. Ce rapport reste favorable à la poursuite de l étude en 2009, mais la surveillance des hypocalcémies reliées au zolédronate est toujours de rigueur, de même que toutes les autres toxicités non moins importantes occasionnées par les chimiothérapies standards (rénales, hépatiques ou neurologiques par exemple). SARCOME 08 : EORTC Dr Axel Le Cesne, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Intermediate and high risk localized, completely resected, gastrointestinal stromal tumors (GIST) expressing KIT receptor : a controlled randomized trial on adjuvant Imatinib mesylate (Glivec ) versus no further therapy after complete surgery. Les GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumors) sont des tumeurs rares avec une incidence qui reste assez imprécise à ce jour. Alors qu il y a quelques années l incidence était estimée à moins de 0,5/ /an, aujourd hui elle est autour de 1,5/ /an. L introduction de l imatinib (Glivec ) dans l arsenal thérapeutique de l oncologue est sans aucun doute à l origine de cette augmentation des cas diagnostiqués. L imatinib a effectivement démontré son efficacité dans le traitement des GIST de stade avancé. Après en être devenu le traitement standard, il était logique d explorer son efficacité dans le traitement adjuvant des GIST localisés, objet de cette étude. Il s agit d un essai intergroupe coordonné par l EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC STBSG) en collaboration avec plusieurs groupes sarcomes européens incluant les groupes Italien (ISG), Espagnol (GEIS) et Français (GSF-GETO) - avec le concours de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) - et au total la participation de 12 pays dans le monde France Italie Allemagne 84 Gde- Bretagne 80 Espagne La FNCLCC a joué le rôle de promoteur délégué en France, ce qui a permis au BECT de mettre en place les centres français et de monitorer les données selon ses procédures de contrôle qualité. L objectif initial de 400 patients a très rapidement été revu à la hausse pour aboutir à 900 patients, recrutés sans difficulté fin La France, représentée par le Groupe Sarcome Français et la FFCD a tenu la tête du recrutement international avec l inclusion d 1/3 des patients, mais également la pôle position de la qualité des données avec le taux le plus faible de demande de corrections par observation saisie. Cette étude est devenue l ultime opportunité d évaluer l impact sur la survie de l imatinib en situation adjuvante chez les patients ayant bénéficié d une résection complète du GIST. L essai ACOSOG ne répondra probablement pas à cette question pour cause de fermeture prématurée et de proposition d imatinib aux patients du groupe «contrôle». Une analyse intermédiaire sera déclenchée lorsque 98 décès seront constatés. Cette échéance a été repoussée au fil du temps en raison d une amélioration spectaculaire du pronostic des GIST, notamment liée à la réintroduction de l imatinib et à l avènement des thérapies de seconde ligne. Il faudra donc s armer de patience pour attendre les résultats finaux de cette très belle étude. SARCOME 02 : palsar ii 67 Australie Hollande Pologne 14 Belgique Dr Binh N Guyen Bui, Institut Bergonié, Bordeaux Protocole clinique multicentrique randomisé de phase III comparant une consolidation par chimiothérapie à haute dose à la poursuite de la chimiothérapie conventionnelle dans les sarcomes des tissus mous de l adulte avancés en réponse partielle ou complète après 4 cures de MAID. Nle-Zélande Danemark Singapour Pour cet essai démarré en 2000, et ayant randomisé en novembre 2008, laborieusement, 87 patients sur 100 attendus, un Comité Indépendant de revue des Données a été sollicité pour statuer sur la poursuite de l étude. Aussi bien sur la base des données de sécurité que sur celles d efficacité, l IDMC a opté pour un arrêt de l étude. SARCOME 54 RappoRt d'activité

29 SARCOME Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon SARCOME 4 MAID J1 = J22 Stabilité/RP RC Progression Chir d exérèse possible, dans les 5 semaines suivant le 4 ème cycle de MAID Si stabilité : exérèse complète obligatoire pour randomisation Sortie RANDOMISATION BRAS A = TÉMOIN 2 MAID (J1 = J22) BRAS B = INTENSIFIÉ MAID puis collecte CSP (collecte possible au décours de la 4 ème cure de MAID) MICE suivi d autogreffe Résultats obtenus en 2008 SARCOME 06 : ANGIOTAX Dr Nicolas PENEL, Centre Oscar Lambret, Lille. L essai Angiotax a fait l objet d une publication dans le Journal of Clinical Oncology (J. Clin. Oncol. 26 : , 2008). SARCOME En effet, l analyse des données n a montré aucun avantage à l intensification + greffe, aussi bien sur la tolérance que sur la survie sans récidive ou survie globale. De plus, cette analyse a permis de déceler que les hypothèses initiales n étaient plus valables et n auraient pas permis de conclure avec l effectif envisagé, d où l arrêt pour futilité. Ces résultats seront présentés en session orale lors de la conférence de l ASCO 2009 avec comme message la confirmation de la fin des polychimiothérapies prescrites indistinctement à tous les types histologiques et l ouverture à de nouveaux concepts. SARCOME 07 : taxogem Dr Nicolas PENEL, Centre Oscar Lambret, Lille. L essai Taxogem a fait l objet d une présentation orale à la conférence de l ASCO 2008 (Abstract 10511). SARCOME Sarcome 04 Dr Odile Oberlin, Institut Gustave Roussy, Villejuif. Inclusions 2008 par type d établissement CLCC Etude de Phase II de l'association Cis-platinum + VP16 chez les patients atteints de tumeurs d'ewing (ou apparentées) réfractaire ou en rechute. TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Alexis Vautrin 1 Centre Antoine Lacassagne 3 Cet essai de phase II s adressait aux patients atteints d une tumeur d Ewing réfractaire ou en rechute après un premier traitement. La stratégie thérapeutique proposée à ces patients de très mauvais pronostic consistait en l administration d une chimiothérapie à base de cisplatine en perfusion et de VP16 par voie orale, de façon intensive sur une courte durée, avec pour objectif principal d évaluer l activité antitumorale de cette association. Au total, après 45 patients inclus, cet essai a été clos aux inclusions. Le travail de relecture de l imagerie tumorale s est avéré compliqué avec 18 % des cas qui n ont pas permis d évaluer la réponse au traitement. Avec un taux de réponses inférieur à 20 % sur une population évaluable insuffisante, il ne sera donc pas possible de conclure convenablement par rapport aux hypothèses fixées. Néanmoins, pour cette étude menée dans une situation médicale où les alternatives thérapeutiques sont extrêmement limitées, ces résultats à publier en 2009 seront utiles à la communauté scientifique pour orienter de nouvelles recherches. Centre Eugène Marquis 5 Centre François Baclesse 4 Centre Georges-François Leclerc 1 Centre Henri Becquerel 2 Centre Jean Perrin 1 Centre Léon Bérard 31 Centre Oscar Lambret 15 Centre Paul Papin 0 Centre Paul Strauss 0 Centre René Gauducheau 8 Centre René Huguenin 0 Centre Val d'aurelle - Paul Lamarque 4 Institut Bergonié 10 Institut Claudius Regaud 10 Institut Curie 31 Institut Gustave Roussy 21 Institut Jean Godinot 0 Institut Paoli-Calmettes 2 Total RappoRt d'activité

30 SARCOME Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon Coordonnateurs du Groupe Dr Odile Oberlin, coordonnateur pédiatrie, Institut Gustave Roussy, Villejuif Pr Jean-Yves Blay, coordonnateur adultes Centre Léon Bérard, Lyon SARCOME SARCOME Inclusions 2008 par type d établissement Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CH de Beauvais 0 CH de Pau 1 CH du Mans 0 CH Mont de Marsan 0 CH Robert Boulin - Libourne 2 CH Versailles- Hôpital André MIGNOT(Le 0 Chesnay) CHR Orléans - Hôpital la Source 0 CHR Reims 0 CHR Rennes 0 CHRU Brest 1 CHRU Lille 0 CHRU Tours 0 Inclusions 2008 par type d établissement ASSISTANCE PUBLIQUE TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 AP-HM Hôpital la Timone 8 AP-HP GIH Bichat Claude Bernard 0 AP-HP Hôpital Ambroise Paré 1 AP-HP Hôpital Avicenne 0 AP-HP Hôpital Cochin 0 AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou 0 AP-HP Hôpital Hôtel Dieu 0 AP-HP Hôpital Saint Antoine 0 AP-HP Hôpital Saint Louis 1 AP-HP Hôpital Tenon 1 AP-HP Hôpital Trousseau 3 Total 14 SARCOME CHU Amiens - Hôpital Nord 3 CHU Angers 1 CHU Besançon 10 CHU Clermont Ferrand 0 CHU Côte de Nacre - Caen 2 etablissements PRIVES CHU de Tours 2 CHU Dijon 0 CHU Grenoble 1 CHU Hôpitaux de Bordeaux 1 CHU Limoges 0 CHU Montpellier 5 TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Croix Rouge Française - Margency 0 Institut de Cancérologie de la Loire - St Priest 6 en Jarrez Total 6 CHU Nancy 2 CHU Nantes 10 CHU Nice 0 CHU Poitiers 0 CHU Rennes 7 CHU Rouen - Hôpital Charles Nicolle 3 CHU Toulouse 3 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg 4 Hospices Civils de Lyon 3 Total RappoRt d'activité

31 SEIN Le Groupe Sein a su démontrer depuis sa naissance, sa capacité à initier et conduire de grands essais adjuvants de qualité (programmes PACS), mais aussi sa capacité à être un groupe leader en terme de recrutement dans les essais internationaux (essai MINDACT-PACS 07). Depuis les premiers essais PACS, le champ de recherche du Groupe s est élargi et couvre maintenant un éventail très large de problématiques liées au cancer du sein. Tous les stades de la maladie sont dans son domaine d investigation : des cancers inflammatoires (essai PACS 09) aux carcinomes intracanalaires (essai IBIS II). De même, les études portant sur des populations spécifiques (femmes jeunes avec l essai RTS 01, femmes âgées avec les essais GÉRICO SEIN) se développent. La recherche de transfert est de plus en plus présente et chaque nouveau projet porté par le Groupe est doté dorénavant d un volet spécifiquement dédié aux études biologiques. Par ailleurs, de nouveaux projets portant sur des populations définies par un critère biologique commencent à voir le jour (essai PACS 08). Il est à souligner enfin que le domaine de la prévention est à l honneur avec un portefeuille de 3 essais couvrant l ensemble des populations présentant un facteur de risque : mutation BRCA1/2, risque intrafamilial et femmes porteuses d un cancer in situ. Dr Thierry DELOZIER Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. CONTACTS au 1 er JUIN 2009 SEIN Chef de Projets Anne-Laure MARTIN tél al-martin@fnclcc.fr Assistantes de Projets Christine PHILIPPE tél c-philippe@fnclcc.fr Sara GARCIA tél s-garcia@fnclcc.fr ANCIEN PAC sein ARC Coordonnateurs Christel MESLEARD tél c-mesleard@fnclcc.fr Sylvie MIJONNET tél s-mijonnet@fnclcc.fr Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN Etudes ouvertes aux inclusions en 2008 ONCO 03/ LIBER «Prévention du cancer du sein chez les femmes porteuses de la mutation BRCA1/BRCA2 par le Létrozole». Pr Pascal PUJOL, CHU Arnaud de VILLENEUVE, Montpellier. L objectif principal de l essai est d évaluer la réduction d incidence des cancers du sein invasifs chez des femmes ménopausées porteuses d une mutation BRCA1/BRCA2 traitées par Létrozole. - Autorisation initiale de l AFSSAPS : 20/03/ Avis favorable initial émis par le CPP : 02/07/ Date d ouverture : 08 Février La 1 ère femme a été incluse en Mai La durée globale de l essai est de 13 ans : 3 ans d inclusion, 5 ans de traitement, 5 ans de suivi patientes sont attendues. - Au 31 décembre 2008 : 30 sites sont déclarés participants, 25 sites sont ouverts, 12 sites sont actifs, - 22 femmes ont été incluses. Cet essai est conduit conjointement par le Groupe Génétique et Cancer et le Groupe SEIN. À noter que cet essai a été retardé de presqu un an dans son ouverture en raison des difficultés de mise à disposition des traitements par le partenaire industriel. PACS 09/ Beverly 1 «Essai de phase II d évaluation de l efficacité et de la tolérance du bevacizumab (Avastin ) dans les cancers du sein infllammatoire HER2-». Pr Patrice VIENS, Institut Paoli-Calmettes, Marseille. L objectif principal de l essai est d évaluer le taux de réponses complètes histologiques sur pièce opératoire après traitement par bevacizumab dans les cancers inflammatoires du sein. S E I N 60 RappoRt d'activité

32 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN - Autorisation initiale de l AFSSAPS : 11/07/ Avis favorable initial émis par le CPP : 09/07/ Les produits à l étude n ont pu être mis à disposition qu en Décembre Date d ouverture : 17 Décembre La durée globale de l essai est de 9,5 ans : 18 mois d inclusion, 24 semaines de traitement jusqu à chirurgie/54 semaines de traitement en tout, - 5 ans de suivi après 1 ère administration de traitement + 3 ans de suivi long terme patientes sont attendues. - Au 31 décembre 2008 : 18 sites sont déclarés participants, 1 site est ouvert, Aucun site actif, Aucune patiente incluse. PACS 07/ MINDACT Dr Suzette delaloge, Institut Gustave Roussy, Villejuif. «Essai prospectif randomisé comparant la signature génomique d Amsterdam aux critères cliniques et anatomopathologiques usuels, pour la sélection des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire ou avec 1 à 3 ganglions envahis, susceptibles de bénéficier de l administration d une chimiothérapie adjuvante». Ce vaste essai international est promu en Europe par l EORTC qui en a confié la gestion à la FNCLCC sur le territoire Français en tant que Promoteur délégué. S E I N À noter qu un protocole jumeau mais sous promotion Roche doit inclure une cohorte de patientes présentant un cancer du sein inflammatoire HER2+. Ces 2 projets ont été conçus avec un large objectif de recherche de transfert (génomique, protéomique, cellules circulantes, imagerie) impliquant 4 plateformes des CLCC. Etudes en cours d inclusion en CARMINA 02/ NIMFEA 36 Dr Florence LEREBOURS, Centre René HUGUENIN, Saint-Cloud. «Étude multicentrique de phase II randomisée, évaluant l efficacité de l anastrozole et du fulvestrant dans le traitement néo-adjuvant du cancer du sein opérable chez les femmes ménopausées et ayant pour objectif l identification de profils d hormonosensibilité». L objectif principal de l essai est d évaluer les taux de réponse clinique complète et partielle à 6 mois dans les 2 bras Cet essai ambitieux pose une 626 question originale en testant non pas un traitement, mais un nouvel outil d évaluation du pronostic : la signature «70 gènes» d Amsterdam. L objectif de cet essai est de démontrer que cette signature génomique est plus discriminante pour déterminer 305 les patientes à risque élevé de rechute que les critères clinicopathologiques classiques, et par là-même, mieux cibler les patientes chez lesquelles l emploi d une chimiothérapie adjuvante est 88 indiqué. Deux autres questions sont également posées dans cet essai : une question de chimiothérapie (Schéma à base d anthracyclines versus l association docetaxel/capecitabine), et une question d hormonothérapie (tamoxifène 2 ans + létrozole 5 ans, versus létrozole 7 ans) Nbre d enregistrements Nbre inclusions Nbre R1 S E I N Autorisation initiale de l AFSSAPS : 12/02/ Avis favorable initial émis par le CPP : 03/04/ Date d ouverture : Août La 1 ère patiente a été incluse en octobre La durée globale de l essai est de 5,5 ans : 2 ans d inclusion, 6 mois de traitement, 3 ans de suivi patientes sont attendues. - Au 31 décembre 2008 : 6 sites sont déclarés participants, 5 sites sont ouverts, 5 sites sont actifs, 36 patientes ont été incluses. - Autorisation initiale de l AFSSAPS : 04/08/ Avis favorable initial émis par le CPP : 07/07/ Date d ouverture : Juillet 2007 pour les questions portant sur l outil diagnostic (question principale) et l hormonothérapie, Mars 2008 pour la question de chimiothérapie. - La 1 ère patiente a été incluse le 04/09/ La durée globale de l essai est de 10,5 ans : 3 ans d inclusion, 6 mois environ de traitement par chimiothérapie, 7 ans de traitement par hormonothérapie patientes sont attendues à l échelle mondiale. La France s est, en premier lieu, engagée à réaliser 600 inclusions. 62 RappoRt d'activité

33 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN - Au 31 décembre 2008, en France/à l échelle internationale : 23 sites français sont déclarés participants, 19 sites français sont ouverts dont 7 ouverts en 2008, 16 sites français sont actifs, 626 patientes ont été enregistrées/2174, 305 patientes ont été incluses/978, dont 81 à hauts risques, 88 à risques discordants et 136 de bas risques cliniques et génomiques patientes ont été randomisées dans R1_ Outil diagnostic/271, - 59 patientes ont été randomisées dans R2_Chimiothérapie/180, - 76 patientes ont été randomisées dans R3_Hormonothérapie/257-9 pays recruteurs dont la Slovénie, dernièrement ouvert. Bien que la France n ait pu ouvrir l essai qu un an après la Hollande en raison de l indisponibilité des produits de l essai sur le territoire français, celle-ci confirme son rôle prépondérant en s imposant comme 2 ème groupe recruteur derrière la Hollande et en totalisant 31 % des inclusions. EN FRANCE - Avis favorable initial émis par le CPP : 07/06/ Autorisation de l AFSSAPS : 02/05/ Date d ouverture : 24/09/2007. La 1 ère patiente a été incluse le 17/10/2007. EN BELGIQUE - Autorisation de l Autorité Compétente Belge : 23/08/ Avis favorable initial définitif émis par le Comité d Éthique : en Avril Date d ouverture : 17 Avril La 1 ère patiente a été incluse en Juin AUX ÉTATS-UNIS - Autorisation initiale définitive de la FDA : Août er avis favorable émis par un IRB pour 3 centres investigateurs : 30 septembre Date d ouverture : 21 Novembre S E I N PACS 08/0610 TavIx Dr Mario campone, Centre René GAUDUCHEAU, Nantes Saint-Herblain. «Essai ouvert, multicentrique, de phase III, randomisé, évaluant l efficacité d un traitement séquentiel associant FEC 100 et Ixabepilone en situation adjuvante chez des patientes présentant un cancer du sein non métastatique, avec ou sans envahissement ganglionnaire, de mauvais pronostic (tumeurs triples négatives [HER2-/RE-/RP-] ou tumeurs [HER2- et RP-])». L objectif principal de l essai PACS 08-TavIx est d évaluer le bénéfice sur la DFS à 5 ans de l administration séquentielle 3 FEC Ixabépilone versus le traitement standard 3 FEC Docétaxel, l ixabepilone ayant fait la preuve de son efficacité en situation métastatique chez des patientes multirésistantes, et en situation néo-adjuvante. Un réseau de centres référents anatomo-pathologistes s est structuré afin de permettre une relecture régionalisée des paramètres RH et HER2 en vue de confirmer l éligibilité des patientes avant randomisation. En France, les Centres Régionaux Référents identifiés sont membres du GEFPICS (Groupe d Évaluation des Facteurs Pronostiques Immunohistochimique dans le Cancer du Sein). - La durée globale de l essai est de 8 ans (critère principal) : - 3 ans d inclusion, - 5 mois de traitement, - 5 ans de suivi + 5 ans de suivi à long terme patientes sont attendues à l échelle internationale. - au 31 décembre 2008, à l international - 90 sites sont déclarés participants (dont 66 en France, 23 en Belgique et 1 aux USA), - 71 sites sont ouverts (dont 16 en Belgique et 1 aux USA), - 52 sites sont actifs (38 en France et 14 en Belgique), patientes ont été incluses. La part respective de recrutement par pays actif est de 85 % (soit 199 patientes) pour la France et 15 % (soit 36 patientes) pour la Belgique. D autres contacts sont actuellement développés en Europe et Outre- Atlantique afin d étendre le territoire de cet essai. Des études de recherche de transfert seront mises en œuvre dans le cadre d un partenariat avec les groupes étrangers. Un travail collégial s organisera pour discuter de ces études, à l identique de ce qui s est déjà fait dans le cadre de l essai PACS 05. Les inventaires des prélèvements sanguins et des tumeurs congelées vont être initiés au Printemps La collecte s effectuera en prospectif par un transporteur d ores et déjà sélectionné. La 1 ère collecte des échantillons et le transfert sur Toulouse pour les tumeurs congelées et sur Nantes pour les prélèvements sanguins sont planifiés pour l automne Par la suite, ils s effectueront sur la base de 2 collectes par an. S E I N 64 RappoRt d'activité

34 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN FLT 01/0505 Pr Olivier COUTURIER, CHU Angers. «Intérêt de la Tomographie par Émission de Positons avec la 3 -désoxy-3 -[18F]fluoro-thymidine ([18F]-FLT) pour l évaluation de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein». L objectif principal de l essai est d évaluer la capacité de la TEP à la [ 18 F]-FLT à identifier correctement la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein localement avancés, par corrélation avec la réponse complète histologique sur pièce opératoire selon les critères anatomopathologiques de SATALOFF. Les sociétés IASON et AAA, initialement autorisées à produire les lots de FLT utilisés dans l essai, rencontrant des problèmes de production réguliers, de nouveaux travaux pour modification du process de fabrication ont récemment été entrepris, notamment chez AAA. La modification du dossier de médicament expérimental devrait en découler en IBIS II (DCIS)/0302 Dr Thierry DELOZIER, Centre François BACLESSE, Caen. «Essai international randomisé, en double aveugle, contrôlé, comparant le tamoxifène à l'anastrozole chez les femmes ménopausées opérées d'un carcinome canalaire in situ du sein». S E I N Avis favorable émis par le CPP : 31/08/ Autorisation de l AFSSAPS : 03/08/ Date d'ouverture : 28/11/ La durée globale de l essai qui était initialement de 34 mois a été portée à 58 mois : 2 ans d inclusion, allongée en 2008 de 2 années supplémentaires, 9 mois maximum de période de traitement, 1 mois de période de suivi patientes sont attendues. La 1 ère patiente a été incluse le 15/02/ Au 31 décembre 2008, sur les 23 sites déclarés participants, regroupés en 17 plateformes opérationnelles : 12 sont ouverts, soit 9 plateformes ; 6 plateformes (regroupant CHU et CRLCC) sont actives ; patientes ont signé leur consentement de participation, 17 ont pu avoir le 1 er examen TEP (avant traitement) Nbre patientes enregistrées 17 Nbre patientes ayant reçu 1ère dose FLT Tous les centres investigateurs n ont pas encore été ouverts, en raison de contraintes logistiques (livraison FLT) non encore résolues ; Ce qui explique la prolongation de la durée des inclusions. Et pour ce qui est de la production de la FLT, il est à noter que 3 sociétés sont maintenant habilitées à produire et à livrer de la FLT avec l arrivée de CISBIO qui a livré avec succès la 1 ère dose FLT en Juillet Cet essai d hormonothérapie chez les femmes présentant un carcinome canalaire in situ du sein vise à évaluer si l efficacité de l Anastrozole, inhibiteur de l aromatase, s avère supérieure à celle du Tamoxifène habituellement employé en situation adjuvante après chirurgie conservatrice du sein, en termes de réduction du risque de survenue d un cancer du sein invasif chez les femmes porteuses d un cancer canalaire in situ La FNCLCC collabore étroitement avec le Queen Mary Hospital dans la conduite de cet essai initié en 2003 en Angleterre et en 2004 en France. La France maintient son rôle prépondérant dans le recrutement de patientes depuis l ouverture de l essai (3 ème groupe recruteur derrière l Allemagne et l Angleterre). La forte implication du BECT dans la gestion de cet essai a permis de négocier des modifications dans les procédures de l essai, et notamment de pouvoir abandonner le CRF électronique. Cet allègement de la procédure de recueil des données a permis d envisager la participation de nouveaux centres français. EN FRANCE - Avis favorable émis par le CCPPRB : 15/11/ Date d'ouverture en France : 11/05/2004. La 1ère patiente a été incluse le 06/09/2004. S E I N 66 RappoRt d'activité

35 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN - La durée globale de l essai qui était initialement de 14 ans, a été portée à 17 ans : 4 ans d inclusion, allongée en 2008 de 3 années supplémentaires, 5 ans de traitement, 5 ans de suivi. Une analyse du profil proétomique est également prévue sur les prélèvements sanguins avant et après chirurgie. EN FRANCE Date de début des inclusions : 11/12/2007 Au 31/12/2008 : 115 inclusions. - Au 31 décembre 2008, EN FRANCE 26 sites déclarés participants et ouverts (dont 5 ouverts en 2008), 24 sont actifs, 321 patientes sont incluses sur les 400 attendues. Part de recrutement des centres investigateurs dans les essais en 2008 S E I N RTS 01/0704 À l échelle internationale 1792 patientes sont incluses sur les 4000 attendues, 15 pays sont recruteurs, Les 4 premiers pays recruteurs représentent 81 % des inclusions. La France maintient sa place de 3 ème pays recruteur, derrière l Allemagne et l Angleterre. Notre Groupe est composé d un nombre très important d établissements appartenant à tous types de structure : les CLCC, bien évidemment, qui l ont fait naître, mais aussi des Centres Hospitaliers (CHU/CH/CHR/ CHI), et de nombreuses Cliniques Privées qui ont toujours apporté une contribution de taille à tous les projets portés par le Groupe. S E I N Dr Alain FOURQUET, Institut Curie, Paris. Étude randomisée de phase III portant sur le complément de dose de radiothérapie à délivrer au lit tumoral chez les femmes jeunes (moins de 51 ans) traitées pour un cancer du sein. C est un essai de radiothérapie randomisé, ouvert, multicentrique, Européen et qui est coordonné par le Professeur H. Bartelink, au Netherlands Kancer Institut, à Amsterdam. L essai est déjà ouvert aux inclusions en Hollande et en Allemagne depuis Fin 2007, la France a rejoint ces pays (les autorisations initiales de la DGS et du CPP ont été obtenus en Août et Octobre 2007) et 17 centres dont 9 CLCC et 5 CHU ont été initialement ouverts avec pour objectif d inclure 600 patientes sur 3 ans d inclusions. Au total, 1200 patientes sont attendues dans cet essai. L objectif principal est de comparer l effet sur la récidive locale d une dose de 26 Gy au lit tumoral à une dose de 16 Gy en boost, chez des patientes âgées de 51 ans ou moins, traitées pour un cancer du sein (adénocarcinome invasif unifocal stades pt1-2, pn0-2a, M0) par une chirurgie conservatrice et une radiothérapie classique de 50 Gy. Les objectifs secondaires sont l évaluation des résultats esthétiques et des séquelles sur 10 ans. Des études annexes de recherche de facteurs pronostiques des cancers du sein sont faites avec détermination des profils biologiques de ces cancers. Des prélèvements tumoraux sont prévus avec ensuite une analyse par puces à ADN des profils transcriptomiques et génomiques. 68 RappoRt d'activité

36 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Recrutement année 2008 par type de structure ESSAIS ADJUVANTS PROMUS PAR LE BECT Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Part du groupe dans les essais internationaux pour l année 2008 SEIN ESSAI IBIS II CLCC 65 % CH/CHU 4 % PRIVÉ 15 % APHP 0 % ÉTRANGER 16 % Total Sein Année 2008 Total autres groupes Année % 82 % S E I N AUTRES ESSAIS PROMUS PAR LE BECT S E I N CLCC 94 % CH/CHU 5 % PRIVÉ 1 % APHP 0 % ÉTRANGER 0 % ESSAI PACS 07/ MINDACT ESSAIS INTERNATIONAUX Total Sein Année 2008 Total autres groupes Année % 65 % CLCC 80,1 % CH/CHU 10,2 % PRIVÉ 9,3 % APHP 0,4 % 70 RappoRt d'activité

37 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN S E I N Inclusions 2008 par type d établissement CLCC TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Alexis Vautrin 13 Centre Antoine Lacassagne 22 Centre Eugène Marquis 27 Centre François Baclesse 43 Centre Georges-François Leclerc 43 Centre Henri Becquerel 7 Centre Jean Perrin 18 Centre Léon Bérard 11 Centre Oscar Lambret 0 Centre Paul Papin 20 Centre Paul Strauss 4 Centre René Gauducheau 23 Centre René Huguenin 27 Centre Val d'aurelle - Paul Lamarque 0 Institut Bergonié 22 Institut Claudius Regaud 27 Institut Curie 79 Institut Gustave Roussy 113 Institut Jean Godinot 23 Institut Paoli-Calmettes 15 Total 537 Inclusions 2008 par type d établissement Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CH Belfort Montbéliard - Hôpital André Boulloche 2 CH Boulogne sur Mer 0 CH Bretagne Sud - Lorient 4 CH d'angouleme 0 CH de Beauvais 0 CH de Dax 1 CH de la Région d'annecy 0 CH de Lagny Marne la Vallée 0 CH de Niort 0 CH du Hasenrain - Mulhouse 1 CH du Moenchsberg - EMILE MULLER (Mulhouse) 0 CH Dubos - Pontoise 7 CH Fleyriat - Bourg en Bresse 1 CH Hôpital Réné Budos - Pontoise 0 CH la Rochelle 0 CH Mont de Marsan 2 CH Versailles - Hôpital André MIGNOT (Le Chesnay) 1 CHG Brive-La-Gaillarde 1 CHI de Créteil 0 CHI Le Raincy-Montfermeil 0 CHR Metz Thionville - Hôpital Bon Secours 3 CHRU Brest 0 CHRU Tours 0 CHU Angers 0 CHU Hôpital Nord - Saint Etienne 0 CHU Limoges 1 CHU Montpellier 6 CHU Nantes 0 CHU Nice 0 CHU Poitiers 0 Hôpitaux du Leman Thonon 1 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg 0 Total 34 S E I N ASSISTANCE PUBLIQUE Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 AP-HP Hôpital Hôtel Dieu 0 AP-HP Hôpital Saint Louis 1 AP-HP Hôpital Tenon 0 Total 1 72 RappoRt d'activité

38 SEIN Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. Dr Thierry DELOZIER, Oncologue, Centre François Baclesse, Caen. SEIN Inclusions 2008 par type d établissement etablissements PRIVES Inclusions 2008 par type d établissement etranger S E I N TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Centre Catherine de Sienne - Nantes 0 Centre de Radiothérapie et d'oncologie 0 Saint Faron - Mareuil Les Meaux Centre d'oncologie Saint Yves - Vannes 1 Centre Grenoble 1 Centre Mutualiste de Saint Nazaire 1 Centre Radiothérapie Oncologie Moyenne 1 Garonne (CROMG) Clinique Armoricaine de Radiologie - Saint 3 Brieuc Clinique Calabet 3 Clinique Claude Bernard - Ermont 0 Clinique Claude Bernard - Metz 3 Clinique de l'union - Saint Jean 0 Clinique des Cèdres - Cornebarrieu 0 Clinique d'occitanie - Muret 0 TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 Belgique - AZ Klina Oncology 5 Belgique - CH Jolimont Lobbes 1 Belgique - CHA Libramont 2 Belgique - CHC ST JOSEPH 1 Belgique - CHR de la Citadelle 1 Belgique - Clinique Notre Dame de Grace 1 Belgique - Clinique Sainte Elisabeth 1 Belgique - Imelda Ziekenhuis 2 Belgique - ND Reine Fabiola 2 Belgique - Peltzer La tourelle 1 Belgique - RHMS Tournai 2 Belgique - UCL Saint Luc 7 Belgique - UZ GENT 1 Belgique - UZ Leuven 10 Total 37 S E I N Clinique du Pont de Chaumes - Mautauban 0 Clinique Hartmann - Neuilly-sur-Seine 1 Clinique Pasteur - Toulouse 1 Clinique Saint Jean Languedoc - Toulouse 4 Clinique Tivoli - Bordeaux 10 CMC Les Ormeaux Vauban Le Havre 2 Groupe Hospitalier Paris St-Joseph 1 Institut de Cancérologie de la Loire - St Priest en Jarrez 4 Institut Privé de Cancérologie de Grenoble 0 Institut Sainte Catherine - Avignon 9 PolyClinique Bordeaux Nord Aquitaine 1 Polyclinique Courlancy - Reims 3 Polyclinique de l'ormeau 0 Polyclinique des 4 pavillons - Bordeaux Rive Droite 2 Polyclinique du Parc - Toulouse 1 Polyclinique Francheville - Perigueux 1 Total RappoRt d'activité

39 Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. GEP Groupe des Essais Précoces GEP Le Groupe des Essais Précoces est né sous l impulsion du Bureau d Etudes Cliniques et Thérapeutiques et sous la coordination de Pierre Fumoleau, puis, plus récemment de Véronique Diéras et de Mario Campone. Il rend compte de la volonté fédérale de participer activement au tournant déjà amorcé que représente l arrivée des thérapeutiques ciblées dans le paysage de la cancérologie. Le positionnement du GEP, dont l activité se veut transversale, vis-à-vis des groupes d organes de la Fédération est également une clé majeure de sa réussite. Le GEP se positionne avant tout comme un facilitateur dans la captation précoce de nouvelles molécules avec pour objectif final de transmettre la molécule pour des évaluations de phase II tardives ou de phase III dans les groupes d organes de la Fédération. Il est néanmoins important de préciser que les développements précoces ne pourront se faire qu en collaboration étroite avec les Groupes tumeurs dans le cadre de partenariats «gagnants-gagnants». L accès à la recherche précoce est un moyen de donner à la Fédération et à ses groupes d organes une spécificité et une compétitivité qui peuvent contribuer à conserver une attractivité française face aux autres pays, notamment les Etats-Unis. C est aussi pour les CLCC et les patients l opportunité de l accès à l innovation thérapeutique. L activité de ce groupe se concentre essentiellement sur l évaluation de nouveaux médicaments innovants dans des essais précoces et dans des situations non explorées par les laboratoires pharmaceutiques en y associant un volet explicatif apporté par la recherche de transfert. La réussite de ce Groupe passe par la construction d un partenariat de confiance et de proximité avec l industrie, qui sera à la fois fournisseur de molécules en développement et fournisseur de soutien financier, et par la garantie d un pacte d indépendance et de réactivité du GEP qui doit rester maître de ses orientations. Etudes en cours en 2008 LAPNAV GEP 01 Pr Pierre Fumoleau, Centre Georges-François Leclerc, Dijon. Phase I Study evaluating the combination of lapatinib + vinorelbine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer overexpressing HER2. G E P Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris Chef de Projets Marta JIMENEZ tél m-jimenez@fnclcc.fr CONTACTS au 1 er JUIN 2009 GEP Assistante de Projets Patricia NEZAN tél p-nezan@fnclcc.fr ARC Coordonnateur Céline MAHIER-AIT OUKHATAR tél c-mahier@fnclcc.fr ARC Etudes gep Bochra HACHANI tél b-hachani@fnclcc.fr De nombreuses publications ont montré l efficacité de la vinorelbine dans le cancer du sein. L association de la vinorelbine au trastuzumab a également démontré son efficacité dans les tumeurs surexprimant Her 2 après échec du trastuzumab seul ou associé à un taxane. La vinorelbine dans sa forme IV est actuellement sur le marché en France et dans plus de 80 pays dans le monde avec les indications dans le Cancer bronchique non à petites cellules et le cancer du sein métastatique. La forme orale de la vinorelbine est apparue plus récemment en France en 2001 dans le traitement du cancer des bronches, puis étendue au traitement du cancer du sein en De nombreuses études de phases I et II ont démontré une équivalence d efficacité et de tolérance entre les deux formes galéniques de la vinorelbine. L association vinorelbine + trastuzumab est communément utilisée en France pour le traitement du cancer du sein en situation métastatique, parfois même en première ligne dans des situations où les taxanes et les anthracyclines ne peuvent être réintroduits. Cependant, des alternatives au trastuzumab sont indispensables dans les cas d intolérance ou d échappement à ce médicament. 76 RappoRt d'activité

40 GEP Groupe des Essais Précoces Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. GEP Groupe des Essais Précoces Le lapatinib est une petite molécule qui inhibe les récepteurs ErbB1 et ErbB2 et qui montre des données prometteuses dans le cancer du sein de stade avancé, en monothérapie (ASCO 2005) et associé au trastuzumab. Depuis 2008, elle est commercialisée sous le nom de Tyverb dans le traitement du cancer du sein HER2 positif, avancé ou métastatique, en progression après un traitement ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement incluant trastuzumab, et ceci uniquement en association avec la capécitabine. SUPAP GETUG GEP 03 Pr Alain RAVAUD, Hôpital Saint-André CHU, Bordeaux. Phase II of sunitinib in first line for patients with locally advanced or metastatic papillary renal cell carcinoma. G E P L objectif est de mener une étude d escalade de dose pour déterminer la dose maximale tolérée (MTD) de vinorelbine IV, puis orale, associée à une dose biologiquement active de lapatinib. Les résultats de faisabilité et de tolérance de cette phase I pourraient permettre ensuite de conduire une étude de phase II/III de comparaison de l association vinorelbine + trastuzumab versus vinorelbine + lapatinib chez les patientes réfractaires au trastuzumab en situation métastatique. Depuis son démarrage en 2007, 4 paliers ont été franchis sans aucune DLT observée sur les 3 premiers paliers ; puis 2 DLT ont été observées sur le 4 ème palier qui associait 25 mg/m 2 de vinorelbine à 1000 mg/jour de lapatinib. Le recrutement de 6 patientes au palier inférieur a donc permis de confirmer la Dose Maximale Tolérée de cette association à 22,5 mg/m 2 de vinorelbine et 1000 mg de lapatinib. Néanmoins, l origine hématologique des 2 DLT laisserait penser que la vinorelbine seule pourrait être limitante et qu une dose supérieure de lapatinib pourrait être explorée. C est pourquoi, afin d affiner le schéma thérapeutique, un nouveau palier intermédiaire a été proposé (22,5 mg/m 2 de vinorelbine et 1250 mg de lapatinib). Il est ouvert au recrutement début Les études pharmacocinétiques qui sont en cours permettront de mieux appréhender les interactions des 2 molécules en fonction de leur dose. Les résultats préliminaires de cette étude vont être présentés à la conférence de l ASCO Le cancer du rein de forme papillaire (PRCC) représente 10 à 15 % des cancers du rein. Le PRCC peut être séparé grâce à l histologie en 2 entités d évolutions différentes. Le type 1 contient de petites cellules avec un cytoplasme basophile, alors que le type 2 comporte des cellules volumineuses contenant un cytoplasme éosinophile. La survie des formes métastatiques de PRCC de types 1 et 2 serait moins favorable que celle des cancers du rein à cellules claires. Il n y a pas de traitement de référence reconnu pour le PRCC localement avancé ou en phase métastatique. Si l immunothérapie est toujours considérée comme le traitement de référence de première ligne, elle est significativement moins efficace dans le PRCC. Il existe de ce fait une nécessité d évaluer de nouveaux médicaments dans le PRCC. L angiogenèse est apparue comme une étape prépondérante dans le développement et la progression du cancer du rein, permettant l approbation actuelle ou à venir de médicaments anti-angiogéniques (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) du fait d un taux de réponse important (sunitinib) ou d un gain de maladie stabilisée (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) et de prolongation de survie sans progression (sorafenib). Au cours des phases I et II du sunitinib dans le RCC, des réponses partielles ont été rapportées pour le PRCC. L objectif principal de cette étude est donc de déterminer le taux de réponses objectives chez les patients présentant un cancer du rein papillaire de type 1 ou 2, localement avancé ou métastatique et traité par sunitinib. Depuis sa mise en place dans 23 centres du groupe GETUG, 28 patients ont été recrutés au total fin 2008, avec 23 types 2 et 5 types 1. Avec 23 patients, l effectif pour l analyse intermédiaire des types 2 a été atteint. Cependant, l absence des 2 réponses au traitement, nécessaires pour la poursuite du recrutement, a conduit à l interruption momentanée des inclusions en novembre 2008, dans l attente de l évaluation de tous les patients. L interruption d un essai n est cependant jamais une très bonne mesure pour le maintien de la dynamique de recrutement. A cela s ajoute que dans la situation de ces patients et pendant la durée de l interruption, ils peuvent se voir proposer la même thérapeutique dans le cadre de l AMM. C est donc par le biais d un IDMC qui doit être organisé en 2009, qu une décision devra être prise sur la reprise anticipée du recrutement. Les résultats préliminaires de cette étude ont été retenus pour une présentation à la conférence de l ASCO en G E P 78 RappoRt d'activité

41 GEP Groupe des Essais Précoces Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. Dr Véronique Diéras, Institut Curie, Paris. GEP Groupe des Essais Précoces RADHER GEP 04 Dr Mario Campone, Centre René Gauducheau, Nantes. Inclusions 2008 par type d établissement CLCC Nom établissement TOTAL Inclusions 2008 G E P A phase II, randomized, multi-center study, assessing value of adding RAD001 to Trastuzumab as preoperative therapy of HER-2 positive primary breast cancer amenable to surgery. Le but de ce projet est d étudier les corrélations biologico-cliniques et d identifier les marqueurs de diagnostic moléculaire permettant de prédire la réponse thérapeutique à l association d un inhibiteur de mtor, l everolimus ou RAD001, avec le trastuzumab. Ce projet est proposé sous la forme d une recherche biologique intégrée à une étude clinique multicentrique nationale, prospective, randomisée, de phase II dont l effectif prévu est de 120 patientes (60 patientes par bras) présentant toutes une tumeur du sein surexprimant HER2 et candidates à une chirurgie conservatrice d emblée. L étude présente la particularité d être proposée en situation pré-opératoire. Ce type d approche a récemment été validé (Downsett et al, JNCI, 2007) pour prédire la sensibilité à l hormonothérapie par tamoxifène et anti-aromatases. Ce concept est transposé dans l étude RADHER afin de déterminer les paramètres cliniques et biologiques permettant de prédire la réponse au trastuzumab seul ou associé à l everolimus. Les résultats encourageants du RAD001 dans le sein métastatique réfractaire au trastuzumab associé à des cytotoxiques avec le trastuzumab ont été présentés à l ASCO en 2008 dans 2 essais de phase I (Jerusalem et al., André et al.), incitant d autant plus à l exploration des mécanismes biologiques qui sous-tendent le rétablissement de la sensibilité au trastuzumab. Centre Alexis Vautrin 0 Centre Antoine Lacassagne 1 Centre Eugène Marquis 1 Centre François Baclesse 2 Centre Georges-François Leclerc 3 Centre Léon Bérard 1 Centre Oscar Lambret 2 Centre Paul Papin 0 Centre René Gauducheau 4 Centre René Huguenin 3 Centre Val d'aurelle - Paul Lamarque 0 Institut Claudius Regaud 4 Institut Curie 3 Institut Gustave Roussy 7 Institut Jean Godinot 0 Institut Paoli-Calmettes 2 Total 33 Hôpitaux Publics TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 CH de Grenoble 1 G E P R A N D O M I Z A T I O N Neuf équipes de recherche sont impliquées dans ce projet, sept d entre elles se trouvant dans des CLCC. C est à ce titre que l essai RADHER reflète parfaitement les orientations du Groupe des Essais Précoces en permettant de valoriser les nombreux plateaux techniques présents dans les centres. ARM A : Trastuzumab (H) 4 mg/kg day 1,2 mg/kg thereafter H H H H H H Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 5 Week 6 H H H H H H R QD ARM B : Trastuzumab (H) 4 mg/kg day 1, 2 mg/kg thereafter + RAD001 (R) 10 mg/day Daily Continuous (QD) Patients receive their last RAD001 treatment within 24 hours prior to surgery S U R G E R Y En 2008, 5 centres ont été ouverts et ont permis le recrutement de 4 patientes. Quatre autres centres ont manifesté leur intérêt pour cette étude et seront ouverts en Il n en reste pas moins qu il s agit d une étude difficile à mener et à proposer aux patientes du fait des biopsies intératives. Un important effort de recrutement reste à faire pour atteindre l objectif des 120 patientes. CHD Les Oudaries - La Roche sur Yon 0 CHR Metz Thionville - Hôpital Bon Secours 0 CHRU Brest 0 CHRU Tours 0 CHU Besançon 0 CHU Hôpitaux de Bordeaux 1 Hôpital Foch - Suresnes 2 Total 4 ASSISTANCE PUBLIQUE TOTAL Nom établissement Inclusions 2008 AP-HM Hôpital la Timone 0 AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou 5 AP-HP Hôpital Saint Michel 0 Total 5 80 RappoRt d'activité

42 Pharmacovigilance Pharmacovigilance Etudes Cliniques : Recueil et Déclaration des évènements indésirables graves En 2008, la pharmacovigilance du BECT a recueilli 1720 notifications d événements indésirables graves (EIG) contre 1150 notifications en 2007 et 1348 notifications en 2006 ; ce qui montre le volume important et croissant de l activité de l unité. L a cellule de Pharmacovigilance du BECT est chargée de : - centraliser les Evénements Indésirables Graves (EIG) notifiés par les investigateurs et les déclarer à l'afssaps, - transmettre chaque mois une mise à jour de ces EIG aux chefs de projets des Groupes tumeurs en charge de l étude ainsi qu'aux laboratoires pharmaceutiques, - déclarer à l EMEA, les EIG inattendus dans les délais impartis et en informer les investigateurs, - gérer une base de données de l'ensemble des EIG survenus dans les études dont le BECT est promoteur. Outre cette évolution croissante d enregistrement et de traitement des EIG, la charge de travail a été augmentée du fait de la nécessité de se conformer aux nouvelles exigences réglementaires (rédaction de rapports de sécurité et déclaration des EIG inattendus dans les délais impartis) mais également par le caractère international des études et par l exigence accrue des partenaires industriels quant à la qualité et la précision des informations demandées. Ces éléments ont conduit à la réorganisation complète de l unité de pharmacovigilance courant 2008, en renforçant le personnel dédié à cette tâche afin de prendre en charge, à la fois, l augmentation du volume de travail et la mise en conformité à la nouvelle réglementation. Deux nouvelles personnes ont ainsi été recrutées en tant que chargées de pharmacovigilance, dans le but d assumer cette charge de travail supplémentaire. Des tableaux de synthèse des EIG déclarés par étude sont maintenant fournis aux équipes projets sur une base mensuelle, depuis octobre Des informations ou des analyses complémentaires, nécessaires à la rédaction d abstracts ou de publications (réconciliation des EIG du BECT avec la base de données de l essai), peuvent être également réalisées à la demande des chefs de projets. Pharmaco- Vigilance Effet Indésirable Grave Inattendu : définition et modalités de déclaration Définition Un Effet Indésirable Grave Inattendu (EIG-I), appelé en anglais SUSAR (pour Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction), correspond à un événement : - Lié à l administration ou à la prise d un produit expérimental (il ne peut donc s agir, entre autre, d événements en relation avec la progression de la maladie ou avec des traitements non médicamenteux). 82 RappoRt d'activité

43 Pharmacovigilance - Répondant à l un des critères habituels de gravité : décès, menace vitale, hospitalisation ou prolongation d hospitalisation, provoquant une incapacité, un handicap important ou durable, une anomalie, une malformation congénitale ou un autre cancer. Et s agissant d un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée. - Ne figurant pas comme effet indésirable connu dans les documents les plus récents décrivant les caractéristiques du produit : brochure investigateur, mise à jour pour les médicaments en cours de développement, EPAR consultable sur le site de l EMEA ( ou libellé du Vidal pour les médicaments commercialisés. ATTENTION : Inattendu ne signifie pas que l on ne s y attendait pas (on s attend rarement à un EIG) mais qu il n est pas connu comme évènement lié à la prise d un médicament en évaluation. Modalités de déclaration Pharmaco- Vigilance Dès réception d un Effet Indésirable Grave Inattendu, le promoteur doit en faire la déclaration initiale auprès de l EMEA via le site EudraVigilance ( envoyer un double de cette déclaration (le formulaire CIOMS, format légal européen) à l AFSSAPS et au CPP. L ensemble des médecins investigateurs impliqués dans les essais évaluant cette molécule (sous la responsabilité du même promoteur) est informé de l EIG-I. Si nécessaire, un suivi de chaque EIG-I est assuré par l unité de pharmacovigilance du promoteur afin d obtenir des informations complémentaires et/ou de suivre l évolution de l effet indésirable. Ces informations ont le même circuit de déclaration que la déclaration initiale : EMEA, AFSSAPS, CPP et information aux investigateurs. En 2008, l unité de pharmacovigilance du BECT a déclaré 6 Effets Indésirables Graves Inattendus. Pharmaco- Vigilance 84 RappoRt d'activité

44 Publications Publications Publications PublicationS 2008 PACS 01 A 38-gene expression signature to predict metastasis risk in node-negative breast cancer after systemic adjuvant chemotherapy: a genomic substudy of PACS01 clinical trial. Jézéquel P, Campone M, Roché H, Gouraud W, Charbonnel C, Ricolleau G, Magrangeas F, Minvielle S, Genève J, Martin AL, Bataille R, Campion L. Breast Cancer Res Treat. Published on line: 20 November PEGASE 01 The PEGASE Group. Deterioration of quality of life of high-risk breast cancer patients treated with highdose chemotherapy: the PEGASE 01 quality of life study. Marino P, Roché H, Biron P, Janvier M, Spaëth D, Fabbro M, Linassier C, Delozier T, Martin AL, Santin G, Moatti JP. Value Health. vol. 11, Issue 4, 2008, p PEGASE 01 The PEGASE Group. High-dose chemotherapy for patients with high-risk breast cancer: a clinical and economic assessment using a quality-adjusted survival analysis. Marino P, Roché H, Moatti JP. Am J Clin Oncol Apr; 31(2): PEGASE 03 A prospective randomized phase III trial of FEC with or without high-dose thiotepa, cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation in first-line treatment of metastatic breast cancer. Biron P, Durand M, Roché H, Delozier T, Battista C, Fargeot P, Spaëth D, Bachelot T, Poiget E, Monnot F, Tanguy ML, Curé H. Bone Marrow Transplant 2008 Mar; 41(6): Epub 2007 Nov 26. Pacs 01 pegase 01 publication commune Prediction of metastatic relapse in node-positive breast cancer: establishment of a clinicogenomic model after FEC100 adjuvant regimen. Campone M, Campion L, Roché H, Gouraud W, Charbonnel C, Magrangeas F, Minvielle S, Genève J, Martin AL, Bataille R, Jézéquel P. Breast Cancer Res Treat Jun ; 109(3): Epub 2007 Jul 21. META-ANALYSE MD ANDERSON BREAST CANCER Estrogen receptor expression and efficacy of docetaxel-containing adjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: results from a pooled analysis. Andre F, Broglio K, Roche H, Martin M, Mackey JR, Penault-llorca F, Hortobagyi GN, Pusztai L. J Clin Oncol Jun 1;26(16): SARCOME 06 Phase II Trial of Weekly Paclitaxel for Uniresectable Angiosarcoma: The ANGIOTAX Study. N. Penel, B. Nguyen Bui, J-O. Bay, D. Cupissol, I. Ray- Coquard, S. Piperno-Neumann, P. Kerbrat, C. Fournier, S. Taieb, M. Jimenez, N. Isambert, F. Peyrade, C. Chevreau, E. Bompas, E. G.C Brain, and J-Y Blay. J Clin Oncol 2008: N 25 : COMMUNICATIONS ORALES ET POSTERS I. 46 ème Colloque de Médecine Nucléaire de Langue Française (Tunisie) 26 avril-03 mai 2008 Etude FLT 01/0505 poster Excrétion biliaire de conjugués glucoronides de la 3 -Desoxy-3 -[18F]Fluoro-Thymidine (FLT) avant leur élimination urinaire. COUTURIER O. Médecine nucléaire, Vol. 32, Issue 4, April 2008, pages II. ASCO 2008 : Chicago (USA) 1-5 Juin 2008 ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 poster Randomized multicenter phase III trial comparing neodjuvant RT45-Cap and RT50-Capox In patients with locally advanced rectal cancer. Preliminary safety results of the ACCORD 12/0405 PRODIGE 2. J.P. Gérard, D. Azria, S. Gourgou-Bourgade, L. Martel- Lafay, C. Hennequin, P. Etienne, G. De Laroche, L. Mineur, V. Vendrely, C. Montoto-Grillot. Abstract n SARCOME 07 communication orale A FNCLCC French SARCOMA Group : GETO multicenter randomized phase II study of Gemcitabine (G) versus Gemcitabine and Docetaxel (G+D) in patients with metastatic or relapsed leimyosarcoma (LMS). F. Duffaud, B. Bui, N. Penel, A. Cioffi, N. Isambert, J.Y. Blay, D. Cupissol, M. Jimenez, A. Rey, P. Pautier ; Abstract n III. GERICO 04 poster SIOG 2008 : Montréal (CANADA) octobre 2008 Biweekly Docetaxel as first line chemiotherapy (CT) regimen in elderly metastatic breast cancer (MBC) patients with impact on autonomy as main endpoint: a FNCLCC Gerico Group Phase II multicentre trial. V. Girre, F. Rousseau, E. Blot, S. Gourgou-Bourgade, F. Gouttenoire, J. Geneve, S. Delaloge Critical Reviews in Oncology/Hematology, Vol. 68, Supplement 2, October 2008, page S 45. GERICO 06 communication orale Doxorubin-based adjuvant chemotherapy for elderly patients with hormone receptors negative breast carcinoma: a French geriatric oncology group (GERICO) phase II multicentric program. M. Debled, V. Girre, C. Mertens, E. Blot, F. Rousseau, S. Abadie, L. Uwer, E. Bourbouloux, E. Fourme, F. Gouttenoire, E. G. Brain Critical Reviews in Oncology/Hematology, Vol. 68, Supplement 2, October 2008, page S 24-S 25. IV. GERICO 04 poster ESMO 2008 : Stockholm (Suède) sept 2008 Biweekly Docetaxel as first line chemotherapy (CT) regimen in elderly metastatic breast cancer (MBC) patients with impact on autonomy as main endpoint: a FNCLCC Gerico Group Phase II multicentre trial. V. Girre, F. Rousseau, E. Blot, S. Gourgou-Bourgade, F. Gouttenoire, J. Geneve, S. Delaloge. Annals of Oncology 19, Supplement 8, 2008, page viii208- viii210, Abstract n 654 P. GERICO 06 poster Impact on Autonomy as Main Endpoint of Anthracyclines-Based Adjuvant Chemotherapy (CT) in Women Over 70 Year-Old (yo) with Endocrine Non Responsive Breast Carcinoma (BC): a French Geriatric Oncology Group (GERICO) Phase II Multicentre Program. E. G. Brain, C. Mertens, F. Rousseau, V. Girre, E. Blot, S. Abadie, E. Fourme, S. Luneau, F. Gouttenoire, M. Debled. Annals of Oncology 19, Supplement 8, 2008, Page viii208- viii210, Abstract n 653 P. V. ESTRO 2008 : Göteborg (Suède) sept 2008 ACCORD 03 communication orale Induction chemotherapy (ICT) and dose intensification of the radiation boost in locally advanced anal canal carcinoma (LAACC) : definitive analysis of the intergroup ACCORD 03 trial (Fédération National des Centres de Lutte Contre le Cancer Fondation Française de cancérologie Digestive). D. Peiffert, J.P. Gérard, M. Ducreux, C. Lemanski, E. François, M. Giovannini, F. Cvitkovic, X. Mirabel, O. Bouché, E. Luporsi. Radiotherapy & Oncology, Vol. 88, Supplement 2, September 2008, page S 20, Abstract n 65. ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 communication orale Preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer. Preliminary safety results of the ACCORD 12/0405 PRODIGE-2 randomized trial. J.P. Gérard, D. Azria, S. Gourgou-Bourgade, I. Martel- Laffay, C. Hennequin, P. L. Etienne, E. François, V. Vendrely, G. De Laroche, C. Montoto-Grillot. Radiotherapy & Oncology, Vol. 88, Supplement 2, September 2008, page S 86, Abstract n 270. Publications 86 RappoRt d'activité

45 Collaborations Collaborations collaborations nationales Bilan fin essais Progige dont 5 promus par le Bect de la fnclcc partenariat prodige N PRODIGE Nom étude Promoteur Statut Le groupe des tumeurs digestives de la FNCLCC collabore depuis des années avec des groupes académiques tels que la FFCD, le GERCOR, la SFRO, l EORTC etc PRODIGE 1 Côlon PETACC 8 FFCD En cours d inclusion PRODIGE 2 ACCORD 12/0405 FNCLCC fermé PRODIGE 3 Œso néoadj. Marseille En cours d inclusion PRODIGE 4 ACCORD 11/0402 FNCLCC En cours d inclusion En juin 2006, la FFCD et le groupe des tumeurs digestives de la FNCLCC se sont rapprochés pour créer le partenariat PRODIGE. PRODIGE 5 ACCORD 17/0707 FNCLCC En cours d inclusion PRODIGE 6 Œso M+ FFCD En négociation Collaborations FFCD 2 Conseils Scentifiques par an les objectifs sont : - d élaborer et conduire de grandes études nationales et internationales permettant de répondre rapidement à des questions stratégiques de cancérologie digestive. - de rendre plus visibles les actions entreprises par les deux groupes vis-à-vis des interlocuteurs institutionnels et industriels. - de conduire des essais stratégiques de phase III nationaux et internationaux, et certains essais de phase II randomisés. - d impliquer en amont de la conception des essais tous les spécialistes intéressés dans des groupes de travail. l organisation : 11 sous groupes et 1 Conseil scientifique commun FNCLCC 2 copil par an PRODIGE 7 ACCORD 15/0608 FNCLCC Démarrage PRODIGE 8 LAP07 GERCOR Ouverture en cours PRODIGE 9 Côlon SUMAV FFCD Protocole finalisé PRODIGE 10 PRODIGE 11 Carcinome hépatocellulaire Phase II GONEXT Carcinome hépatocellulaire Pravastatine versus placebo CLCC Montpellier FFCD Ouverture en cours Protocole en écriture PRODIGE 12 ACCORD 18/0308 FNCLCC Protocole en écriture Les principes qui président au fonctionnement du groupe PRODIGE sont : - des règles de publication communes et obligatoires pour toutes les études Prodige. - des règles de fonctionnement précisées grâce à une charte de partenariat. - Une dynamique de recrutement des études randomisées très forte permettant de clore les inclusions avant la date théorique. - Une forte créativité des 11 sous-groupes : foie, colorectal métastatique, côlon adjuvant, pancréas, rectum, œsophage, estomac, voies biliaires, canal anal, tumeurs endocrines, tumeurs digestives rares. - Deux conseils scientifiques communs par an, assurant la pérennité de ce partenariat. - Un poids et une visibilité croissante auprès de l industrie comme interlocuteur unique dans le monde de l oncologie digestive. - de fortes relations inter-personnelles qui permettent de faire avancer et améliorer ce partenariat. Collaborations Phases II Phases II randomisées / Phases III Phases II CCP : Promotion FFCD ou FNCLCC Etude de phase II faites indépendamment par les deux groupes Concurrence possible car ciblent parfois les mêmes patients 88 RappoRt d'activité

46 Collaborations Collaborations Collaborations internationales Deux nouveaux essais dans le PACS SEIN vont être lancés dans un milieu international : Le PACS 07 (MINDACT) Le PACS 08 (TAVIX) Cet essai qui a bénéficié des fonds européen du 7 ème PCRD (projet Transbig) et qui est coordonné par l EORTC avec une promotion française déléguée au BECT. Cet essai qui concerne une population à risque de cancers du sein va être lancée en France puis sa réalisation va s étendre à d autres pays tels la Belgique, le Canada (NCI) et les Etats-Unis (groupe NCCTG dirigé par Edith Perez). Un groupe espagnol serait également intéressé par cette étude. Cette étude débutée en France en février 2005 avait été également ouverte en Suisse et Italie et devait impliquer le Royaume-Uni. Suite à la survenue de deux décès toxiques consécutifs à deux pneumopathies (l une infectieuse - pneumocystose - et l autre interstitielle), un Comité de surveillance a statué sur la suspension des inclusions fin août Avec le recul et les données recueillies, l essai avait été définitivement clos aux inclusions en patientes avaient été incluses par 4 centres français (Institut Paoli - Calmettes, Institut Curie, Centre H. Becquerel, Institut Gustave Roussy). - Un poster a été présenté lors du Congrès de l ESMO - Stockholm 2008 ainsi que lors du Congrès International d Oncogériatrie de la SIOG- Montréal Les résultats seront également présentés lors d une session Poster au prochain congrès international de Gériatrie-Gérontologie IAGG-Paris L étude PROTEGE 01 (Lung Art) Cet étude de radiothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules va concerner de nombreux pays : un groupe espagnol s est joint à cette étude ainsi que l EORTC. D autres essais internationaux poursuivent leur recrutement tels Euro- Ewing et SARCOME 08 ; ce dernier est un essai intergroupe coordonné par l EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC STBSG) en collaboration avec plusieurs groupes sarcomes européens incluant les groupes Italien (ISG), Espagnol (GEIS) et Français (GSF-GETO) - avec le concours de la FFCD - et au total la participation de 12 pays dans le monde. Collaborations Dans l essai de chimioprévention IBIS 2, la FNCLCC collabore étroitement avec le Queen Mary Hospital et maintient son rôle prépondérant dans les inclusions de patientes depuis l ouverture de l essai (3ème groupe recruteur derrière l Allemagne et l Angleterre). Collaborations Dans l essai GETUG 13 de stratégie adaptée au pronostic chez des patients atteints de tumeurs germinales non séminomateuses disséminées de mauvais pronostic, la participation du MDA Anderson et du NCI de Bratislava (Slovaquie) permet un recrutement satisfaisant dans cette pathologie orpheline. GERICO 04 Cet essai international de phase II se proposait d évaluer l impact sur l autonomie des activités de la vie instrumentale et quotidienne (définie selon l'indice IADL et ADL) d une chimiothérapie par docétaxel administrée toutes les 2 semaines dans le traitement du cancer du sein métastatique chez la femme âgée de plus de 70 ans. 90 RappoRt d'activité

47 CLCC Bilan de la recherche clinique au sein des CLCC en 2008 CLCC bilan d activité de la recherche clinique pour l année patients au total (en moyenne 518 patients par CLCC) ont été inclus dans un essai clinique (en moyenne 121 essais étaient ouverts par les CLCC). TABLEAu 1 : Description générale L es indicateurs mis en œuvre par le BECT, témoin de l évolution de la recherche clinique au sein des CLCC, traduisent une augmentation de plus de 12 % de cette activité pour l année 2008 avec un taux global d inclusion des malades dans les recherches biomédicales, pour les 20 CLCC, de 11,29 % (3.17 % à %). Nombre de CLCC évaluables : 20 Patients inclus Essais ouverts Patients par essais Total ,3 Moyenne/CLCC +/- SD 518 +/- 317 Médiane/ CLCC (extrêmes) 436 ( ) 121 +/ (44-239) 4 +/- 1 4 (1-8) Ces patients représentent en moyenne 10,77 % (+/ %) de la file active des patients hospitalisés pour un cancer dans les CLCC. TABLEAu 2 : Proportion de patients inclus dans un essai clinique par rapport au nombre de patients hospitalisés pour cancer Nombre de CLCC évaluables : 20 File active des patients hospitalisés pour cancer % inclus dans un essai Total ,29 % Moyenne/CLCC +/- SD / Médiane/ CLCC (extrêmes) ( ) 10,77 % +/- 3,02 % 10,23 % (3,17 % - 15,77 %) Le détail des patients inclus dans un essai clinique par les CLCC est présenté dans le tableau 5. 72,6 % des patients ont été inclus dans des essais dont le promoteur est académique (voir tableau 4), représentant 7524 patients. C L C C L activité de recherche clinique au sein des CLCC est suivie au niveau du BECT à l aide de trois types d indicateurs. L évolution de ceux-ci démontre la très bonne évolution de l année RappoRt d'activité

48 CLCC CLCC Bilan de la recherche clinique au sein des CLCC en 2008 Bilan de la recherche clinique au sein des CLCC en 2008 Indicateur n 1 Le pourcentage de patients hospitalisés inclus dans un essai clinique 11,29 % des patients hospitalisés pour un cancer ont été inclus dans un essai clinique en 2008 versus 10.2 % en 2007 et 8.5 % en tableau 3 : Suivi des indicateurs sur 3 ans Indicateur n 2 Le pourcentage de patients inclus dans un essai institutionnel 72,6 % des patients ont été inclus dans un essai institutionnel en 2008 versus 74 % en 2007 et 70 % en Nombre total de patients inclus dans un essai clinique Nombre total de patients inclus dans un essai institutionnel Nombre total de patients inclus dans un essai industriel Année Indicateur n 3 Année Année Le pourcentage de patients inclus dans un essai industriel 27,4 % des patients ont été inclus dans un essai clinique industriel en 2008 versus 26 % en 2007 et 30 % en Les réunions biannuelles des responsables d unité de recherche clinique des CLCC : En 2008, les thèmes abordés lors des deux réunions de l année (le 15 janvier 2008 et le 07 juillet 2008), rassemblant les vingt responsables des Unités de Recherche Clinique, ont été les suivants : Nombre CLCC évaluables (20) nbre patients inclus Promoteur académique nbre essais ouverts % patients inclus dans un essai clinique institutionnel Promoteur industriel nbre patients inclus nbre essais ouverts TOTAL MOYENNE/CLCC +/- SD TABLEAu 4 : Typologie par promoteur d essais thérapeutiques réalisés dans les CLCC 376 +/ / ,5 % +/- 12 % 142 +/ /- 22 C L C C Un point concernant la réglementation des collections d échantillons biologiques par Maître Thomas Roche. Les nouvelles réglementations pour les recherches biomédicales 1 ère partie : portant sur les médicaments à usage humain 2 nde partie : portant sur les dispositifs médicaux et pour les recherches ne portant par sur des produits de santé par Mme Elisabeth Hulier (BECT/FNCLCC). Les indicateurs MERRI de la recherche clinique par Mme Sandrine Boucher (FNCLCC) et par le Dr Catherine Grenier (FNCLCC). Les conflits d intérêts par le Pr François Eisinger (Institut Paoli-Calmettes) Le logiciel SIGREC par M. Emmanuel Reyrat (FNCLCC) Les actualités : Les inclusions des CLCC en 2007, Le Comité de Patients. MEDIANE/CLCC (extrêmes) % C L C C 94 RappoRt d'activité

49 CLCC CLCC Bilan de la recherche clinique au sein des CLCC en 2008 Bilan de la recherche clinique au sein des CLCC en 2008 Centres de Lutte Contre le Cancer (CLCC) File active patients cancéreux (source PMSI) patients inclus dans les essais cliniques en 2008 Total patients inclus dans un essai clinique Total essais ouverts Total patients/ essai ouvert % patients hospitalisés et inclus dans un essai clinique nbre patients inclus Promoteur académique nbre essais ouverts % patients inclus dans un essai clinique institutionnel Promoteur industriel nbre patients inclus Centre Paul Papin ,24 15,77 % ,40 % Institut Bergonié ,74 15,58 % ,19 % Institut Gustave Roussy ,12 14,40 % ,50 % Centre Léon Bérard ,49 14,06 % ,48 % Institut Curie ,06 13,01 % ,45 % Centre Antoine Lacassagne Centre François Baclesse ,56 12,93 % ,82 % ,47 12,90 % ,67 % nbre essais ouverts Les programmes hospitaliers en recherche clinique (PHRC) en 2008 En 2008, 2 PHRC ont été obtenus pour des essais promus par le BECT dans le PAC Accord : Deux par le ministère de la Santé publique : - au Centre Alexis Vautrin (Pr Thierry CONROY) pour le projet ACCORD 17/0707 intitulé : «Etude de phase II-III comparant la radiochimiothérapie avec le schéma FOLFOX à la radiochimiothérapie par 5FU-cisplatine (schéma HERSKOVIC) en traitement de première ligne du cancer de l œsophage inopérable» - au centre Eugène Marquis (Dr Eveline BOUCHER) pour le projet ACCORD 18/0803 intitulé : «Essai de phase III multicentrique randomisé, comparant l effet d une chimiothérapie adjuvante de 6 mois par gemcitabine-oxaliplatine à 85mg/m² (GEMOX 85) à une surveillance, chez des patients opérés d un cancer des voies bilaires». Centre Eugène Marquis ,42 11,62 % ,94 % Institut Jean Godinot ,56 11,24 % ,56 % Centre G-François Leclerc ,58 10,43 % ,41 % Centre Val d'aurelle ,32 10,04 % ,14 % Centre Oscar Lambret ,14 9,67 % ,37 % Centre René Gauducheau ,39 9,66 % ,78 % Institut Paoli Calmettes ,99 9,19 % ,20 % Centre René Huguenin ,87 9,16 % ,64 % Centre Alexis Vautrin ,69 8,77 % ,90 % Centre Henri Becquerel ,85 8,46 % ,67 % Centre Claudius Regaud ,26 8,00 % ,00 % C L C C Centre Jean Perrin ,67 7,31 % ,06 % Centre Paul Strauss ,43 3,17 % ,44 % C L C C TOTAL ,30 11,29 % ,65 % Moyenne/CLCC ,77 % ,53 % /-SD ,02 % ,91 % Médiane ,23 % ,18 % MIN ,17 % ,44 % MAX ,77 % ,06 % RappoRt d'activité

50 Observatoire du médicament Observatoire du médicament Médicaments onéreux : le bon usage se consolide L Observatoire du Médicament a réalisé une enquête sur les prescriptions des molécules les plus onéreuses dans les 20 CLCC. Les résultats montrent que, dans la grande majorité des cas, les prescriptions sont conformes aux recommandations et aux connaissances scientifiques. Créé en 2004, l Observatoire du médicament s inscrit dans une démarche qualitative qui vise à apprécier la pertinence des prescriptions, l objectif étant à la fois de s assurer le bon usage des médicaments anticancéreux (hors GHS) les plus coûteux au sein des Centres de lutte contre le cancer (CLCC) et de justifier leur usage auprès des autorités de tutelle. L Observatoire du médicament réalise deux enquêtes tous les ans auprès des pharmaciens de chaque CLCC. L analyse des résultats obtenus est effectuée par un collège d experts réunissant des pharmaciens et des médecins oncologues. Ces résultats sont également diffusés auprès des directeurs et secrétaires généraux des centres, ainsi qu aux présidents des comités de médicaments. Ils peuvent donc alimenter, au sein de chaque CLCC, les discussions sur le coût des molécules, leur remboursement et les bonnes pratiques médicales. Les enquêtes portent sur une période limitée de temps, une semaine, pendant laquelle les pharmaciens sont chargés de remplir des fiches décrivant la totalité des prescriptions des molécules étudiées. Ces fiches renseignent sur les indications cliniques, la posologie et les modalités d administration. Elles comprennent également l opinion du pharmacien sur le bon usage de chaque prescription, en fonction des référentiels mis à jour avant chaque sondage et de la grille d analyse élaborée dans le cadre de l Observatoire. Cette grille distingue trois catégories d utilisation des médicaments 1- Les prescriptions en «situation scientifiquement reconnue». Elles correspondent aux ordonnances en conformité avec les autorisations de mise sur le marché (AMM) et aux anticipations d extension d AMM sur la base de publications référencées. 2- Les prescriptions en «situation scientifiquement acceptables». Celles-ci sont concordantes avec des résultats d essais de phase III publiés ou présentés en congrès internationaux ; ou avec une indication validée par une méta-analyse ; ou ayant fait l objet d un consensus d experts. 3- Les prescriptions en «situation non reconnue», qui ne répondent pas aux critères précédents. Parmi ces prescriptions, deux sous-catégories (IIIA et IIIB) sont distinguées. Cela permet de différencier celles qui sont «à justifier», aux vues des informations spécifiques du dossier médical des patients concernés, de celles qui sont «non justifiables» qui relèvent du mésusage. Chacune des fiches classées dans l une ou l autre de ces sous-catégories est revue par le collège d experts qui a la possibilité, au regard des dernières connaissances scientifiques disponibles, de les reclasser dans une autre catégorie. Observatoire du médicament 98 RappoRt d'activité

51 Observatoire du médicament Observatoire du médicament I Situation scientifiquement reconnue - AMM. - AVIS FAVORABLE DE LA COMMISSION D'AMM DE L'AFASSPS SUR L'EXTENSION D'INDICATION. - Anticipation d'extension d'amm sur données motivées. - Au moins une étude de phase III randomisée, publiée dans une revue internationale avec comité de lecture avec un rapport bénéfice/risque non inférieur au traitement de référence. L Enquête 2008 II Situation scientifiquement acceptable - Etude de phase III présentée oralement à un congrès international, avec comité scientifique de lecture (ASCO, ESMO, ASTRO, San Antonio,...). - Indication validée par une méta-analyse. - Association autre que prévue dans l'amm : phase III randomisée ou avis d'experts. - Ligne x-1 : si phase II randomisée concluante. - Ligne x+n : avis d'experts. - Posologie hors AMM si avis d'experts. - Une étude de phase II publiée. - Poster présenté à un congrès international. - Association / posologie différente non validée. - Adjuvant si li médicament a l'amm en situation métastatique. - Autre ligne que l'indication AMM. III Situation non reconnue - Utilisation relevant d'une contre-indication ou d'une mise en garde / précaution d'emploi. - Traitement ciblé sans mise en évidence de l'expression de la cible (ex : Herceptin ). - Indication pour laquelle une étude de phase III randomisée, publiée dans une revue internationale avec comité de lecture avec un rapport bénéfice / risque inférieur au traitement de référence. - Autre organe sans étude de phase III publiée. En juin 2008, les 218 fiches concernant des prescriptions réalisées hors du cadre d un essai thérapeutique (ce qui représente environ 9% de l ensemble des fiches colligées) n ont pas été retenues pour l analyse. Sur les fiches renseignées, (soit 56,4%) concernent une situation scientifiquement reconnue, 672 (soit 31,1%) une situation considérée comme acceptable selon le référentiel de bon usage, et 272 fiches (soit 12,6%), des prescriptions non reconnues dont 59 (2,7%) jugées non justifiables. Pour 11 fiches, cette donnée est manquante. Un premier critère de qualité concerne le pourcentage de prescriptions jugées «scientifiquement reconnues» ou «acceptables» : 87,5 % des prescriptions rentrent ainsi dans les catégories 1 et 2 du classement ce qui représente un bon chiffre global de bon usage de ces médicaments. La Figure 1 présente le pourcentage de prescriptions jugées scientifiquement reconnues ou acceptables (classement des centres sur les valeurs brutes) Les centres sont classés à partir des valeurs brutes obtenues de ces pourcentages. La ligne horizontale représente la médiane de la distribution observée parmi les 20 centres. Une seule enquête a été réalisée en juin 2008, durant la semaine du 9 au 14 juin Plusieurs modifications sont intervenues dans la réalisation de celles-ci. Ainsi, une nouvelle molécule a été ajoutée : le premetrexed (Alimta ). Par ailleurs, les référentiels établis par l Inca, sur la cancérologie digestive, l oncologie thoracique et les cancers du sein ont été utilisés par les pharmaciens pour évaluer l usage des médicaments. Enfin les fiches produits ont été actualisées par les experts en fonction des nouvelles indications AMM et des nouvelles données de la littérature. Cette enquête a porté sur six molécules : Gemzar, Herceptin, Taxotère, Avastin, Erbitux et Alimta. Dans les 20 centres, les pharmaciens ont colligé un nombre total de fiches. Ceci monte à environ le nombre de fiches collectées depuis le début de ces enquêtes, en avril 2005 (voir tableau 1) : 100% médiane : 89,9 % 73,9 74,8 75,3 76,2 Figure 1 79,6 84, ,9 89,1 89,5 90,2 90,9 91, ,6 94,5 96,1 97,5 98,7 100 tableau 1 : Liste des sondages et des molécules étudiées pour la fnclcc entre 2005 et % Molécules étudiées Avril 2005 Novembre 2005 Juin 2006 Novembre 2006 Mai 2007 Novembre 2007 Juin 2008 CAMPTO ELOXATINE Observatoire du médicament GEMZAR HERCEPTIN TAXOTERE ERBITUX Observatoire du médicament AVASTIN ALIMTA 43 TOTAL N=1514 N=1968 N=2046 N=2197 N=1832 N=1888 N=2174 Centre 18 Centre 11 Centre 10 Centre 8 Centre 13 Centre 9 Centre 3 Centre 1 Centre 12 Centre 7 Centre 17 Centre 2 Centre 19 Centre 5 Centre 16 Centre 14 Centre 15 Centre 4 Centre 6 Centre RappoRt d'activité

52 Observatoire du médicament Il apparaît qu au cours de cette enquête, la médiane de l indicateur (chiffre intermédiaire autour duquel se répartissent autant de centres au dessus qu en dessous) est située à 89,9% (moyenne = 88,1%). Le second critère de qualité concerne les pourcentages de prescriptions III B considérées comme du «mésusage». C est pour bien préciser la pertinence de l évaluation de ces cas que les fiches appartenant aux catégories III A et III B ont été revues par les experts oncologues ( soit pour cette enquête, 272 fiches ). Le tableau ci-dessous montre que seuls 3 centres dépassaient la barrière des 5 % de prescriptions jugées «non justifiables». tableau 2 : Prescriptions classées III A et III B (NR) Situation à justifier Situation non justifiable Sous-total Total n n % n % n % n % Centre 1 (4) ,7 % ,7 % % Centre ,3 % 1 0,8 % 11 9,1 % % Centre ,3 % 1 0,6 % 20 13,0 % % Centre ,5 % 1 2,5 % % Centre ,0 % ,0 % % Centre ,3 % ,3 % % Centre 7 (1) ,3 % 2 2,1 % 10 10,4 % % Centre ,0 % 4 4,8 % 20 23,8 % % Centre 9 (3) ,3 % 6 4,3 % 22 15,6 % % Centre ,7 % ,7 % % Centre ,8 % 9 8,4 % 27 25,2 % % Centre ,0 % 1 0,9 % 12 10,9 % % Centre ,1 % 5 5,4 % 19 20,4 % % Centre ,3 % 2 2,2 % 5 5,5 % % Centre ,9 % 1 1,0 % 4 3,9 % % Centre ,4 % ,4 % % Centre ,3 % 4 2,4 % 16 9,8 % % Centre 18 (3) ,3 % 19 12,2 % 40 25,6 % % Centre ,5 % 3 2,4 % 11 8,9 % % Centre % TOTAL ,6 % 59 2,7 % ,5 % % Les résultats de cette enquête consolident la notion de bonne prescription des molécules onéreuses dans les Centres de lutte contre le cancer Observatoire du médicament Observatoire du médicament 102 RappoRt d'activité

53 Recherche translationnelle Recherche translationnelle L a recherche translationnelle est le deuxième grand axe de développement du BECT. Il s agit d une recherche de laboratoire qui permet une application rapide des techniques innovantes au lit du malade. Toutes les études promues par le BECT doivent maintenant prévoir une collecte de tumeurs et/ou de prélèvements sanguins qui permettront la mise en place de programmes de recherche translationnelle. Recherche de transfert Essai ACCORD 13 Cette étude annexe avait pour objectif : De déterminer l influence des polymorphismes des gènes impliqués dans le métabolisme du fluorouracile (5FU), de la capécitabine et de l irinotecan, et du gène HER-1 (EGFR) (variant R497K, polymorphisme de répétition (CA)n de l intron 1), sur la toxicité et la réponse au traitement chez des patients traités pour un Cancer colo-rectal métastatique (CCRM) en première ligne ; D évaluer l intérêt de la mesure, avant et au cours du premier cycle de traitement, du taux de cellules endothéliales circulantes (CEC) et du taux d ARNm [CD146] circulant, pour la prédiction précoce de l efficacité du traitement (taux de réponse, survie globale et survie sans progression). De constituer une banque d ADN, d ARN et de cellules mononucléées circulantes ; D identifier de façon prospective, sur une cohorte homogène de patients atteints de CCRM non pré-traités, des biomarqueurs pharmacogénétiques et pharmacodynamiques prédictifs de l efficacité et de la tolérance de deux schémas de biochimiothérapie modernes, associant fluoropyrimidine, irinotecan et bevacizumab. En particulier, les biomarqueurs candidats à la prédiction de la réponse pourront être évalués sur deux groupes de patients (répondeurs versus non répondeurs) escomptés équilibrés puisque le taux de réponses attendues est de l ordre de 50 % avec les deux schémas. Dans les centres participants et chez les patients consentants, ont été réalisés : Pour l étude pharmacogénétique : un prélèvement de 10 ml sang veineux périphérique à J1 avant une cure de chimiothérapie. Pour les CEC, un prélèvement de 10ml de sang veineux à J1 (avant traitement), à J8 (facultatif) et avant le début de la 2 e cure (J15 [FOLFIRI] ou J22 [XELIRI]). Les CEC, identifiées par le phénotype CD45 -, CD31 +, CD146 +, 7-aminoactinomycine -, ont été quantifiées en cytométrie de flux 4 couleurs dans 1 ml de sang total, afin d'accumuler un grand nombre d'événements (jusqu'à 5 x 10 6 par test), selon une méthode validée antérieurement (J Immunol Methods 2008). Les résultats ont été corrélés aux caractéristiques des patients et au critère de jugement principal (tests de Wilcoxon, de Fisher et de tendance). R e c h e r c h e translationnelle 104 RappoRt d'activité

54 Recherche translationnelle Recherche translationnelle Essai ACCORD 14 L objectif de cette étude translationnelle est d identifier, dans le cadre de cet essai prospectif, les facteurs prédictifs biologiques de la réponse (réponse histologique complète) et de la toxicité de la radiochimiothérapie associée à un anticorps monoclonal, le cetuximab. Cette étude des facteurs prédictifs biologiques de réponse aux traitements est optionnelle dans tous les centres investigateurs. Elle est composée de trois parties : Pour chaque patient inclus dans le protocole, lors d un prélèvement sanguin effectué pour le contrôle des paramètres biologiques standards avant l administration d une chimiothérapie, il sera également prélevé 10 ml de sang veineux périphérique. Cette étude des caractéristiques de l individu potentiellement prédictives de l efficacité et de la toxicité de la radiochimiothérapie était optionnelle pour tous les centres participants. Elle a consisté en un prélèvement de 10ml de sang veineux périphérique. 311 patients ont été prélevés. L extraction des ADN est déjà bien avancée, et le passage sur les puces pharmacogénétiques est prévu l an prochain. Pour chaque patient, lors de l endoscopie digestive basse entrant dans le cadre du staging pré thérapeutique et/ou de la détermination du statut KRAS, il sera réalisé huit prélèvements biopsiques endoscopiques pré-thérapeutiques sur le tissu tumoral (2 pour l'inclusion en paraffine et 6 pour l immersion en RNA later) et trois prélèvements biopsiques endoscopiques pré-thérapeutiques en muqueuse saine : Deux des huit prélèvements sur le tissu tumoral et un des 3 prélèvements en muqueuse saine seront inclus en paraffine. Six des huit prélèvements sur le tissu tumoral et deux des 3 prélèvements en muqueuse saine seront immergés en RNA later. Essai ACCORD 12 L objectif de cette étude biologique est d identifier, dans le cadre de cet essai prospectif randomisé, les facteurs prédictifs biologiques de réponse et de toxicité de la radiothérapie et de la radiochimiothérapie. R e c h e r c h e translationnelle Cette étude permettra : De sélectionner sur un grand nombre de patients les facteurs constitutionnels et tumoraux les plus discriminants pour prédire la toxicité et la réponse au traitement. Une meilleure compréhension des mécanismes de sensibilité et de résistance à la radiochimiothérapie qui constituera une première approche vers un traitement plus individualisé. A terme, le but serait de proposer un traitement «à la carte» pour chaque patient en fonction des facteurs génétiques et épigénétiques considérés, à l issue de cette étude, comme pertinents pour prédire l efficacité et la toxicité de la radiochimiothérapie. Ce travail pourrait en particulier permettre de mieux orienter le choix du traitement préopératoire optimal définissant les malades à qui il faudrait proposer une radiothérapie préopératoire intensifiée par une chimiothérapie et ceux chez qui une radiothérapie seule suffirait. R e c h e r c h e translationnelle 106 RappoRt d'activité

55 La lettre d'information aux patients FCPRCC Fédération des Comités de patients en Recherche Clinique en Cancérologie (FCPRCC) Initiative commune de la Ligue nationale contre le cancer et de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, les Comités de patients en Recherche Clinique en Cancérologie ont fêté leur dix années d existence. C est en effet en 1998 que le premier Comité de patients pour la Recherche Clinique en Cancérologie a vu le jour, avec pour objectif général de favoriser l implication des patients dans la recherche clinique sur les cancers et de faire en sorte qu ils soient de véritables partenaires des médecins. Pour cela, les membres du Comité ont estimé que l information délivrée aux patients était un élément crucial dans la relation d un malade avec un médecin lui proposant de participer à un essai. Le Comité a donc mis en place une procédure de relecture des protocoles d essais qui s attache notamment à améliorer la note d information remise aux patients avant toute entrée dans un essai. Grâce à ce travail d échange entre les promoteurs et les investigateurs d essais, l information des patients a connu une amélioration sensible. De plus, cet échange a contribué à davantage sensibiliser le corps médical aux problématiques propres aux patients. Bilan de 10 ans de consultations des comités sur les protocoles d essais Conception-Rédaction : Franck FONTENAY, RCP Communication Comité Editorial : Sylvia ACHIN, Nicole ALBET, Corinne DENONFOUX, Jean-Pierre ESCANDE, Dr Jean GENEVE, Marta JIMENEZ, Dr Françoise MAY-LEVIN, Impression : IDEM 41 Depuis la création du premier Comité de patients, pas moins de 152 protocoles d essais ont été relus. Au total, les membres des Comités ont émis 1149 commentaires à l attention des investigateurs La lettre d'information aux patients janvier n 12 [ Les résultats de l enquête SATIS 04 ] Les bénéfices associés à la participation à un essai thérapeutique Les femmes ayant participé à un Un groupe essai, comprenant 201 patientes ayant accepté de participer à essai tendent à être globalement l essai PACS 04 ou PACS 05 (3), essais mis plus satisfaites de leur prise en en œuvre par le BECT (Bureau d Etudes charge médicale, notamment Cliniques et Thérapeutiques) ; dans la communication avec Un groupe témoin, réunissant 188 leur médecin. Tel est le principal femmes auxquelles leur médecin n avait pas proposé d entrer dans un essai ; résultat d une importante enquête sur la perception des patientes visà-vis des essais thérapeutiques, tes qui n avaient pas accepté d entrer Un groupe refus, regroupant 66 patien- dans un des essais PACS 04 ou PACS 05. enquête réalisée avec le concours de la Fédération des Comités de Les femmes qui ont participé à l enquête SATIS 04 étaient âgées en moyenne de patients et du BECT. 50 ans. 80 % d entre elles vivaient en couple et 74 % exerçaient une activité uelles sont les raisons qui conduisent professionnelle. à accepter de participer à un essai Qthérapeutique? Quel est l impact de Les informations ont été recueillies à cette participation sur la satisfaction des l aide d auto-questionnaires adressés à patients vis-à-vis de leur prise en charge? trois reprises au domicile des patientes : Telles sont les deux principales questions au cours du mois suivant la première explorées par l enquête SATIS 04 qui a été cure de chimiothérapie, au septième réalisée par l unité UMR 379 de l Inserm mois de leur traitement, enfin un an (Institut Paoli Calmette, Marseille), en après le début de la chimiothérapie. Les partenariat avec le Comité de Patients questionnaires portaient essentiellement de la Fédération Nationale des Centres sur l état psychologique, le soutien social de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) et et familial, l attitude vis-à-vis des essais de la Ligue Nationale Contre le Cancer. cliniques et la satisfaction à l égard des Les résultats de cette enquête ont été modalités de la prise en charge médicale. récemment publiés dans deux importantes revues médicales (1, 2). Une communication de meilleure qualité SATIS 04 a été conduite entre février 2002 Le premier volet de l enquête a porté et août 2004 auprès de 455 femmes sur la satisfaction des femmes vis-à-vis suivies pour un cancer du sein et qui de leur prise en charge, selon qu elles recevaient toutes la même chimiothérapie participaient ou non à un essai. Les (le protocole FEC100). Ces femmes étaient patientes ont dans un premier temps été prises en charge dans seize Centres de interrogées au début de leur traitement. Lutte Contre le Cancer et ont été réparties Il ressort que celles auxquelles un essai en trois groupes : a été proposé (qu elles aient ensuite Trait d'union, n 12, janvier Côté Patients L actualité des comités de Patients PoUr La recherche clinique en cancérologie octobre Nombre de protocoles relus entre 2000 et protocoles de recherche ont été relus par les membres de la Fédération des Comités de patients en Recherche Clinique en cancérologie pour l année essais promus par le BECT de la FNCLCC (cancer du sein - inflammatoire et avec métastases cérébrales, cancer de la prostate, cancer anal et sarcome). 17 protocoles ont été soumis par les CLCC (Institut Curie, Institut Paoli-Calmettes, Institut G. Roussy, Centre L. Bérard, Institut Bergonié, Centre V. D Aurelle, Centre. GF Leclerc). 2 essais industriels (ROCHE) ont également été relus : 1 essai dans le cancer du sein inflammatoire (Beverly2), et 1 étude dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique (HAX). Ceci conforte l intérêt de l industrie dans la collaboration avec le Comité de patients dans son rôle d expertise pour la relecture des protocoles. Le temps moyen de relecture est d environ 12 jours sur l ensemble des protocoles, ce qui reste conforme au circuit de relecture prévue dans la procédure de fonctionnement du comité La création de la Fédération des Comités de patients en Recherche Clinique en Cancérologie en 2002 a élargi la portée de ce mouvement à la quasi-totalité des CLCC ainsi qu à des partenaires industriels qui ont voulu se lancer dans cette démarche. s o m m a i r e anniversaire Les 10 ans des Comités de Patients. interview A l origine du premier Comité, le Dr Françoise May-Levin explique le sens de sa démarche. ProtocoLes Bilan de 10 ans de consultations des Comités sur les protocoles d essais. témoignages Des membres de Comités expliquent pourquoi ils se sont engagés et quel bilan ils tirent de leur expérience. Les dix ans des Comités de Patients Une aventure en marche Initiative commune de la Ligue Nationale Contre le Cancer et de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, les Comités de Patients ont dix ans cette année. C est l occasion de revenir sur le travail accompli par les membres de ces comités en faveur des patients participant à des essais thérapeutiques. C est en 1998 que le premier Comité ont estimé que l information délivrée aux patients toute entrée dans un essai. remise aux patients avant Comité de Patients pour la recherche clinique en cancérologie a vu le jour. Avec pour la relation d un malade avec avec les promoteurs et les in- était un élément crucial dans Grâce à ce travail d échange objectif général de favoriser un médecin lui proposant de vestigateurs d essais, l information des patients a connu l implication des patients participer à un essai. dans la recherche clinique sur Le Comité a donc mis en place une procédure de re lec ture plus, cet échange a contribué une amélioration sensible. De les cancers et de faire en sorte qu ils soient de vé ri tables des protocoles d essais qui à davantage sensibiliser le partenaires des médecins. s attache notamment à améliorer la note d information tiques propres aux corps médical aux probléma- Pour cela, les membres du patients. côté patients, octobre Documents publiés en 2008 : Deux nouveaux Trait d Union ont été édités : - N 12 : présentation des résultats de l enquête de satisfaction patients SATIS 04 - N 13 : cancer du sein, présentation des résultats de l essai PACS 04 Des réunions plénières biannuelles ont permis notamment de rappeler aux patients les nouvelles réglementations relatives au prélèvement, à la collection et à l utilisation d échantillons tissulaires au cours des études cliniques. Ainsi que deux numéros de Côté Patients - Mai Octobre RappoRt d'activité C o m i t é d e p a t i e n t s

56 Organigramme Organigramme EQUIPE DIRECTION SCIENTIFIQUE - BECT EQUIPE DIRECTION SCIENTIFIQUE - BECT Dr Jocelyne Bérille Directrice Scientifique tél j-berille@fnclcc.fr Corinne GAMET Assistante de Direction tél c-gamet@fnclcc.fr Narges BEN YOUNES Assistante au BECT Dr Jean GENEVE Directeur du BECT tél j.-geneve@fnclcc.fr ACCORD Digestif FEDEGYN tél n-ben-younes@fnclcc.fr GETUG Urologie SARCOME SEIN Christine REGNAULT Assistante tél c-regnault@fnclcc.fr Christine MONTOTO-GRILLOT Chef de Projets tél c-montoto-grillot@fnclcc.fr Anne Chantal LE GALL Assistante de Projets GERICO Oncogériatrie poumon Fabienne GOUTTENOIRE Chef de Projets tél f-gouttenoire@fnclcc.fr Muriel HABIBIAN Chef de Projets tél m-habibian@fnclcc.fr Cécile LOUVET Assistante de Projets GEP Marta JIMENEZ Chef de Projets tél m-jimenez@fnclcc.fr Anne-Laure MARTIN Chef de Projets tél al-martin@fnclcc.fr Christine PHILIPPE Assistante de Projets Affaires Réglementaires et Assurance Qualité Elisabeth HULIER Responsable Affaires Réglementaires et Assurance Qualité tél e-hulier@fnclcc.fr tél ac-legall@fnclcc.fr Michèle TORRES-MACQUE ARC ACCORD tél m-torres-macque@fnclcc.fr Christine REGNAULT Assistante de Projets tél c-regnault@fnclcc.fr Laurent DELLUC ARC tél l-delluc@fnclcc.fr tél c-louvet@fnclcc.fr Rachida ZANFONGNON ARC tél r-zanfongnon@fnclcc.fr Patricia NEZAN Assistante de Projets tél p-nezan@fnclcc.fr Céline MAHIER-AIT OUKHATAR ARC Coordonnateur tél c-mahier@fnclcc.fr Bochra HACHANI ARC tél b-hachani@fnclcc.fr tél c-philippe@fnclcc.fr Sara GARCIA Assistante de Projets tél s-garcia@fnclcc.fr Christel MESLEARD ARC Coordonnateur tél c-mesleardt@fnclcc.fr Elisabete MENDES Assistante Affaires Réglementaires et Assurance Qualité tél e-mendes@fnclcc.fr Carole DELAVAULT Chargée de la Pharmacovigilance du BECT tél c-delavault@fnclc.fr Sylvie MIJONNET ARC tél s-mijonnet@fnclcc.fr Rida ATMI Technicien Affaires Réglementaires tél r-atmi@fnclcc.fr Karine KOUAKOU Assistante Pharmacovigilance tél k-kouakou@fnclcc.fr Laurence OLIVIER Assistante Pharmacovigilance tél l-olivier@fnclcc.fr organigramme 110 RappoRt d'activité 2008 Didier VENIGER Opérateur de saisie Pharmacovigilance tél d-veniger@fnclcc.fr 111 Organigramme

57 Nous remercions celles et ceux qui, par leur contribution et leur investissement, ont permis de mener à bien la réalisation du rapport d activité du BECT. La Direction de la Communication de la FNCLCC. Responsable de la publication Dr Jocelyne Bérille Conception graphique Pour les photographies documentaires (droits réservés). Interviews réalisées par Franck Fontenay. Imprimé en France sur du papier recyclé. FNCLCC - Juin 2009