Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine

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1 Réanimation (1) 19, Hors série 1, - Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine D après la communication de F. Tamion INSERM U IFRMP 3, Service de Réanimation Médicale, CHU de Rouen, Rouen Article rédigé par M. Solignac Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des hydroxyethylamidons (HEA) Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des hydroxyethylamidons (HEA), polysaccharides modifiés, sont définis à partir de leurs caractéristiques physico-chimiques : leur concentration, leur poids moléculaire in vivo et leur taux de substitution molaire correspondant au nombre de groupements hydroxyéthyls par rapport au nombre de molécules de glucose. La motivation initiale qui a conduit à substituer des radicaux hydroxyéthyls sur le glycogène est liée au principe que la substitution protège la molécule de l hydrolyse et prolonge ainsi la durée de vie. La résistance de l HEA à l hydrolyse par l alpha-amylase s exprime aussi par un rapport d hydroxyéthylation en C/C (position des carbones de la molécule de glucose) élevé. Ainsi, plus le poids moléculaire, le taux de substitution molaire et le rapport C/C sont élevés, plus l hydrolyse de l HEA est ralentie. De ce fait, ce type de molécules s accumulent in vivo au niveau plasmatique et tissulaire, avec un impact négatif sur l hémostase (et la fonction rénale). Hydroxyethylamidons (HEA) et fonction rénale Le risque d une atteinte rénale de type hyperoncotique (concentration plasmatique élevée en molécules de haut poids moléculaire), sera majoré par une baisse de la pression hydrostatique glomérulaire liée à une sténose artérielle rénale, ou un état de déshydratation, ou un apport massif de soluté sans cristalloïdes et/ou à l âge. Le risque est également majoré par l utilisation de solutés à forte concentration ou hyperosmolaires, tels : le Dx 1 % (dextran), l HEA 1 % (hydroxyléthylstarch) ou l albumine %. De nombreuses études ont montré un impact négatif de l utilisation HEA notamment de deuxième génération. En comparant un HEA 5/,7 et un HEA 13/., administrés à raison de 5 ml/j (sur 3 jours pour le premier et sur 1 jours pour le second), on observe un effet d accumulation plasmatique marqué, avec une insuffisance rénale aiguë de type hyperoncotique avec l HEA 5/,7. Au contraire, avec l HEA 13/,, on n observe pas d accumulation plasmatique et l élimination rénale est rapide et quasi totale entre le 1 ème et le 15 ème jour (Fig. 1). L étude de Cittanova en 199 [1] chez des transplantés rénaux, dont les donneurs en état de mort encéphalique Auteur correspondant. Adresse mariesolignac@free.fr (Marie Solignac) 1 Société de Réanimation de Langue Française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine HEA 5/,7 Concentration plasmatique après l administration intraveineuse de d HEA 1 % 13/, Mg HEA/ml 8 HEA 13/, Jour 1 Jour 1 8 Accumulation plasmatique après doses répétées 8 7 Temps (h) Absence d accumulation plasmatique avec élimination rénale heures Figure 1. HEA et fonction rénale. D après [1]. avaient été traités, soit par HEA de haut poids moléculaire, soit par gélatine, suggérait que l expansion volémique avec l HEA pouvait être responsable d une détérioration très rapide du transplant, avec des lésions de néphrose osmotique et des concentrations sériques de créatinine significativement plus élevées comparativement au groupe gélatine. Cependant, les lésions rénales observées n étaient pas spécifiques des HEA. Il s agissait en fait de vacuoles tubulaires dans lesquelles aucune molécule d HEA n était retrouvée. Le lien entre HEA et l atteinte rénale n a donc pu être établi. Une étude multicentrique randomisée plus récente [] a de nouveau comparé l impact de l HEA et de la gélatine sur la fonction rénale, chez des patients atteints de sepsis sévère ou de choc septique. Sa conclusion est que l utilisation dans l expansion volémique de HEA % /, (HEA dit de ème génération) constitue un risque indépendant d insuffisance rénale chez ces patients septiques. Ces résultats ne semblent pas applicables à l ensemble des HEA. Une autre étude multicentrique récente [3], dans le sepsis sévère, a randomisé les patients en deux groupes de traitement, à savoir : une insulinothérapie intensive ou conventionnelle et une expansion volémique par HEA de poids moléculaire moyen (Pentastarch /,5) ou par Ringer s lactate. Le critère d évaluation principal de l étude était la mortalité à J8 ; le critère secondaire, la mortalité à J9. Les résultats ont montré une mortalité plus élevée à J9 dans le groupe HEA (p =,9) par rapport au groupe cristalloïde, mais surtout, une morbidité significativement plus élevée (évaluée par le SOFA score), en termes de troubles de la coagulation (p <,1) et d insuffisance rénale aiguë (p =,). Une analyse postérieure des résultats de cette étude, en fonction de la posologie d HEA utilisée ( ou > ml/kg/j), a permis de distinguer deux groupes de survie à J9, avec une amélioration significative (p <,1) chez les patients ayant reçu une dose médiane cumulée basse (8,3 ml/kg soit < ml/kg) par rapport à ceux ayant reçu une dose médiane cumulée haute (13 ml/kg soit > ml/kg). La conclusion de ce travail est finalement sans surprise un impact négatif des HEA de haut poids moléculaire étant fréquent lorsque les règles de prescription ne sont pas respectées. Néanmoins, cette étude a relancé le débat passionné sur les solutés de remplissage Le CRYCO Study Group [], dans une cohorte de plus de 1 patients en sepsis sévère ou choc septique, suivis en unité de soins intensifs, a testé l impact de différents colloïdes et cristalloïdes sur la survenue d évènements rénaux (créatininémie ou indication de dialyse). Il conclut à la nocivité des colloïdes hyperoncotiques sur la fonction rénale (OR de,8 pour les colloïdes artificiels et OR de 5,99 pour l albumine concentrée %) avec un risque majoré sur la mortalité en réanimation et à J8. Enfin, une revue [5] de 1 essais cliniques randomisés ayant utilisé des HEA dans l expansion volémique au cours du sepsis conclut aussi, sur un total de 1 patients, à des effets délétères en termes de mortalité et d atteinte de la fonction rénale. Il faut remarquer ici que tous les essais, à l exception d un seul (HEA % 13/,), avaient utilisé des HEA dit de seconde génération (/,5). Les données expérimentales et cliniques concernant l utilisation d HEA de troisième génération, tels que les HEA % 13/,, apparaissent en effet beaucoup plus encourageantes. Chez le rat, une étude expérimentale [] a ainsi évalué l administration intraveineuse répétée d une dose de,7 g/kg d HEA 1 % 13/, ou d HEA 1 % /,5, durant 18 jours. Il a été mis en évidence dans cette étude des différences significatives (p,1) d accumulation tissulaire entre les produits : à J3, J1, J et 75 % à J5 en faveur de la solution de HEA 13/, (Fig. ). De même, la pharmacocinétique et la tolérance des HEA % 13/, (5 ml) ont été étudiées chez 19 volontaires atteints de dysfonction rénale modérée à sévère (CLcr ou clairance de la créatinine moyenne de 5, ml/mn/1,73 m ) [7]. Les pics de concentration et les temps de demi-vie terminale sont apparus indépendants du niveau de détérioration rénale, ce qui indique une absence d accumulation plasmatique. La quantité d HEA excrétée dans les urines,

3 Rédigé par M. Solignac /d après la communication de F. Tamion Accumulation tissulaire Pourcentage de rétention HEA 13/, HEA /,5-75 % Dose : g/kg sur 18 jours Jours après la dernière administration Figure. Evaluation de l accumulation tissulaire suite à l administration intraveineuse répétée d une dose de,7 g/kg d HEA 1 % 13/, ou de d HEA 1 % /,5. D après []. 7 à 9 heures après l administration IV, était sensiblement la même chez tous les sujets : 59 % de la dose totale pour une CLcr 3 ml/mn et 51 % pour une CLcr < 3 ml/mn. Les concentrations résiduelles plasmatiques après heures sont faibles chez tous les sujets (, mg/ml). Au total, la clairance plasmatique de l HEA diminue moins vite que la CLcr. Les concentrations d amylase avant l étude, étaient inversement corrélées à la CLcr, ce qui peut correspondre à une majoration du catabolisme de l HEA en cas d altération préalable de la fonction rénale. Les conclusions de ce travail sont qu une utilisation de l HEA 13/, chez des patients ayant une altération préalable de la fonction rénale est possible, en l absence d anurie. Une étude clinique chez patients de plus de 7 ans, soumis à une chirurgie cardiaque [8] n a, par ailleurs, relevé aucune différence significative d impact sur la fonction rénale, entre méthodes de remplissage vasculaire reposant soit sur un HEA % 13/, soit sur une gélatine. La même équipe [9] a plus récemment réalisé une étude prospective, randomisée, chez des patients soumis à une chirurgie cardiaque avec une fonction rénale altérée en pré-opératoire (créatinémie entre 1,5 et,5 mmol/l), comparant l impact sur la fonction rénale de stratégies d expansion volémique : HEA % 13/, ou de l albumine humaine à 5 %. Aucune différence significative sur la fonction rénale n a été observée entre ces stratégies de remplissage. Une moindre élévation de la NGAL urinaire (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), marqueur précoce d atteinte tubulaire rénale a été mise en évidence avec l administration de HEA 13/,, ce qui suggère un effet potentiellement protecteur de la fonction rénale. Chez des patients âgés subissant une intervention abdominale majeure, comparant stratégies de remplissage vasculaire : HEA % 13/, ou de l albumine humaine à 5 %, il a été observé une absence d impact négatif sur la fonction rénale, et des effets intéressants sur une baisse de la réponse inflammatoire et de l activation endothéliale sous HEA %13/, [1]. Dans le domaine de la chirurgie abdominale majeure [11], une étude comparant colloïde (HEA % 13/,) et cristalloïde (solution de Ringer s lactate) dans le remplissage vasculaire a montré une augmentation importante de la pression tissulaire en O au bénéfice de l HEA 13/,, soit + 59 % vs 3 %. Ces résultats laissent entrevoir que les HEA de nouvelle génération (13/,) sont susceptibles d améliorer la microcirculation et de ce fait l oxygénation tissulaire. Une étude observationnelle non randomisée (étude SOAP) [1], regroupant 198 unités de soins intensifs européennes, conclut enfin, sur un total de 175 patients ayant reçu des solutions de type HEA 13/, en faible quantité (1l sur j/ patient) que l administration d HEA, par elle-même, n a pas d impact sur la fonction rénale. En revanche, les maladies hémato-oncologiques, l augmentation du score rénal SOFA, le sepsis et/ou la défaillance cardiaque constituent des facteurs de risque indépendants d insuffisance rénale aiguë. Ces données, bien qu observationnelles, doivent, semble-t-il, être intégrées à la réflexion générale sur les effets potentiellement néfastes des HEA sur la fonction rénale. Une dernière étude enfin [13], chez des patients en réanimation après intervention chirurgicale, a comparé sur un an les effets sur la fonction rénale de stratégies de remplissage vasculaire : HEA ( % 13/,) vs gélatine %. Cette étude conclut à une incidence similaire de défaillances rénales aiguës dans les groupes de traitement au total 1383 et 158 patients - avec toutefois, une incidence augmentée de la mortalité en réanimation et des insuffisances rénales aiguës sous l effet de doses cumulées, d HEA comme de gélatine. Hydroxyethylamidons (HEA) et hémostase Les troubles de l hémostase sont une limitation majeure à l utilisation des HEA comme l indique une étude [1] parue

4 Hydroxyéthylamidons : la tolérance en pathologie humaine 5 en 5 qui montre une diminution des concentrations plasmatiques en facteur VIII et en facteur de Willebrand ainsi qu une activation de l interaction plaquettaire, à l origine de troubles majeurs de la coagulation (Fig. 3). L utilisation d HEA pourrait conduire à un syndrome de Willebrand Like. Une méta-analyse de 7 études randomisées [15], chez des patients ayant subi une chirurgie majeure (orthopédique, cardiaque ou urologique), montre que les pertes sanguines et le recours aux dérivés sanguins sont globalement diminués sous HEA 13/, par rapport au HEA /,5. L utilisation de pomme de terre comme source d amidon au lieu du maïs, semble sans influence significative sur les différents paramètres de la coagulation, temps de coagulation et/ou temps de formation du caillot [1]. Hydroxyethylamidons (HEA) et tolérance Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des générations successives d HEA sont différentes mais elles ne se traduisent pas par des différences d efficacité hémodynamique entre générations (les HEA de demi-vie longue ayant été retirés du marché par principe de précaution). En revanche, on note des différences de tolérance entre ces solutions. Ainsi, les HEA de nouvelle génération semblent mieux tolérées, à la condition de respecter leurs règles d utilisation (de préférence en association à des cristalloïdes). Les règles d utilisation de PlasmaVolume %, soluté iso-oncotique, sont similaires à celles préconisées pour les autres HEA 13 à savoir, ne pas dépasser une posologie de 33 ml/kg à J1 et ml/kg/j au delà. De même, comme pour les autres HEA 13, certaines précautions d emploi doivent être prises, notamment en cas de durée d utilisation supérieure à jours où une surveillance de l hémostase (TCA, F VIIIc et vwf) doit être mise en place. De même, en cas de déshydratation il faut lui associer une solution de cristalloïdes. Enfin, en cas de fonction rénale altérée, la surveillance réseau de fibrine matrice sous endothéliale Polymérisation fibrine Roulement phospholipides chargés négativement cellules endothéliales activation plaquettaire vwf Diminution HES HEA macromolécule d HEA Activité procoagulante Agrégation Sécrétion Figure 3. Diminution des concentrations plasmatiques en facteur VIII et en facteur de Willebrand. D après [1]. devra être adaptée. Les contre-indications d emploi de PlasmaVolume % sont : l insuffisance rénale chronique en cours de dialyse et les troubles de l hémostase, acquis ou constitutionnels. Conclusion Au cours de ces dernières années, la pharmacodynamie et pharmacocinétique des HEA se sont considérablement modifiées dans l objectif de réduire leurs impacts négatifs sans modifier leur pouvoir d expansion volémique. Si l on considère les patients péri-opératoires (y compris lors de transplantation rénale), les données suggèrent l absence d effet significatif avec les HEA de nouvelle génération et ce quel que soit le type d amidon utilisé et dans le respect de leurs contre-indications et précautions d emploi. Les propriétés pharmacocinétiques des HEA 13/, pourraient en faire un des solutés d expansion volémique dans le sepsis mais, à ce jour, aucun travail prospectif, randomisé et de grande envergure n a évalué leur impact dans de telles circonstances. Pour conclure, la littérature démontre avant tout que les HEA ne sont pas une classe homogène et les données observées pour l un ne doivent pas être extrapolées à l ensemble des HEA. Conflits d intérêts M. Solignac : Aucun. F. Tamion : Conférences : invitations en qualité d intervenant pour Baxter. Références [1] [] [3] [] [5] [] [7] Cittanova ml, Leblanc I, Legendre C, Mouquet C, Riou B, Coriat P. Effect of hydroxyethylstarch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney-tranpslant recipients. Lancet 199;38:1-. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, Cattaneo I, Hemery F, Lemaire F, et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis : a multicentre randomised study. Lancet 1;357:911-. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensive insulin therapy and pentasarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 8;358: Schortgen F, Girou E, Deye N, Brochard L ; CRYCO Study Group. The risk associated with hyperoncotic colloids in patients with shock. Intensive Care Med 8;3: Wiedermann CJ. Systematic review of randomized clinical trials on the use of hydroxyethyl starch for fluid management in sepsis. BMC Emerg Med 8;8:1. Leuschner J, Opitz J, Winkler A, Scharpf R, Bepperling F. Tissue storage of 1C-labelled hydroxyethyl starch (HES) 13/. and HES /.5 after repeated intravenous administration to rats. Drugs R D 3;: Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, Bepperling F, Baron JF. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion

5 Rédigé par M. Solignac /d après la communication de F. Tamion [8] [9] [1] [11] of the new hydroxylethyl starch 13/. ( %, 5ML) in mild to severe renal impairment. Anesth Analg ;95:5-51. Boldt J, Brenner T, Lehmann A, Lang J, Kumle B, Werling C. Influence of two different volume replacement regimens on renal function in elderly patients undergoing cardiac surgery: comparison of a new starch preparation with gelatine. Intensive Care Med 3;9:73-9. Boldt J, Brosch C, Ducke M, Papsdorf M, Lehmann A. Influence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function : a comparison with human albumin. Crit Care Med 7;3:7-. Boldt J, Schölhom T, Mayer J, Piper S, Suttner S. The value of an albumin-based intravascular volume replacement strategy in elderly patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg ;13: Lang K, Boldt J, Sutter S, Haisch G. Colloids versus cristalloids and tissue oxygen tension in patients undergoing major abdominal surgery. Anesth Analg 1;93:5-9. [1] Sakr Y, Payen D, Reinhart K, Sipmann FS, Zavala E, Bewley J, et al. Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients. Br J Anaesth 7;98:1-. [13] Schabinski F, Oishi J, Tuche F, Luy A, Sakr Y, Bredle D, et al. Effects of a predominantly hydroxyethyl starch (HES) -based and a predominantly non HES-based fluid therapy on renal function in surgical ICU patients. Intensive Care Med 9;35: [1] Kozek-Langenecker SA. Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. Anesthesiology 5;13:5-. [15] Kozek-Langenecker SA, Jungheinrich C, Sauermann W, Van der Linden P. The effects of hydroxyethyl starch 13/. ( %) on blood loss and use of blood products in major surgery: a pooled analysis of randomized clinical trials. Anesth Analg 9;18:7-3. [1] Boldt J, Suttner S, Brosch A, Lehmann A, Mengistu A. Influence on coagulation of a potato-derived hydroxyethylstarch (HES 13/.) and a maize-derived hyedroxyethylstarch (HES 13/.) in patients undergoing cardiac surgery. Br J Anaesth 8;1:1.