Marqueurs du Stress Oxydant et syndrome métabolique :

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1 Marqueurs du Stress Oxydant et syndrome métabolique : J.P. Cristol, T. Sutra, M. Moréna, M. Rouanet, F. Michel EA 4188, Nutrition Humaine, Biodisponibilité, Athérogénese

2 Les marqueurs du Stress Oxydant Antioxydants: SOD, GPx, Catalase, GSH, Vitamines E et C, NO, Caroténoides Oxydants: O 2 -, OH, 1 O 2, H 2 O 2, NO, ONOO -, HOCl, ROO, ROOH Existe-t-il des marqueurs de production d oxydant?. Peut-on apprécier les mécanismes de défense? Existe-t-il des marqueurs de déséquilibre?

3 Production de radicaux libres : Un coproduit du métabolisme énergétique O 2 - Antioxydants Prooxydants

4 Concept du Stress Oxydant : rupture d éd équilibre et toxicité Métabolisme énergétique NADPH Oxydase Activation phagocytaire O 2 - O 2 O 2 - Antioxydants Prooxydants

5 La NAD(P)H oxydase : une famille enzymatique gp91phox Pancreas Humain Neurospora crassa (Bengtsson et al., 2005) (Ray et Shah 2005)

6 Stress Oxydant : Evolution du concept Sensor Hypoxie Glucose Cisaillement Prolifération (CMLV) Bactéricidie Transdifférenciation (CMLV, EC, Mph) Facteur de transcription (NFkB, AP-1, PPARs ) Cytotoxicité / Nécrose (foyer inflammatoire) Proapoptotique (CMLV)

7 Stress Oxydant : Evolution du concept Hypoxie Glucose Cisaillement Prolifération Bactéricidie Transdifférenciation Facteur de transcription Proapoptotique Cytotoxicité / Nécrose ROS Sensor Informatif/inflammation Cytotoxicité

8 Stress oxydant : un amplificateur du signal CYTOKINES LIPID NETWORK + + Agression cellulaire NADPH Oxydase + + AO + NFKB AP-1 Phénotypes CMLV FRO + Dysfonction mitochondriale

9 NADPH oxydase et protéines contractiles sont inversement exprimées A-SM actin SM2 p22phox SMC a actin Smoothelin p22 phox (Itoh; circulation 2002) (West; ATVB 2001)

10 Stress Oxydant et syndrome métabolique: I) Le Concept du Stress Oxydant : un rôle d amplificateur - La production d oxydants est multifactorielle. Le Système NADPH Oxydase/NOX joue un rôle déterminant dans la surproduction - Le stress Oxydant a des actions toxiques, informatives et un rôle de sensor - Les fonctions d amplification jouent un rôle clé dans l athérogénèse (> rôle toxique) II) Le Stress Oxydant et Syndrome métabolique :

11 Le stress oxydant : un acteur du syndrome métabolique? Coagulation HTA Micro -inflammation Stress oxydant Insulino -résistance Insulino -résistance Obésité viscérale Dyslipidémie Inflammation

12 L IR est associée à une surproduction d O 2 - cardiaque Activité spécifique (VG) (mv / VG mg) 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 CTRL * HF coup,mg protéine CTRL p22 phox CT HF (Delbosc et al.; Atherosclerosis 2005) CT HF/HS (T. Sutra, C. Coudray et al.,)

13 Les polyphénols préviennent l expression de la NADPH oxydase et l hypertrophie VG Intensité de l expression C * ** HF HF +ANT Activité spécifique (VG) (mv / VG mg) 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 * ** C HF HF +ANT IMC 3,2 3,1 3 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 C * ** HF HF +ANT * P<0,05 HF vs C ** P<0,05 traités vs HF

14 L inflammation et stress oxydant : intrication avec le syndrome métabolique Mean value of log CRP POLA, n= Number of metabolic disorders (Dupuy et al., gerontology 2007) Superoxide anion Production 250 (% activation) 230 RAVE, n= Number of metabolic disorders (Collaboration Ventura Durant)

15 La restriction calorique module la production de formes réactives de l oxygène Restriction 1000 Cal/j Restriction 1000 Cal/j Dandona et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001.

16 Stress Oxydant et syndrome métabolique: I) Le Concept du Stress Oxydant : vers un rôle d amplificateur - La production d oxydants est multifactorielle. Le Système NADPH Oxydase/NOX joue un rôle déterminant dans la surproduction - Le stress Oxydant a des actions toxiques, informatives et un rôle de sensor - Les fonctions d amplification jouent un rôle clé dans l athérogénèse (> rôle toxique) II) Le Stress Oxydant et Syndrome métabolique : - Le système NADPH Oxydase / NOX est impliqué dans le syndrome métabolique - L activité du système NADPH Oxydase/NOX est cliniquement modulable. III) Des marqueurs en clinique quotidienne?

17 Stress Oxydant : cibles moléculaires Protéines Glucides ADN Lipides Facteurs de Transcription Stress Oxydant AOPP AGEs Bases modifiées Isoprostanes MDA Facteurs de Transcription activés Marqueurs de toxicité cellulaire Marqueurs du rôle informatif?

18 Le Stress Oxydant et équilibre glycémique Monnier et al, JAMA, Avril 2006.

19 Le Stress Oxydant es modulable par les mesures hygiéno-diétetiques chez le Syndrome métabolique Régime et activité physique Régime et activité physique Christian K. et al., J Appl Physiol 100: , 2006.

20 Modulation pharmacologique du stress oxydant et de l inflammation au cours du Syndrome métabolique Sola S et al., Circulation, 2005.

21 Exploration du stress oxydant et syndrome métabolique Glycémie Adipokines I/R AGEs oxldl IsoP AOPP Marqueurs de toxicité MDA VS CRP IL-6 Hs-CRP Glycations Protéines NADPH Oxydase NOX MPO Marqueurs informatifs Panel Cytokines